RAF1

RAF1 ("RAF proto-oncogén serina/treonina-proteína quinasa"; RAF  proto-oncogén serina/treonina-proteína quinasa ; EC : 2.7.11.25), o c-RAF ("proto-oncogén c-RAF"; inglés  proto - oncogén c-RAF ) es una proteína quinasa de serina/treonina citosólica de la familia MAP3K [1] . Producto del gen RAF1 [2] [3] . Es parte de la vía de señalización ERK1/2 como la proteína quinasa MAP3K activada por mitógenos, que actúa aguas abajo de la familia Ras de GTPasas unidas a la membrana [ 4] . Raf1 es un miembro de la familia Raf de proteína quinasas de serina/treonina.

Descubrimiento

El primer gen Raf, v-Raf , fue descubierto en 1983. Se aisló del retrovirus de ratón 3611. Pronto se demostró que esta proteína era capaz de transformar los fibroblastos en una línea celular cancerosa, por lo que se le dio el nombre de fibrosarcoma de rápida propagación inducido por virus, o v-Raf (virus inducido rápidamente acelerado). Fibrosarcoma; V-RAF) [2] . Un año después, en 1984, se descubrió otro gen transformante en el retrovirus aviar MH2 y se denominó v-Mil. Resultó ser extremadamente similar a v-Raf [5] . Resultó que ambos genes abiertos codifican un producto con actividad serina-treonina quinasa [6] . Pronto se encontraron homólogos de v-Raf y v-Mil en genomas de ratones y pollos, que se denominaron c-Raf a partir del gen celular ( celular ) Raf . Ha quedado claro que c-Raf desempeña un papel en la regulación del crecimiento y la división celular [7] [8] . Ahora se sabe que c-Raf es la base de la vía de señalización ERK1/2 , la primera vía de señalización descrita para las quinasas MAPK activadas por mitógenos [9] . Actúa como una cinasa activada por mitógeno, iniciando toda la cascada de cinasas posterior. Los genes c-Raf celulares normales pueden mutar y convertirse en oncogenes aumentando las actividades de MEK1/2 y ERK1/2 [10] .

Estructura

El gen RAF1 humano se encuentra en el tercer cromosoma . El empalme alternativo da como resultado la formación de dos isoformas de proteínas con solo una pequeña diferencia entre las variantes. La principal variante de proteína quinasa es más corta y consta de 648 aminoácidos [11] .

Como muchas otras proteínas quinasas MAP3K , c-Raf es una proteína multidominio con varios dominios adicionales que se encargan de regular su actividad catalítica. En el extremo N de la proteína, uno al lado del otro, se encuentran el dominio de unión a Ras ( RBD ) y el homólogo 1 del dominio C -quinasa ( C1 ). Se estudió la estructura de ambos dominios y se mostró el mecanismo de regulación de c-Raf .

El dominio de unión a Ras contiene una región similar a la ubiquitina como muchos otros dominios de unión a proteína G. Se une específicamente solo a proteínas Ras asociadas a GTP [12] [13] [14] .

El dominio C1 de la proteína c-Raf se ubica inmediatamente después del RBD y es un dedo de zinc enriquecido con cisteína estabilizado por 2 iones de zinc . Es similar a los dominios C1 de unión a diacilglicerol de las proteínas de la familia de la proteína quinasa C ( PKC ) [15] [16] . Sin embargo, a diferencia de PKC , el dominio C1 en c-Raf no se une a diacilglicerol [17] . Se unen a otros lípidos como la ceramida [17] o el ácido fosfatídico [18] y, además, facilitan el reconocimiento de Ras unido a GTP activado ( GTP-Ras) [16] [19] .

La proximidad de los dos dominios reguladores y los datos experimentales sugieren que actúan de manera coordinada como un solo elemento que regula negativamente la actividad del dominio quinasa c-Raf a través de la interacción física [20] . Históricamente, el bloque autoinhibidor se denomina región CR1 , el sitio de conexión es CR2 y el dominio quinasa es CR3 .

Entre el dominio autoinhibidor y el dominio de la quinasa catalítica hay un segmento largo enriquecido en serina , cuya secuencia de aminoácidos varía mucho entre los genes Raf. Esta región no está estructurada internamente y es muy móvil. Aparentemente, sirve como una "bisagra" entre dos dominios estructurales rígidos, lo que permite importantes reordenamientos conformacionales dentro de la molécula de quinasa [21] . Sin embargo, esta región bisagra contiene un pequeño motivo conservado que es responsable del reconocimiento de la proteína reguladora 14-3-3 cuando se fosforila el residuo crítico de serina (en humanos, serina-259) en la molécula c-Raf. Además, el segundo motivo similar en c-Raf está ubicado en el extremo C-terminal detrás del dominio quinasa.

La mitad C-terminal de c-Raf está ocupada por el dominio catalítico. La estructura de estos dominios ha sido bien estudiada tanto en c-Raf [22] como en B-Raf [23] . El dominio quinasa de c-Raf es similar al de otras quinasas Raf y proteínas KSR , y se asemeja al dominio catalítico de varias otras quinasas MAP3K , incluida la familia de quinasas MLK . Juntas, estas enzimas forman un grupo de quinasas TKL (proteínas similares a la tirosina quinasa). Aunque estas proteínas comparten algunas de las características de las tirosina quinasas , la actividad de las proteínas TKL se limita a la fosforilación de serina y treonina de solo ciertas proteínas diana. Los sustratos más importantes para las quinasas Raf  son las quinasas MKK1 y MKK2 , cuya actividad está estrictamente regulada por esta fosforilación por las proteínas Raf .

Evolución de las cinasas Raf

La proteína c-Raf humana pertenece a una familia de proteínas quinasas relacionadas. Otros dos miembros del grupo que se encuentran en la mayoría de los vertebrados son B-Raf y A-Raf . Las tres proteínas son similares en su arquitectura de dominio, estructura y regulación. A diferencia de los bien estudiados c-Raf y B-Raf, no se conocen las funciones exactas del otro miembro del grupo A-Raf , aunque se espera que sean similares. Los tres genes del grupo parecen ser productos de la duplicación del gen precursor Raf o del genoma completo en los albores de la evolución de los vertebrados. La mayoría de los otros organismos tienen un solo gen Raf . Por ejemplo, en la mosca de la fruta Drosophila, este es el gen Phl o Draf [24] , mientras que en C. elegans es el  gen Lin-45 [25] .

Los organismos multicelulares tienen un tipo de quinasa estrechamente relacionado con Raf , el  supresor de quinasa Ras ( KSR ). Los vertebrados tienen dos parálogos del gen KSR : KSR1 y KSR2 . Su dominio quinasa C-terminal es similar al de Raf , pero su dominio regulador N-terminal es diferente. Aunque KSR también tiene una región bisagra , carece de un dominio de unión a Ras . En lugar de este último, existe un único dominio regulador CA1 . La estructura se reveló en 2012 y contiene un dominio de motivo SAM con una región de doble cadena adicional ( bobina enrollada ), la llamada. CC-SAM , que ayuda a las proteínas KSR a unirse a la membrana [26] . Los KSR , como los Raf , contienen un motivo de unión a proteínas 14-3-3 dual que requiere fosforilación, pero también contienen otros motivos de unión a MAPK en la bisagra. La secuencia típica de este último, -FxFP-, juega un papel importante en la regulación de las quinasas Raf en las vías de señalización de ERK1/2. Los KSR están involucrados en las mismas vías de señalización que las quinasas Raf , pero solo juegan un papel menor. Su actividad quinasa intrínseca es tan baja que durante mucho tiempo se consideraron inactivas [27] [28] . Su papel en la fosforilación es insignificante y, aparentemente, los KSR son principalmente socios en la heterodimerización con Raf quinasas , activándolos significativamente debido al efecto alostérico. Se han descrito efectos similares para otras quinasas MAP3K . Por ejemplo, ASK2 tiene una baja actividad enzimática por sí mismo y su acción está asociada con la formación del heterodímero ASK1 /ASK2 [29] .

Las quinasas tipo Raf están completamente ausentes en los hongos. Sin embargo, en otros flagelados posteriores (en particular, en Capsaspora owczarzaki ) se encontraron genes de quinasa Raf , lo que confirma su presencia en eucariotas unicelulares. Esto sugiere que las proteínas Raf tienen una historia evolutiva antigua y que los hongos pueden haber perdido el gen Raf más tarde. En los hongos, las vías de señalización similares a ERK1/2 están mediadas por otras quinasas similares a MEKK ( Ste11 en levadura).

Por el contrario, las quinasas Raf virales ( v-Raf ) son préstamos secundarios de genes de vertebrados de sus organismos huéspedes. Estos genes son versiones significativamente truncadas que carecen del dominio N-terminal autoinhibidor y de los motivos de unión 14-3-3, lo que da como resultado una actividad quinasa viral Raf descontrolada, que es esencial para la reproducción eficiente del virus.

Regulación de la actividad

La actividad de c-Raf está muy regulada. Como principal desencadenante de la vía de señalización de ERK1/2  , la activación de c-Raf está protegida por muchos mecanismos inhibidores y, normalmente, la proteína no puede activarse como resultado de un solo paso. El mecanismo regulador más importante es la interacción física directa del bloque autoinhibidor c-Raf N-terminal con su dominio quinasa. Como resultado, el sitio catalítico de la proteína se cierra físicamente y la actividad enzimática de la quinasa se bloquea por completo [20] . Esta forma "cerrada" solo se puede cambiar si el bloque autoinhibidor de la proteína interactúa con una proteína asociada que compite con su propio dominio quinasa, principalmente Ras unido a GTP . Tales proteínas G activadas pueden romper la interacción intramolecular, lo que, como resultado, cambia la conformación de c-Raf y la transforma en una forma "abierta" [32] necesaria para la activación de la quinasa y la unión al sustrato.

La proteína 14-3-3 también contribuye a la autoinhibición de c-Raf . Se sabe que las proteínas 14-3-3 forman dímeros y, por lo tanto, tienen dos sitios de unión [33] . Debido a esto, el dímero 14-3-3 actúa como un "bloqueo molecular", manteniendo las posibles proteínas asociadas a la unión a una distancia y orientación seguras de c-Raf . Por lo tanto, el dímero 14-3-3 (en particular , 14-3-3ζ ), al estar involucrado en la interacción con c-Raf , bloquea la quinasa en un estado "cerrado" y no permite la separación de los dominios autoinhibidor y catalítico. de la proteína [34] . Este "bloqueo" de c-Raf , como otros representantes de Raf y KSR , está controlado por la fosforilación del motivo de unión 14-3-3 en la región "bisagra" de la proteína. Es imposible sin la fosforilación previa de ciertas serinas (en c-Raf humano estas son las serinas 259 y 621) por otras proteína quinasas. La más importante de estas quinasas es MAP3K7/TAK1 , y las enzimas responsables de la desfosforilación de estos aminoácidos son la fosfatasa PP1 y el complejo fosfatasa PP2A [35] [36] .

Por sí mismo, la unión de 14-3-3 a Raf no es necesariamente un factor inhibidor. Cuando Raf está en su forma abierta y forma un dímero, 14-3-3 puede unirse a Raf en la configuración trans y así bloquear la quinasa en su forma dimérica en lugar de prevenir esta interacción separándolos entre sí [37] . También existen otras formas de interacción 14-3-3 con Raf, pero se desconoce su función [38] .

La dimerización de c-Raf es otro mecanismo importante para regular la actividad de la quinasa y requiere la fosforilación del bucle de activación de la proteína. Normalmente, solo los dominios de quinasa abiertos están involucrados en la dimerización. A diferencia de B-Raf, que forma un homodímero, c-Raf forma preferentemente un heterodímero con B-Raf o KSR1. No obstante, los homodímeros y heterodímeros funcionan de manera similar [28] .

La fosforilación del bucle de activación de c-Raf es un paso necesario para lograr una actividad completa y estabilizar la conformación activa. Las únicas quinasas conocidas que pueden hacer esto son las propias quinasas de la familia Raf. Aunque algunas otras quinasas, como PAK1, pueden fosforilar los residuos de aminoácidos ubicados cerca del dominio de la quinasa c-Raf, se desconoce el papel de estos mantenedores. El bucle de activación de c-Raf se puede transfosforilar con otra molécula de c-Raf o con KSR1. Debido a las características estructurales de los dímeros, dicha fosforilación puede ocurrir exclusivamente en la configuración trans (es decir, las quinasas de un dímero pueden fosforilar solo los residuos de otro dímero cuando forman un complejo intermedio de cuatro moléculas) [39] . Después de la interacción con los residuos de arginina y lisina del dominio quinasa, el bucle de activación fosforilado cambia su conformación a una forma estrictamente ordenada y cierra el dominio quinasa en una forma completamente activada hasta que el bucle se desfosforila. En este caso, el dominio quinasa se vuelve insensible al dominio autoinhibidor [40] . Las KSR carecen de sitios de fosforilación en el bucle de activación, por lo que estas proteínas carecen del último paso de activación, pero esto ya no es esencial, ya que la quinasa Raf activada ya es capaz de reconocer su sustrato [41] . Como la mayoría de las proteínas quinasas, c-Raf tiene varios sustratos posibles. c-Raf fosforila directamente BAD [42] , varios tipos de adenilato ciclasas [43] , fosfatasa de cadena ligera de miosina (MYPT) [44] , troponina (TnTc) [45] y varios otros, incluida la proteína de retinoblastoma (pRb) y Cdc25 fosfatasa [46] .

Los objetivos más importantes de la quinasa Raf son MKK1 (MEK1) y MKK2 (MEK2) . Aunque se desconoce la estructura del complejo enzima-sustrato c-Raf:MKK1, puede modelarse mediante el complejo KSR2:MKK1 [28] . Aunque el complejo KSR2:MKK1 en sí está inactivo, se cree que está muy cerca de cómo Raf se une al sustrato. La principal interfase de interacción está formada por las regiones C-terminales de ambos dominios de quinasa. El gran bucle desordenado rico en prolina , exclusivo de MKK1 y MKK2 , también juega un papel importante en la orientación correcta de Raf (o KSR) [47] . Como resultado de la reacción, después de unirse a Raf, MKK1 o MKK2 se fosforilan en dos posiciones en su ciclo de activación y se activan. Los objetivos de estas quinasas MKK1 o MKK2 en la cascada de quinasas posterior son ERK1 y ERK2, respectivamente. Las quinasas ERK pueden actuar sobre numerosos sustratos en la célula. Además, tras su translocación al núcleo , son capaces de estimular los factores de transcripción nuclear . Las ERK activadas son efectores pleiotrópicos de la fisiología celular y desempeñan un papel importante en el control de la expresión de genes implicados en la división celular, la migración, la inhibición de la apoptosis y la diferenciación.

Patología

Mutaciones con mayor actividad

Las mutaciones hereditarias con aumento de la actividad de c-Raf son bastante raras, pero conducen a síndromes graves. La mayoría de las veces, tales trastornos son causados ​​por mutaciones puntuales en uno de los dos sitios de unión 14-3-3 [48] [49] . Las mutaciones de c-Raf son una de las causas del síndrome de Noonan , cuyos rasgos característicos son: defectos cardíacos congénitos , baja estatura, dismorfismo y otros trastornos. Violaciones similares también pueden causar los llamados. Síndrome LEOPARD con un complejo de defectos.

Papel en el cáncer

Aunque c-Raf puede mutar en condiciones experimentales y ocasionalmente ocurre en tumores humanos [50] [51] , la quinasa B-Raf juega un papel importante en la tumorigénesis humana [52] .

Alrededor del 20% de los tumores humanos contienen un gen B-Raf mutado [53] . La mutación más común consiste en la sustitución de la valina-600 por ácido glutámico, cuyo producto (BRAF-V600E) puede visualizarse mediante análisis histoquímicos para el diagnóstico clínico molecular [54] [55] . Este cambio es estructuralmente similar a la forma fosforilada del bucle activador de la proteína y, al eliminar uno de los mecanismos inhibidores, conduce a una rápida activación completa de la cinasa [56] . Dado que B-Raf puede activarse tras la formación de un homodímero o heterodímero con c-Raf, dicha mutación tiene consecuencias catastróficas, lo que hace que la vía de señalización ERK1/2 esté permanentemente activa y conduce a un proceso de división celular descontrolado [57] .

Objetivo terapéutico

El importante papel de las mutaciones en los genes Ras y B-Raf en la oncogénesis explica su papel como objetivos potenciales para la terapia contra el cáncer; en particular, la mutación B-Raf V600E es uno de esos objetivos. El inhibidor específico Sorafenib fue el primer agente clínicamente útil que se convirtió en una alternativa farmacológica para el tratamiento de cánceres anteriormente generalmente incurables, como el carcinoma de células renales y el melanoma [58] . Otros agentes de este tipo incluyen Vemurafenib , Regorafenib , Dabrafenib y otros.

Sin embargo, estos inhibidores de B-Raf pueden tener un efecto adverso sobre los tumores dependientes de K-Ras porque son demasiado selectivos para actuar solo sobre B-Raf. Inhiben eficazmente la actividad de B-Raf cuando la mutación de B-Raf es la causa principal del tumor. Pero también mejoran la homodimerización de B-Raf y su heterodimerización con c-Raf, lo que resulta en una mayor activación de c-Raf si no hay mutaciones en los genes Raf, pero hay una mutación en el gen de su activador K-Ras [22]. ] . Esta activación paradójica requiere un diagnóstico genético preliminar antes de iniciar la terapia con inhibidores de B-Raf [59] .

Interacciones

C-Raf interactúa con numerosas proteínas celulares, incluidas las siguientes:

• AKT1 [60] ,
• PREGUNTAR1 [61] ,
• BOLSA1 [62] ,
• BRAF [63] ,
• Bcl-2 [64] ,
• CDC25A [65] [66] ,
• CFALAR [67] ,
• FIN [68] ,
• GRB10 [69] [70] ,
• HRAS [71] [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80] [81] [82] [83] [84] [85] [86] [ 87] ,
• HSP90AA1 [88] [89] ,
• KRAS [76] [77] ,
• MAP2K1 [90] ,
• MAP3K1 [91] ,
• MAPK7 [92] ,
• MAPK8IP3 [93] [94] ,
• PAK1 [95] ,
• PEBP1 [90] ,
• PHB [96] ,
• PRKCZ [97] ,
• RAP1A [12] [81] [98] [99 ]
• RHEB [100] [101] [102] ,
• RRAS2 [76] [103] ,
• rb1 [96] [104] ,
• RBL2 [104] ,
• SHOC2 [76] ,
• STUB1 [88] ,
• Origen [68] ,
• TSC22D3 [105] ,
• YWHAB [75] [97] [106] [107] [108] [109] ,
• YWHAE [108] [109] ,
• YWHAG [97] [110] [111] ,
• YVÁH [97] [108] [112] ,
• YWHAQ [90] [97] [110] [113] ,
• YWHAZ [97] [114] [115] [116] [117] .

Literatura

• Reed JC, Zha H., Aime-Sempe C., Takayama S., Wang HG Análisis de estructura y función de las proteínas de la familia Bcl-2. Reguladores de la muerte celular programada  //  Avances en Medicina y Biología Experimental : diario. - Naturaleza de Springer , 1997. - Vol. 406 . - pág. 99-112 . -doi : 10.1007 / 978-1-4899-0274-0_10 . —PMID 8910675 .
• Geyer M., Fackler OT, Peterlin BM Relaciones estructura-función en HIV-1 Nef  // EMBO Rep  . : diario. - 2001. - vol. 2 , núm. 7 . - Pág. 580-585 . -doi : 10.1093 / embo-informes/kve141 . — PMID 11463741 .
• Dhillon AS, Kolch W. Desatando  la regulación de la quinasa Raf-1  // Archivos de Bioquímica y Biofísica : diario. - Elsevier , 2002. - Vol. 404 , núm. 1 . - P. 3-9 . - doi : 10.1016/S0003-9861(02)00244-8 . — PMID 12127063 .
• Greenway AL, Holloway G., McPhee DA, Ellis P., Cornall A., Lidman M. HIV-1 Nef control de moléculas de señalización celular: múltiples estrategias para promover la replicación del virus  // J. Biosci  . : diario. - 2004. - vol. 28 , núm. 3 . - P. 323-335 . -doi : 10.1007/ BF02970151 . — IDPM 12734410 .
• Chen H., Kunnimalaiyaan M., Van Gompel JJ Cáncer medular de tiroides: las funciones de raf-1 y el homólogo-1 de achaete-scute humano  (inglés)  // Thyroid: journal. - 2006. - vol. 15 , núm. 6 _ - Pág. 511-521 . -doi : 10.1089/ thy.2005.15.511 . — PMID 16029117 .

Notas

1. ↑ Li P., Wood K., Mamon H., Haser W., Roberts T. Raf-1: una quinasa actualmente sin causa pero no carente de efectos  // Cell  :  journal. - Cell Press , 1991. - febrero ( vol. 64 , no. 3 ). - pág. 479-482 . -doi : 10.1016 / 0092-8674(91)90228-Q . —PMID 1846778 .
2. ↑ 1 2 Rapp UR, Goldsborough MD, Mark GE, Bonner TI, Groffen J., Reynolds FH, Stephenson JR Estructura y actividad biológica de v-raf, un oncogén único transducido por un retrovirus   // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de Estados Unidos de América  : revista. - 1983. - julio ( vol. 80 , n. 14 ). - Pág. 4218-4222 . -doi : 10.1073/ pnas.80.14.4218 . - . —PMID 6308607 .
3. ↑ Bonner T., O'Brien SJ, Nash WG, Rapp UR, Morton CC, Leder P. Los homólogos humanos del oncogén raf (mil) se encuentran en los cromosomas humanos 3 y 4  //  Science: revista. - 1984. - enero ( vol. 223 , n. 4631 ). - Pág. 71-4 . -doi : 10.1126 / ciencia.6691137 . - . —PMID 6691137 .
4. ↑ Entrez Gene: homólogo 1 del oncogén viral de la leucemia murina RAF1 v-raf-1 . Archivado desde el original el 10 de abril de 2010. (indefinido)
5. ↑ Sutrave P., Bonner TI, Rapp UR, Jansen HW, Patschinsky T., Bister K. Secuencia de nucleótidos del oncogén retroviral aviar v-mil: homólogo del oncogén retroviral murino v-raf   // Nature . - 1984. - vol. 309 , núm. 5963 . - Pág. 85-8 . -doi : 10.1038/ 309085a0 . — . —PMID 6325930 .
6. ↑ Moelling K., Heimann B., Beimling P., Rapp UR, Sander T. Actividades de proteína quinasa específicas de serina y treonina de las proteínas gag-mil y gag-raf eliminadas  //  Nature: journal. - 1984. - vol. 312 , n. 5994 . - pág. 558-561 . -doi : 10.1038/ 312558a0 . — . —PMID 6438534 .
7. ↑ Kolch W., Heidecker G., Lloyd P., Rapp UR La proteína quinasa Raf-1 es necesaria para el crecimiento de células NIH/3T3 inducidas  //  Nature : journal. - 1991. - enero ( vol. 349 , no. 6308 ). - P. 426-428 . -doi : 10.1038/ 349426a0 . - . —PMID 1992343 .
8. ↑ Mark GE, Rapp UR Estructura primaria de v-raf: relación con la familia de oncogenes src  //  Science: revista. - 1984. - abril ( vol. 224 , n. 4646 ). - pág. 285-289 . -doi : 10.1126 / ciencia.6324342 . - . —PMID 6324342 .
9. ↑ Kyriakis JM, App H., Zhang XF, Banerjee P., Brautigan DL, Rapp UR, Avruch J. Raf-1 activa MAP kinase-kinase   // Nature . - 1992. - julio ( vol. 358 , no. 6385 ). - Pág. 417-421 . -doi : 10.1038/ 358417a0 . - . — PMID 1322500 .
10. ↑ Shimizu K., Nakatsu Y., Nomoto S., Sekiguchi M. Estructura del gen c-raf-1 activado del cáncer de estómago humano   // Int . Síntoma Princesa Takamatsu Cáncer Res. Fondo: diario. - 1986. - vol. 17 _ - P. 85-91 . — PMID 2843497 .
11. ↑ Dozier C., Ansieau S., Ferreira E., Coll J., Stehelin D. Un ARNm de c-mil/raf empalmado alternativamente se expresa predominantemente en tejidos musculares de pollo y se conserva entre especies de vertebrados  (inglés)  // Oncogene : diario. - 1991. - Agosto ( vol. 6 , no. 8 ). - P. 1307-1311 . —PMID 1886707 .
12. ↑ 1 2 Nassar N., Horn G., Herrmann C., Scherer A., ​​​​McCormick F., Wittinghofer A. La estructura cristalina 2.2 A del dominio de unión a Ras de la serina/treonina quinasa c-Raf1 en complejo con Rap1A y un análogo de GTP  (inglés)  // Nature: revista. - 1995. - junio ( vol. 375 , no. 6532 ). - Pág. 554-560 . -doi : 10.1038/ 375554a0 . — . —PMID 7791872 .
13. ↑ Emerson SD, Madison VS, Palermo RE, Waugh DS, Scheffler JE, Tsao KL, Kiefer SE, Liu SP, Fry DC Estructura de solución del dominio de unión a Ras de c-Raf-1 e identificación de su superficie de interacción Ras   // Bioquímica: revista. - 1995. - mayo ( vol. 34 , no. 21 ). - Pág. 6911-6918 . doi : 10.1021 / bi00021a001 . —PMID 7766599 .
14. ↑ Moodie SA, Willumsen BM, Weber MJ, Wolfman A. Complexes of Ras.GTP with Raf-1 and protein kinase kinase activado por mitógeno  //  Science : journal. - 1993. - junio ( vol. 260 , no. 5114 ). - Pág. 1658-1661 . -doi : 10.1126 / ciencia.8503013 . - . —PMID 8503013 .
15. ↑ Mott HR, Carpenter JW, Zhong S., Ghosh S., Bell RM, Campbell SL La estructura de la solución del dominio rico en cisteína Raf-1: un nuevo sitio de unión de ras y fosfolípidos   // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de Estados Unidos de América  : revista. - 1996. - Agosto ( vol. 93 , no. 16 ). - Pág. 8312-8317 . -doi : 10.1073/ pnas.93.16.8312 . - . —PMID 8710867 .
16. ↑ 1 2 Daub M., Jöckel J., Quack T., Weber CK, Schmitz F., Rapp UR, Wittinghofer A., ​​​​Block C. El dominio rico en cisteína RafC1 contiene múltiples epítopos reguladores distintos que controlan los dependientes de Ras Activación Raf  (inglés)  // Mol. célula. Biol. : diario. - 1998. - noviembre ( vol. 18 , no. 11 ). - Pág. 6698-6710 . -doi : 10.1128/ mcb.18.11.6698 . — PMID 9774683 .
17. ↑ 1 2 Yin X., Zafrullah M., Lee H., Haimovitz-Friedman A., Fuks Z., Kolesnick R. Un dominio C1 de unión a ceramida media el supresor de quinasa de la translocación de la membrana ras  (inglés)  // Cell. fisiol. Bioquímica : diario. - 2009. - Vol. 24 , núm. 3-4 . - pág. 219-230 . -doi : 10.1159/ 000233248 . —PMID 19710537 .
18. ↑ Kraft CA, Garrido JL, Fluharty E., Leiva-Vega L., Romero G. Papel del ácido fosfatídico en el acoplamiento de la cascada ERK  //  J. Biol. química  : diario. - 2008. - diciembre ( vol. 283 , no. 52 ). - Pág. 36636-36645 . - doi : 10.1074/jbc.M804633200 . —PMID 18952605 .
19. ↑ Brtva TR, Drugan JK, Ghosh S., Terrell RS, Campbell-Burk S., Bell RM, Der CJ Dos dominios Raf distintos median la interacción con Ras  //  J. Biol. química  : diario. - 1995. - Abril ( vol. 270 , n. 17 ). - Pág. 9809-9812 . doi : 10.1074/ jbc.270.17.9809 . — PMID 7730360 .
20. ↑ 1 2 Cutler RE, Stephens RM, Saracino MR, Morrison DK Autorregulación de la serina  / treonina quinasa  Raf-1 // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América  : revista. - 1998. - Agosto ( vol. 95 , no. 16 ). - Pág. 9214-9219 . -doi : 10.1073 / pnas.95.16.9214 . - . —PMID 9689060 .
21. ↑ Hmitou I., Druillennec S., Valluet A., Peyssonnaux C., Eychène A. Regulación diferencial de isoformas B-raf por fosforilación y mecanismos de autoinhibición   // Mol . célula. Biol. : diario. - 2007. - Enero ( vol. 27 , no. 1 ). - P. 31-43 . -doi : 10.1128/ MCB.01265-06 . — PMID 17074813 .
22. ↑ 1 2 Hatzivassiliou G., Song K., Yen I., Brandhuber BJ, Anderson DJ, Alvarado R., Ludlam MJ, Stokoe D., Gloor SL, Vigers G., Morales T., Aliagas I., Liu B. , Sideris S., Hoeflich KP, Jaiswal BS, Seshagiri S., Koeppen H., Belvin M., Friedman LS, Malek S. Los inhibidores de RAF preparan RAF de tipo salvaje para activar la vía MAPK y mejorar el crecimiento  (inglés)  // Nature : diario. - 2010. - marzo ( vol. 464 , núm. 7287 ). - Pág. 431-435 . -doi : 10.1038/ naturaleza08833 . — . —PMID 20130576 .
23. ↑ Wan PT, Garnett MJ, Roe SM, Lee S., Niculescu-Duvaz D., Good VM, Jones CM, Marshall CJ, Springer CJ, Barford D., Marais R. Mecanismo de activación de la vía de señalización RAF-ERK por mutaciones oncogénicas de B-RAF  (inglés)  // Cell  : journal. - Cell Press , 2004. - Marzo ( vol. 116 , no. 6 ). - Pág. 855-867 . - doi : 10.1016/S0092-8674(04)00215-6 . —PMID 15035987 .
24. ↑ Mark GE, MacIntyre RJ, Digan ME, Ambrosio L., Perrimon N. Drosophila melanogaster homólogos del oncogén raf   // Mol . célula. Biol. : diario. - 1987. - junio ( vol. 7 , no. 6 ). - Pág. 2134-2140 . -doi : 10.1128/ mcb.7.6.2134 . — PMID 3037346 .
25. ↑ Chong H., Vikis HG, Guan KL Mecanismos de regulación de la familia de quinasas Raf  //  Cell . señal. : diario. - 2003. - mayo ( vol. 15 , no. 5 ). - Pág. 463-469 . - doi : 10.1016/S0898-6568(02)00139-0 . — PMID 12639709 .
26. ↑ Koveal D., Schuh-Nuhfer N., Ritt D., Page R., Morrison DK, Peti W. A CC-SAM, para el motivo α estéril de bobina enrollada, el dominio dirige el andamio KSR-1 a sitios específicos en el membrana plasmática  //  Sci Signal : diario. - 2012. - diciembre ( vol. 5 , no. 255 ). -P.ra94 . _ -doi : 10.1126/ scisignal.2003289 . — PMID 23250398 .
27. ↑ Hu J., Yu H., Kornev AP, Zhao J., Filbert EL, Taylor SS, Shaw AS La mutación que bloquea la unión de ATP crea una pseudoquinasa que estabiliza la función de andamiaje del supresor de quinasa de Ras, CRAF y   BRAF / Proceedings of the Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América  : revista. - 2011. - abril ( vol. 108 , no. 15 ). - Pág. 6067-6072 . -doi : 10.1073/ pnas.1102554108 . - . —PMID 21441104 .
28. ↑ 1 2 3 Brennan DF, Dar AC, Hertz NT, Chao WC, Burlingame AL, Shokat KM, Barford D. Una transición alostérica de KSR inducida por Raf estimula la fosforilación de MEK  //  Nature : journal. - 2011. - abril ( vol. 472 , núm. 7343 ). - P. 366-369 . -doi : 10.1038 / nature09860 . - . —PMID 21441910 .
29. ↑ Ortner E., Moelling K. La formación de complejos heteroméricos de ASK2 y ASK1 regula la señalización inducida por el estrés   // Biochem . Biografía. Res. común : diario. - 2007. - Octubre ( vol. 362 , no. 2 ). - P. 454-459 . -doi : 10.1016/ j.bbrc.2007.08.006 . — PMID 17714688 .
30. ↑ Matallanas D., Birtwistle M., Romano D., Zebisch A., Rauch J., von Kriegsheim A., Kolch W. Raf quinasas familiares: los perros viejos han aprendido nuevos trucos  //  Genes Cancer : journal. - 2011. - vol. 2 , núm. 3 . - P. 232-260 . -doi : 10.1177/ 1947601911407323 . —PMID 21779496 .
31. ↑ Alexa A., Varga J., Reményi A. Los andamios son reguladores "activos" de los módulos de señalización  // FEBS  J. : diario. - 2010. - Vol. 277 , núm. 21 . - Pág. 4376-4382 . -doi : 10.1111 / j.1742-4658.2010.07867.x . —PMID 20883493 .
32. ↑ Terai K., Matsuda M. La unión de Ras abre c-Raf para exponer el sitio de acoplamiento para la proteína quinasa quinasa activada por mitógeno  // EMBO Rep  . : diario. - 2005. - marzo ( vol. 6 , no. 3 ). - P. 251-255 . -doi : 10.1038 / sj.embor.7400349 . — PMID 15711535 .
33. ↑ Liu D., Bienkowska J., Petosa C., Collier RJ, Fu H., Liddington R. Estructura cristalina de la isoforma zeta de la proteína 14-3-3  //  Nature: journal. - 1995. - julio ( vol. 376 , no. 6536 ). - pág. 191-194 . -doi : 10.1038/ 376191a0 . — . —PMID 7603574 .
34. ↑ Fischer A., ​​​​Baljuls A., Reinders J., Nekhoroshkova E., Sibilski C., Metz R., Albert S., Rajalingam K., Hekman M., Rapp UR Regulación de la actividad de la RAF por 14-3- 3 proteínas: las quinasas RAF se asocian funcionalmente con formas homodiméricas y heterodiméricas de proteínas 14-3-3  (inglés)  // J. Biol. química  : diario. - 2009. - enero ( vol. 284 , n. 5 ). - Pág. 3183-3194 . -doi : 10.1074/ jbc.M804795200 . —PMID 19049963 .
35. ↑ Rodriguez-Viciana P., Oses-Prieto J., Burlingame A., Fried M., McCormick F. Una holoenzima de fosfatasa compuesta por [ sic ] Shoc2/Sur8 y la subunidad catalítica de PP1 funciona como un efector M-Ras para modular Actividad Raf  (inglés)  // Mol. célula : diario. - 2006. - abril ( vol. 22 , n. 2 ). - pág. 217-230 . -doi : 10.1016/ j.molcel.2006.03.027 . —PMID 16630891 .
36. ↑ Jaumot M., Hancock JF Las proteínas fosfatasas 1 y 2A promueven la activación de Raf-1 al regular las  interacciones 14-3-3 //  Oncogene : diario. - 2001. - julio ( vol. 20 , no. 30 ). - Pág. 3949-3958 . -doi : 10.1038 / sj.onc.1204526 . — PMID 11494123 .
37. ↑ Tzivion G., Luo Z., Avruch J. Una proteína dimérica 14-3-3 es un cofactor esencial para la actividad de la quinasa Raf  //  Nature: revista. - 1998. - julio ( vol. 394 , no. 6688 ). - P. 88-92 . -doi : 10.1038 / 27938 . — . —PMID 9665134 .
38. ↑ Molzan M., Ottmann C. Unión sinérgica de los sitios de unión fosforilados de S233 y S259 de C-RAF a un dímero 14-3-3ζ  //  J. Mol. Biol. : diario. - 2012. - noviembre ( vol. 423 , n. 4 ). - Pág. 486-495 . -doi : 10.1016 / j.jmb.2012.08.009 . — PMID 22922483 .
39. ↑ McKay MM, Freeman AK, Morrison DK Complejidad en la función de KSR revelada por los estudios de inhibidor de Raf y estructura de KSR  //  Small GTPases : journal. - 2011. - vol. 2 , núm. 5 . - pág. 276-281 . -doi : 10.4161/ sgtp.2.5.17740 . — PMID 22292131 .
40. ↑ Chong H., Guan KL Regulación de Raf a través de la fosforilación y la interacción N terminal-C terminal  //  J. Biol. química  : diario. - 2003. - Septiembre ( vol. 278 , n. 38 ). - Pág. 36269-36276 . -doi : 10.1074/ jbc.M212803200 . —PMID 12865432 .
41. ↑ Shi F., Lemmon MA Bioquímica. KSR juega CRAF-ty  (inglés)  // Ciencia. - 2011. - mayo ( vol. 332 , n. 6033 ). - Pág. 1043-1044 . -doi : 10.1126 / ciencia.1208063 . - . —PMID 21617065 .
42. ↑ Ye DZ, Jin S., Zhuo Y., Field J. p21-Activated kinase 1 (Pak1) fosforila BAD directamente en la serina 111 in vitro e indirectamente a través de Raf-1 en la serina 112  // PLoS ONE  :  journal / Bauer, Joseph Alan. - 2011. - vol. 6 , núm. 11 _ —P.e27637 . _ - doi : 10.1371/journal.pone.0027637 . - . —PMID 22096607 .
43. ↑ Ding Q., Gros R., Gray ID, Taussig R., Ferguson SS, Feldman RD Raf quinasa activación de adenilil ciclasas: regulación selectiva de isoformas   // Mol . Farmacol. : diario. - 2004. - Octubre ( vol. 66 , no. 4 ). - P. 921-928 . - doi : 10.1124/mol.66.4.921 . — PMID 15385642 .
44. ↑ Broustas CG, Grammatikakis N., Eto M., Dent P., Brautigan DL, Kasid U. Fosforilación de la subunidad de unión a miosina de la miosina fosfatasa por Raf-1 e inhibición de la actividad de la fosfatasa  //  J. Biol. química  : diario. - 2002. - enero ( vol. 277 , n. 4 ). - Pág. 3053-3059 . -doi : 10.1074/ jbc.M106343200 . —PMID 11719507 .
45. ↑ Pfleiderer P., Sumandea MP, Rybin VO, Wang C., Steinberg SF Raf-1: una nueva quinasa de troponina T cardíaca  (neopr.)  // J. Muscle Res. célula. Motil.. - 2009. - V. 30 , No. 1-2 . - S. 67-72 . -doi : 10.1007 / s10974-009-9176-y . —PMID 19381846 .
46. ↑ Hindley A., Kolch W. Quinasa regulada por señal extracelular (ERK)/proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK ) -funciones independientes de las quinasas Raf   // Journal of Cell Science : diario. — La Compañía de Biólogos, 2002. - abril ( vol. 115 , no. Pt 8 ). - Pág. 1575-1581 . —PMID 11950876 .
47. ↑ Catling AD, Schaeffer HJ, Reuter CW, Reddy GR, Weber MJ Se requiere una secuencia rica en prolina exclusiva de MEK1 y MEK2 para la unión de raf y regula la función de MEK   // Mol . célula. Biol. : diario. - 1995. - Octubre ( vol. 15 , no. 10 ). - Pág. 5214-5225 . -doi : 10.1128/ mcb.15.10.5214 . — PMID 7565670 .
48. ↑ Pandit B., Sarkozy A., Pennacchio LA, Carta C., Oishi K., Martinelli S., Pogna EA, Schackwitz W., Ustaszewska A., Landstrom A., Bos JM, Ommen SR, Esposito G., Lepri F., Faul C., Mundel P., López Siguero JP, Tenconi R., Selicorni A., Rossi C., Mazzanti L., Torrente I., Marino B., Digilio MC, Zampino G., Ackerman MJ, Dallapiccola B., Tartaglia M., Gelb BD Las mutaciones RAF1 con ganancia de función causan los síndromes de Noonan y LEOPARD con miocardiopatía hipertrófica   // Nat . Gineta.  : diario. - 2007. - Agosto ( vol. 39 , no. 8 ). - Pág. 1007-1012 . -doi : 10.1038/ ng2073 . —PMID 17603483 .
49. ↑ Molzan M., Schumacher B., Ottmann C., Baljuls A., Polzien L., Weyand M., Thiel P., Rose R., Rose M., Kuhenne P., Kaiser M., Rapp UR, Kuhlmann J. ., Ottmann C. La unión deteriorada de 14-3-3 a C-RAF en el síndrome de Noonan sugiere nuevos enfoques en enfermedades con aumento de la señalización de Ras   // Mol . célula. Biol. : diario. - 2010. - Octubre ( vol. 30 , no. 19 ). - Pág. 4698-4711 . -doi : 10.1128/ MCB.01636-09 . —PMID 20679480 .
50. ↑ Storm SM, Rapp UR Activación del oncogén: mutaciones del gen c-raf-1 en tumores experimentales y naturales   // Toxicol . Letón. : diario. - 1993. - Abril ( vol. 67 , n. 1-3 ). - pág. 201-210 . - doi : 10.1016/0378-4274(93)90056-4 . —PMID 8451761 .
51. ↑ Zebisch A., Staber PB, Delavar A., ​​​​Bodner C., Hiden K., Fischereder K., Janakiraman M., Linkesch W., Auner HW, Emberger W., Windpassinger C., Schimek MG, Hoefler G. ., Troppmair J., Sill H. Dos mutaciones transformantes de la línea germinal C-RAF identificadas en pacientes con leucemia mieloide aguda relacionada con la terapia  // Investigación del  cáncer : diario. — Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer, 2006. - abril ( vol. 66 , n. 7 ). - Pág. 3401-3408 . -doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-0115 . — PMID 16585161 .
52. ↑ Emuss V., Garnett M., Mason C., Marais R. Las mutaciones de C-RAF son raras en el cáncer humano porque C-RAF tiene una actividad quinasa basal baja en comparación con B-RAF  //  Cancer Research : diario. — Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer, 2005. — noviembre ( vol. 65 , no. 21 ). - Pág. 9719-9726 . -doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-1683 . —PMID 16266992 .
53. ↑ Forbes SA, Bindal N., Bamford S., Cole C., Kok CY, Beare D., Jia M., Shepherd R., Leung K., Menzies A., Teague JW, Campbell PJ, Stratton MR, Futreal PA COSMIC: extracción de genomas completos de cáncer en el Catálogo de mutaciones somáticas en cáncer  // Nucleic Acids Res  . : diario. - 2011. - Enero ( vol. 39 , núm. Número de base de datos ). - P.D945-50 . doi : 10.1093 / nar/gkq929 . —PMID 20952405 .
54. ↑ Capper D., Berghoff AS, Magerle M., Ilhan A., Wöhrer A., ​​​​Hackl M., Pichler J., Pusch S., Meyer J., Habel A., Petzelbauer P., Birner P., von Deimling A., Preusser M. Pruebas inmunohistoquímicas del estado BRAF V600E en 1120 muestras de tejido tumoral de pacientes con metástasis cerebrales  // Acta Neuropathol  . : diario. - 2012. - vol. 123 , núm. 2 . - pág. 223-233 . -doi : 10.1007 / s00401-011-0887-y . —PMID 22012135 .
55. ↑ Capper D., Preusser M., Habel A., Sahm F., Ackermann U., Schindler G., Pusch S., Mechtersheimer G., Zentgraf H., von Deimling A. Evaluación del estado de mutación BRAF V600E por inmunohistoquímica con un anticuerpo monoclonal específico de mutación  (inglés)  // Acta Neuropathol. : diario. - 2011. - vol. 122 , núm. 1 . - Pág. 11-9 . -doi : 10.1007 / s00401-011-0841-z . —PMID 21638088 .
56. ↑ Tran NH, Wu X., Frost JA B-Raf y Raf-1 están regulados por distintos mecanismos de autorregulación  //  J. Biol. química  : diario. - 2005. - abril ( vol. 280 , n. 16 ). - Pág. 16244-16253 . -doi : 10.1074/ jbc.M501185200 . — PMID 15710605 .
57. ↑ Garnett MJ, Rana S., Paterson H., Barford D., Marais R. La B-RAF mutante y de tipo salvaje activan la C-RAF a través de distintos mecanismos que implican la heterodimerización   // Mol . célula : diario. - 2005. - diciembre ( vol. 20 , no. 6 ). - Pág. 963-969 . -doi : 10.1016/ j.molcel.2005.10.022 . —PMID 16364920 .
58. ↑ Maurer G., Tarkowski B., Baccarini M. Raf quinasas en cáncer: roles y  oportunidades terapéuticas //  Oncogene : diario. - 2011. - Agosto ( vol. 30 , no. 32 ). - Pág. 3477-3488 . -doi : 10.1038/ onc.2011.160 . —PMID 21577205 .
59. ↑ Kim DH, Sim T. Nuevos inhibidores de la quinasa Raf de molécula pequeña para la terapia dirigida contra el cáncer   // Arch . Farmacia Res. : diario. - 2012. - marzo ( vol. 35 , no. 4 ). - Pág. 605-615 . -doi : 10.1007/ s12272-012-0403-5 . —PMID 22553052 .
60. ↑ Zimmermann S., Moelling K. Fosforilación y regulación de Raf por Akt (proteína quinasa B  )  // Science: revista. - 1999. - noviembre ( vol. 286 , no. 5445 ). - Pág. 1741-1744 . -doi : 10.1126 / ciencia.286.5445.1741 . —PMID 10576742 .
61. ↑ Chen J., Fujii K., Zhang L., Roberts T., Fu H. Raf-1 promueve la supervivencia celular al antagonizar la quinasa 1 reguladora de la señal de apoptosis a través de un mecanismo independiente de MEK-ERK  //  Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América  : revista. - 2001. - julio ( vol. 98 , no. 14 ). - Pág. 7783-7788 . -doi : 10.1073/ pnas.141224398 . - . — PMID 11427728 .
62. ↑ Wang HG, Takayama S., Rapp UR, Reed JC La proteína que interactúa Bcl-2, BAG-1, se une y activa la quinasa Raf-1  //  Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América  : revista. - 1996. - julio ( vol. 93 , no. 14 ). - Pág. 7063-7068 . -doi : 10.1073/ pnas.93.14.7063 . - . — PMID 8692945 .
63. ↑ Weber CK, Slupsky JR, Kalmes HA, Rapp UR Active Ras induce la heterodimerización de cRaf y BRaf  //  Cancer Research : diario. — Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer, 2001. - mayo ( vol. 61 , núm. 9 ). - Pág. 3595-3598 . — PMID 11325826 .
64. ↑ Wang HG, Rapp UR, Reed JC Bcl-2 dirige la proteína quinasa Raf-1 a las mitocondrias  // Cell  :  journal. - Cell Press , 1996. - Noviembre ( vol. 87 , núm. 4 ). - P. 629-638 . -doi : 10.1016 / s0092-8674(00)81383-5 . — PMID 8929532 .
65. ↑ Galaktionov K., Jessus C., Beach D. La interacción de Raf1 con la fosfatasa Cdc25 vincula la transducción de señales mitogénicas con la activación del ciclo celular  // Genes Dev  .  : diario. - 1995. - mayo ( vol. 9 , no. 9 ). - P. 1046-1058 . -doi : 10.1101/ gad.9.9.1046 . —PMID 7744247 .
66. ↑ Huang TS, Shu CH, Yang WK, Whang-Peng J. Activación de la fosfatasa CDC 25 y la quinasa CDC 2 involucradas en la apoptosis inducida por GL331  // Investigación del  cáncer : diario. — Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer, 1997. — julio ( vol. 57 , no. 14 ). - P. 2974-2978 . —PMID 9230211 .
67. ↑ Kataoka T., Budd RC, Holler N., Thome M., Martinon F., Irmler M., Burns K., Hahne M., Kennedy N., Kovacsovics M., Tschopp J. El inhibidor de caspasa-8 FLIP promueve activación de las vías de señalización NF-kappaB y Erk  (inglés)  // Curr. Biol.  : diario. - 2000. - junio ( vol. 10 , no. 11 ). - Pág. 640-648 . - doi : 10.1016/s0960-9822(00)00512-1 . — PMID 10837247 .
68. ↑ 1 2 Cleghon V., Morrison DK Raf-1 interactúa con Fyn y Src de una manera no dependiente de fosfotirosina  //  J. Biol. química  : diario. - 1994. - julio ( vol. 269 , n. 26 ). - Pág. 17749-17755 . — PMID 7517401 .
69. ↑ Nantel A., Huber M., Thomas DY Localización de Grb10 endógeno en las mitocondrias y su interacción con el conjunto de Raf-1 asociado a las mitocondrias  //  J. Biol. química  : diario. - 1999. - Diciembre ( vol. 274 , no. 50 ). - Pág. 35719-35724 . doi : 10.1074 / jbc.274.50.35719 . —PMID 10585452 .
70. ↑ Nantel A., Mohammad-Ali K., Sherk J., Posner BI, Thomas DY Interacción de la proteína adaptadora Grb10 con las cinasas Raf1 y MEK1  //  J. Biol. química  : diario. - 1998. - Abril ( vol. 273 , n. 17 ). - Pág. 10475-10484 . doi : 10.1074/ jbc.273.17.10475 . —PMID 9553107 .
71. ↑ Stang S., Bottorff D., Stone JC La interacción de Ras activado con Raf-1 solo puede ser suficiente para la transformación de células rat2   // Mol . célula. Biol. : diario. - 1997. - junio ( vol. 17 , no. 6 ). - Pág. 3047-3055 . -doi : 10.1128/ MCB.17.6.3047 . —PMID 9154803 .
72. ↑ Germani A., Prabel A., Mourah S., Podgorniak MP, Di Carlo A., Ehrlich R., Gisselbrecht S., Varin-Blank N., Calvo F., Bruzzoni-Giovanelli H. SIAH-1 interactúa con CtIP y promueve su degradación por la  vía del proteasoma //  Oncogene : diario. - 2003. - diciembre ( vol. 22 , no. 55 ). - P. 8845-8851 . -doi : 10.1038 / sj.onc.1206994 . — PMID 14654780 .
73. ↑ Mitin NY, Ramocki MB, Zullo AJ, Der CJ, Konieczny SF, Taparowsky EJ Identificación y caracterización de la lluvia, una nueva proteína que interactúa con Ras con una localización subcelular única  //  J. Biol. química  : diario. - 2004. - mayo ( vol. 279 , n. 21 ). - Pág. 22353-22361 . -doi : 10.1074/ jbc.M312867200 . —PMID 15031288 .
74. ↑ Vargiu P., De Abajo R., Garcia-Ranea JA, Valencia A., Santisteban P., Crespo P., Bernal J. La pequeña proteína de unión a GTP, Rhes, regula la transducción de señales de los receptores acoplados a proteína G.  )  // Oncogen : diario. - 2004. - enero ( vol. 23 , no. 2 ). - Pág. 559-568 . - doi : 10.1038/sj.onc.1207161 . — PMID 14724584 .
75. ↑ 1 2 Yuryev A., Wennogle LP Nuevas interacciones proteína-proteína quinasa raf encontradas mediante un análisis exhaustivo de dos híbridos de levadura  // Genomics  :  revista. - 2003. - febrero ( vol. 81 , no. 2 ). - P. 112-125 . - doi : 10.1016/s0888-7543(02)00008-3 . —PMID 12620389 .
76. ↑ 1 2 3 4 Li W., Han M., Guan KL La proteína repetida rica en leucina SUR-8 mejora la activación de la MAP quinasa y forma un complejo con Ras y Raf  // Genes Dev  .  : diario. - 2000. - Abril ( vol. 14 , no. 8 ). - Pág. 895-900 . — PMID 10783161 .
77. ↑ 1 2 Kiyono M., Kato J., Kataoka T., Kaziro Y., Satoh T. Estimulación de la actividad de intercambio de nucleótidos de guanina Ras de Ras-GRF1/CDC25 ( Mm) tras la fosforilación de tirosina por la quinasa ACK1 regulada por Cdc42   // J. Biol. química  : diario. - 2000. - Septiembre ( vol. 275 , no. 38 ). - P. 29788-29793 . -doi : 10.1074/ jbc.M001378200 . —PMID 10882715 .
78. ↑ Janoueix-Lerosey I., Pasheva E., de Tand MF, Tavitian A., de Gunzburg J. Identificación de un efector específico de la pequeña proteína de unión a GTP Rap2  // Eur  . J Bioquímica. : diario. - 1998. - marzo ( vol. 252 , n. 2 ). - pág. 290-298 . -doi : 10.1046 / j.1432-1327.1998.2520290.x . — PMID 9523700 .
79. ↑ Boettner B., Govek EE, Cross J., Van Aelst L. La proteína multidominio de unión AF-6 es un socio de unión de la GTPasa Rap1A y se asocia con el regulador del citoesqueleto de actina profilina   // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de la Estados Unidos de América  : diario. - 2000. - Agosto ( vol. 97 , no. 16 ). - Pág. 9064-9069 . -doi : 10.1073/ pnas.97.16.9064 . - . —PMID 10922060 .
80. ↑ Karbownicek M., Robertson GP, ​​​​Henske EP Rheb inhibe la actividad de C-raf y la heterodimerización de B-raf/C-raf   // J. Biol. química  : diario. - 2006. - Septiembre ( vol. 281 , no. 35 ). - Pág. 25447-25456 . -doi : 10.1074/ jbc.M605273200 . —PMID 16803888 .
81. ↑ 1 2 Han L., Colicelli J. Una proteína humana seleccionada para interferir con la función de Ras interactúa directamente con Ras y compite con Raf1   // Mol . célula. Biol. : diario. - 1995. - marzo ( vol. 15 , no. 3 ). - P. 1318-1323 . -doi : 10.1128/ mcb.15.3.1318 . —PMID 7862125 .
82. ↑ Jelinek T., Catling AD, Reuter CW, Moodie SA, Wolfman A., Weber MJ RAS y RAF-1 forman un complejo de señalización con MEK-1 pero no con MEK-2   // Mol . célula. Biol. : diario. - 1994. - Diciembre ( vol. 14 , no. 12 ). - Pág. 8212-8218 . -doi : 10.1128/ mcb.14.12.8212 . —PMID 7969158 .
83. ↑ Romero F., Martínez-A C., Camonis J., Rebollo A. El factor de transcripción Aiolos controla la muerte celular en las células T al regular la expresión de Bcl-2 y su localización celular  // EMBO  J. : diario. - 1999. - junio ( vol. 18 , no. 12 ). - Pág. 3419-3430 . -doi : 10.1093 / emboj/18.12.3419 . — PMID 10369681 .
84. ↑ Morcos P., Thapar N., Tusneem N., Stacey D., Tamanoi F. Identificación de mutantes de neurofibromina que exhiben especificidad de alelo o mayor afinidad de Ras que da como resultado la supresión de alelos de ras activados   // Mol . célula. Biol. : diario. - 1996. - mayo ( vol. 16 , n. 5 ). - Pág. 2496-2503 . -doi : 10.1128/ mcb.16.5.2496 . —PMID 8628317 .
85. ↑ Hu CD, Kariya K., Tamada M., Akasaka K., Shirouzu M., Yokoyama S., Kataoka T. La región rica en cisteína de Raf-1 interactúa con el dominio activador de Ha-Ras modificado postraduccionalmente   // J. Biol. química  : diario. - 1995. - Diciembre ( vol. 270 , no. 51 ). - Pág. 30274-30277 . doi : 10.1074/ jbc.270.51.30274 . — PMID 8530446 .
86. ↑ Rodriguez-Viciana P., Warne PH, Khwaja A., Marte BM, Pappin D., Das P., Waterfield MD, Ridley A., Downward J. Papel de la fosfoinositida 3-OH quinasa en la transformación celular y el control de la actina citoesqueleto por Ras  (inglés)  // Cell  : journal. - Cell Press , 1997. - Mayo ( vol. 89 , no. 3 ). - Pág. 457-467 . - doi : 10.1016/s0092-8674(00)80226-3 . — PMID 9150145 .
87. ↑ Huang YZ, Zang M., Xiong WC, Luo Z., Mei L. Erbin suprime la ruta de la MAP quinasa  //  J. Biol. química  : diario. - 2003. - enero ( vol. 278 , n. 2 ). - P. 1108-1114 . -doi : 10.1074 / jbc.M205413200 . — PMID 12379659 .
88. ↑ 1 2 Dogan T., Harms GS, Hekman M., Karreman C., Oberoi TK, Alnemri ES, Rapp UR, Rajalingam K. Los IAP ligados al X y celulares modulan la estabilidad de la quinasa C-RAF y la  motilidad celular)  // Nat. biología celular  : diario. - 2008. - Diciembre ( vol. 10 , no. 12 ). - P. 1447-1455 . -doi : 10.1038/ ncb1804 . —PMID 19011619 .
89. ↑ Stancato LF, Chow YH, Hutchison KA, Perdew GH, Jove R., Pratt WB Raf existe en un heterocomplejo nativo con hsp90 y p50 que se puede reconstituir en un sistema sin células  //  J. Biol. química  : diario. - 1993. - Octubre ( vol. 268 , n. 29 ). - Pág. 21711-21716 . —PMID 8408024 .
90. ↑ 1 2 3 Yeung K., Janosch P., McFerran B., Rose DW, Mischak H., Sedivy JM, Kolch W. Mecanismo de supresión de la vía de la cinasa regulada por señales extracelulares/Raf/MEK por la proteína inhibidora de la cinasa raf  (Inglés)  // Mol. célula. Biol. : diario. - 2000. - Mayo ( vol. 20 , no. 9 ). - Pág. 3079-3085 . -doi : 10.1128/ mcb.20.9.3079-3085.2000 . —PMID 10757792 .
91. ↑ Karandikar M., Xu S., Cobb MH MEKK1 une raf-1 y los componentes de la cascada ERK2  //  J. Biol. química  : diario. - 2000. - Diciembre ( vol. 275 , no. 51 ). - Pág. 40120-40127 . -doi : 10.1074/ jbc.M005926200 . —PMID 10969079 .
92. ↑ English JM, Pearson G., Hockenberry T., Shivakumar L., White MA, Cobb MH Contribución de la ruta ERK5/MEK5 a la señalización Ras/Raf y el control del crecimiento  //  J. Biol. química  : diario. - 1999. - Octubre ( vol. 274 , núm. 44 ). - Pág. 31588-31592 . doi : 10.1074 / jbc.274.44.31588 . —PMID 10531364 .
93. ↑ Kuboki Y., Ito M., Takamatsu N., Yamamoto KI, Shiba T., Yoshioka K. Una proteína de andamiaje en las vías de señalización de la quinasa terminal c-Jun NH2 suprime las vías de señalización de la quinasa regulada por señales  extracelulares  // J. Biol. química  : diario. - 2000. - Diciembre ( vol. 275 , no. 51 ). - Pág. 39815-39818 . -doi : 10.1074/ jbc.C000403200 . — PMID 11044439 .
94. ↑ Ito M., Yoshioka K., Akechi M., Yamashita S., Takamatsu N., Sugiyama K., Hibi M., Nakabeppu Y., Shiba T., Yamamoto KI JSAP1, a novel jun N-terminal protein kinase ( JNK) proteína de unión que funciona como un factor de andamiaje en la vía de señalización de JNK   // Mol . célula. Biol. : diario. - 1999. - noviembre ( vol. 19 , no. 11 ). - Pág. 7539-7548 . -doi : 10.1128/ mcb.19.11.7539 . —PMID 10523642 .
95. ↑ Zang M., Hayne C., Luo Z. La interacción entre Pak1 activo y Raf-1 es necesaria para la fosforilación y activación de Raf-1  //  J. Biol. química  : diario. - 2002. - febrero ( vol. 277 , no. 6 ). - Pág. 4395-4405 . -doi : 10.1074/ jbc.M110000200 . —PMID 11733498 .
96. ↑ 1 2 Wang S., Nath N., Fusaro G., Chellappan S. Rb y prohibitin apuntan a distintas regiones de E2F1 para la represión y responden a diferentes señales ascendentes   // Mol . célula. Biol. : diario. - 1999. - noviembre ( vol. 19 , no. 11 ). - Pág. 7447-7460 . -doi : 10.1128/ mcb.19.11.7447 . —PMID 10523633 .
97. ↑ 1 2 3 4 5 6 Van Der Hoeven PC, Van Der Wal JC, Ruurs P., Van Dijk MC, Van Blitterswijk J. Los isotipos 14-3-3 facilitan el acoplamiento de la proteína quinasa C-zeta a Raf-1: regulación negativa por fosforilación 14-3-3  (inglés)  // Biochem. j : diario. - 2000. - enero ( vol. 345 , no. 2 ). - pág. 297-306 . -doi : 10.1042/0264-6021 : 3450297 . —PMID 10620507 .
98. ↑ Hu CD, Kariya K., Okada T., Qi X., Song C., Kataoka T. Efecto de la fosforilación en las actividades de Rap1A para interactuar con Raf-1 y suprimir la activación de Raf-1 dependiente de Ras   // J. Biol. química  : diario. - 1999. - enero ( vol. 274 , n. 1 ). - P. 48-51 . doi : 10.1074 / jbc.274.1.48 . —PMID 9867809 .
99. ↑ Okada T., Hu CD, Jin TG, Kariya K., Yamawaki-Kataoka Y., Kataoka T. La fuerza de la interacción en el dominio rico en cisteína de Raf es un determinante crítico de la respuesta de Raf a las  GTPasas pequeñas de la familia Ras.)  // Mol. célula. Biol. : diario. - 1999. - Septiembre ( vol. 19 , no. 9 ). - Pág. 6057-6064 . -doi : 10.1128/ mcb.19.9.6057 . — PMID 10454553 .
100. ↑ Long X., Lin Y., Ortiz-Vega S., Yonezawa K., Avruch J. Rheb une y regula la quinasa mTOR   // Curr . Biol.  : diario. - 2005. - Abril ( vol. 15 , no. 8 ). - Pág. 702-713 . -doi : 10.1016 / j.cub.2005.02.053 . —PMID 15854902 .
101. ↑ Karbowniczek M., Cash T., Cheung M., Robertson GP, ​​​​Astrinidis A., Henske EP Regulación de la actividad de la quinasa B-Raf por tuberina y Rheb es un objetivo de mamíferos independiente de la rapamicina (mTOR)  (inglés)  // J Biol. química  : diario. - 2004. - julio ( vol. 279 , n. 29 ). - Pág. 29930-29937 . -doi : 10.1074/ jbc.M402591200 . — PMID 15150271 .
102. ↑ Yee WM, Worley PF Rheb interactúa con la cinasa Raf-1 y puede funcionar para integrar señales dependientes del factor de crecimiento y la proteína cinasa A   // Mol . célula. Biol. : diario. - 1997. - febrero ( vol. 17 , no. 2 ). - Pág. 921-933 . -doi : 10.1128/ mcb.17.2.921 . —PMID 9001246 .
103. ↑ Movilla N., Crespo P., Bustelo XR Elementos de transducción de señales de TC21, un miembro oncogénico de la subfamilia R-Ras de proteínas de unión a  GTP //  Oncogene : diario. - 1999. - Octubre ( vol. 18 , no. 43 ). - Pág. 5860-5869 . -doi : 10.1038 / sj.onc.1202968 . —PMID 10557073 .
104. ↑ 1 2 Wang S., Ghosh RN, Chellappan SP Raf-1 interactúa físicamente con Rb e interrumpe su función: un vínculo entre la señalización mitogénica y la regulación del ciclo celular   // Mol . célula. Biol. : diario. - 1998. - Diciembre ( vol. 18 , no. 12 ). - Pág. 7487-7498 . -doi : 10.1128/ mcb.18.12.7487 . —PMID 9819434 .
105. ↑ Ayroldi E., Zollo O., Macchiarulo A., Di Marco B., Marchetti C., Riccardi C. La cremallera de leucina inducida por glucocorticoides inhibe la vía de la cinasa regulada por señales extracelulares Raf al unirse a Raf-  1  // Mol. célula. Biol. : diario. - 2002. - noviembre ( vol. 22 , no. 22 ). - Pág. 7929-7941 . -doi : 10.1128/ mcb.22.22.7929-7941.2002 . — PMID 12391160 .
106. ↑ Truong AB, Masters SC, Yang H., Fu H. Rol del bucle 14-3-3 C-terminal en la interacción de ligandos  //  Proteins : journal. - 2002. - noviembre ( vol. 49 , no. 3 ). - P. 321-325 . -doi : 10.1002/ prot.10210 . —PMID 12360521 .
107. ↑ Yuryev A., Ono M., Goff SA, Macaluso F., Wennogle LP Localización específica de isoformas de A-RAF en mitocondrias   // Mol . célula. Biol. : diario. - 2000. - julio ( vol. 20 , no. 13 ). - Pág. 4870-4878 . -doi : 10.1128/ mcb.20.13.4870-4878.2000 . —PMID 10848612 .
108. ↑ 1 2 3 Vincenz C., Dixit VM Las proteínas 14-3-3 se asocian con A20 de una manera específica de isoforma y funcionan como chaperonas y moléculas adaptadoras  //  J. Biol. química  : diario. - 1996. - Agosto ( vol. 271 , no. 33 ). - Pág. 20029-20034 . doi : 10.1074 / jbc.271.33.20029 . — PMID 8702721 .
109. ↑ 1 2 Conklin DS, Galaktionov K., Beach D. 14-3-3 proteínas asociadas con cdc25 fosfatasas  // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América  : revista  . - 1995. - Agosto ( vol. 92 , no. 17 ). - P. 7892-7896 . -doi : 10.1073/ pnas.92.17.7892 . - . — PMID 7644510 .
110. ↑ 1 2 Ewing RM, Chu P., Elisma F., Li H., Taylor P., Climie S., McBroom-Cerajewski L., Robinson MD, O'Connor L., Li M., Taylor R., Dharsee M., Ho Y., Heilbut A., Moore L., Zhang S., Ornatsky O., Bukhman YV, Ethier M., Sheng Y., Vasilescu J., Abu-Farha M., Lambert JP, Duewel HS, Stewart II, Kuehl B., Hogue K., Colwill K., Gladwish K., Muskat B., Kinach R., Adams SL, Moran MF, Morin GB, Topaloglou T., Figeys D. Mapeo a gran escala de proteínas humanas -interacciones de proteínas por espectrometría de masas   // Mol . sist. Biol. : diario. - 2007. - vol. 3 , núm. 1 . — Pág. 89 . -doi : 10.1038 / msb4100134 . —PMID 17353931 .
111. ↑ Autieri MV, Carbone CJ 14-3-3Gamma interactúa y es fosforilado por múltiples isoformas de proteína quinasa C en células de músculo liso vascular humano estimuladas con PDGF  // DNA Cell Biol  . : diario. - 1999. - julio ( vol. 18 , no. 7 ). - Pág. 555-564 . -doi : 10.1089/ 104454999315105 . —PMID 10433554 .
112. ↑ Ichimura T., Wakamiya-Tsuruta A., Itagaki C., Taoka M., Hayano T., Natsume T., Isobe T. Interacción dependiente de la fosforilación de la cadena ligera de cinesina 2 y la proteína 14-3-3   // Bioquímica: revista. - 2002. - abril ( vol. 41 , n. 17 ). - Pág. 5566-5572 . -doi : 10.1021/ bi015946f . —PMID 11969417 .
113. ↑ Liu YC, Elly C., Yoshida H., Bonnefoy-Berard N., Altman A. Asociación modulada por activación de proteínas 14-3-3 con Cbl en células T  //  J. Biol. química  : diario. - 1996. - junio ( vol. 271 , n. 24 ). - Pág. 14591-14595 . doi : 10.1074 / jbc.271.24.14591 . —PMID 8663231 .
114. ↑ Clark GJ, Drugan JK, Rossman KL, Carpenter JW, Rogers-Graham K., Fu H., Der CJ, Campbell SL 14-3-3 zeta regula negativamente la actividad de raf-1 mediante interacciones con el Raf-1 rico en cisteína dominio  (inglés)  // J. Biol. química  : diario. - 1997. - Agosto ( vol. 272 ​​, no. 34 ). - Pág. 20990-20993 . doi : 10.1074 / jbc.272.34.20990 . —PMID 9261098 .
115. ↑ Tzivion G., Luo ZJ, Avruch J. La fosforilación de vimentina inducida por Calyculin A secuestra 14-3-3 y desplaza a otros socios 14-3-3 in vivo  //  J. Biol. química  : diario. - 2000. - Septiembre ( vol. 275 , no. 38 ). - Pág. 29772-29778 . -doi : 10.1074/ jbc.M001207200 . —PMID 10887173 .
116. ↑ Koyama S., Williams LT, Kikuchi A. Caracterización de la interacción de Raf-1 con ras p21 o proteína 14-3-3 en células intactas  // FEBS Lett  . : diario. - 1995. - julio ( vol. 368 , n. 2 ). - P. 321-325 . -doi : 10.1016 / 0014-5793(95)00686-4 . — PMID 7628630 .
117. ↑ Chow CW, Davis RJ Integración de las vías de señalización de calcio y AMP cíclico por 14-3-3   // Mol . célula. Biol. : diario. - 2000. - enero ( vol. 20 , no. 2 ). - Pág. 702-712 . -doi : 10.1128/ MCB.20.2.702-712.2000 . — PMID 10611249 .

Enlaces

• Cascadas de proteínas quinasas activadas por mitógenos y participación de proteínas quinasas similares a Ste20 en ellas. E. S. Potekhina, E. S. Nadezhdina. Avances en química biológica, volumen 42, 2002, p. 235-223556.