Vía de señalización Wnt

La vía de señalización Wnt es  una de las vías de señalización intracelular en animales que regula la embriogénesis, la diferenciación celular y el desarrollo de tumores malignos [1] [2] .

Descubrimiento

El nombre Wnt  es una combinación de Wg ( sin alas ) e Int [3] (pronunciado wint). El gen sin alas de Drosophila se identificó originalmente como una mutación recesiva que suprime el desarrollo de las alas en la mosca [4] [5] [6] . El gen homólogo de vertebrados Int se estudió inicialmente debido a la presencia de varios sitios de integración del genoma del virus del cáncer de mama de ratón en su locus [7] . El estudio de las funciones de estos dos genes condujo al descubrimiento de toda una clase de ligandos que regulan el desarrollo embrionario de los animales.  

Proteínas Wnt

Tipos Proteínas WNT
Homo sapiens Wnt1 , Wnt2 , Wnt2B , Wnt3 , Wnt3A , Wnt4 , Wnt5A , Wnt5B , Wnt6 , Wnt7A , Wnt7B , Wnt8A , Wnt8B , Wnt9A , Wnt9B , Wnt10A , Wnt10B , Wnt11 , Wnt16
ratón doméstico Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt9A, Wnt9B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt16
Xenopo Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt11R
danio rerio Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt16
drosófila Wg, DWnt2, DWnt3/5, DWnt 4, DWnt6, WntD/DWnt8, DWnt10

Estructura de las proteínas Wnt

La estructura del Wnt se asemeja a una mano [8] . El papel del pulgar en esta estructura lo desempeña el dominio amino-terminal , que consiste en un haz de hélices α que contienen 10 residuos de cisteína , que estabilizan esta estructura, formando 5 puentes disulfuro . El papel del dedo índice lo desempeña un dominio carboxi-terminal, que consta predominantemente de dos pliegues β sostenidos por seis puentes disulfuro. El área entre el pulgar y el índice, la "palma", tiene un alto grado de flexibilidad. Un grupo acilo , ácido graso palmoleico , está unido covalentemente al dominio amino-terminal: el "pulgar" . Esta grasa unida covalentemente es necesaria para que Wnt interactúe con las proteínas de transporte y de membrana. Los cambios en el dominio amino-terminal de las proteínas Wnt pueden desempeñar un papel importante en la regulación de su actividad. Por ejemplo, la proteína transmembrana Tiki proteasa puede suprimir la señal de Wnt escindiendo ocho aminoácidos de la región amino-terminal [9] . El área de la "palma" es el lugar de aterrizaje de los grupos glucosilo, cadenas de oligosacáridos. El grado de glicosilación de Wnt no afecta en modo alguno a su actividad. Sin embargo, se supone que la N-glicosilación puede afectar la secreción de Wnt, ya que las moléculas de Wnt no glicosiladas no pueden sufrir acilación y, por lo tanto, como se señaló anteriormente, no pueden interactuar con las proteínas de transporte, lo cual es necesario para su secreción. Se supone que la transferencia de lípidos a Wnt se lleva a cabo por la aciltransferasa del retículo endoplásmico Porcupin ( PORCN ), ya que la eliminación de este gen altera la secreción de Wnt [10] .

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Secreción de Wnt

Después de la acilación, la proteína Wnt se vuelve capaz de unirse a las proteínas del aparato de Golgi que la exportan , como la proteína transmembrana GPR177 codificada por el gen Wntless (también llamado Wls) [12] y las "proteínas transportadoras" p24, que transportan Wnt desde el endoplasma. retículo a la superficie celular [13] . Además de estas proteínas, la secreción de Wnt involucra a un miembro de la familia de proteínas transportadoras de lipocaína, la proteína Swim, que mantiene la solubilidad y la actividad de señalización del complejo Wnt/Wls [14] ).

Wnt en el medio extracelular

En el entorno extracelular, Wnt forma complejos con los glicanos de la matriz extracelular , lo que puede afectar significativamente la potencia y la duración de su señal [15] . Una vez en el entorno extracelular, Wnt participa en numerosos procesos de comunicación intercelular. La enzima NOTUM puede inactivar la molécula Wnt eliminando el residuo lipídico (que Porcupine plantó previamente en la molécula Wnt ) y, por lo tanto, suprimir la señalización de Wnt [16] . Los inhibidores como ABC99 pueden suprimir la actividad de NOTUM y, por lo tanto, aumentar la actividad de señalización de Wnt [17] . Existe evidencia de que dicha activación de la señalización de Wnt puede aumentar la capacidad de regeneración de las células viejas del epitelio intestinal [18].

Receptores Wnt de membrana

Para actuar sobre una célula diana, Wnt debe unirse a los receptores celulares . La proteína transmembrana Frizzled (Frizzled - Fz) y las lipoproteínas de baja densidad LRP5/LRP6 actúan como tales receptores en la superficie celular. Varios antagonistas impiden activamente que la molécula Wnt entre en contacto con ellos, a los que se oponen los agonistas.

Antagonistas y agonistas de Wnt secretados

Las moléculas de Wnt secretadas se unen directamente a sus antagonistas: factor inhibidor de Wnt (WIF) y sFRP. Las proteínas DKK y esclerostina (SOST) pueden unirse a los receptores LRP5/LRP6 para prevenir la formación del complejo Fz-Wnt-LRP6. Las proteínas Shisa, habiendo capturado Fz en el retículo endoplásmico, evitan que llegue a la superficie celular. Si las moléculas de Wnt forman un complejo con LRP5/6 y Fz, se activa la señalización. La proteína R-espondina (RSPO), que estabiliza los receptores FZ y LRP 5/6, aumenta la señalización de Wnt.

Mecanismos de acción de Wnt sobre la célula

Los componentes individuales de la vía de señalización de Wnt se conservan desde el nematodo Caenorhabditis elegans hasta los humanos. Se supone que formas primitivas de este tipo de ligando ya estaban presentes en los ancestros de todas las Bilateria , pero su origen se remonta a esponjas y mohos mucilaginosos .

Tradicionalmente, los mecanismos de acción de Wnt en la célula se subdividen en la vía canónica (dependiente de β - catenina ), que cambia la concentración de β-catenina celular y, en última instancia, controla los programas de expresión génica asociados con la determinación del destino celular y la morfogénesis . 20] y las denominadas vías no canónicas (independientes de β-catenina) que regulan la polaridad celular estimulando la reorganización del citoesqueleto [21] y el metabolismo del calcio [22] . Históricamente, los mecanismos de acción de Wnt se dividieron en canónicos y no canónicos utilizando tres métodos estándar de determinación: por actividad en cultivo de células C57MG, por la capacidad de influir en la embriogénesis en Xenopus y por la inducción de la formación de túbulos renales en un aislado. cultivo de células mesenquimales renales [23] . Sin embargo, más tarde resultó que la elección de la vía de señalización no depende tanto del ligando como del receptor y otras proteínas que componen la propia vía de señalización.

Vía de señalización canónica

La vía de señalización canónica de Wnt se basa en la estabilización de la proteína citoplasmática β- catenina . La vía de señalización canónica de Wnt está regulada en muchos niveles, incluso a través de numerosos mecanismos de control opuestos. En ausencia de una señal, la β-catenina es unida y fosforilada por un “complejo destructivo” que contiene la proteína supresora de tumores adenomatous polyposis coli (APC), la proteína de “mantenimiento” citoplasmática Axin , así como la proteína quinasa GSK-3 y la caseína . quinasa (CK1). La enzima GSK-3 es responsable de desencadenar la degradación de alrededor del 20% de las proteínas celulares, lo que da el visto bueno a la fosforilación para la entrada de ubiquitina , una proteína altamente conservada que sirve como etiqueta molecular que designa las proteínas destinadas a la degradación en el proteasoma . Cuando las células reciben Wnt, este ligando se une al receptor de membrana de la familia Frizzled, que a su vez activa la proteína Disheveled (DSH), que inhibe el "complejo destructivo" multiproteico, lo que conduce a una disminución en la tasa de degradación de la β-catenina. , como Wnt "obliga" a GSK-3 a estar aislado, firmemente asociado con el lado interno de la membrana de los llamados cuerpos multivesiculares del citoplasma [24] e inhibe la ubiquitinilación [25] .

El receptor Frizzled en la membrana celular se une a la proteína LRP [26] , que, además de Frizzled, también se une a Wnt y axina, estabilizando el complejo Wnt/Frizzled/LRP/Disheveled/axin (complejo receptor).

Cuando la β-catenina, un elemento intracelular clave de esta vía de señalización, evita la degradación y se acumula en el citoplasma, ingresa al núcleo, donde activa los factores de células T ( TCF ) que dirigen la β-catenina a los genes diana Wnt [27] que regulan la expresión de muchos genes . .

GSK-3 también está involucrada en vías de regulación metabólica por otras proteínas quinasas importantes, como el objetivo de la rapamicina, mTOR y AKT . Por lo tanto, la inhibición de GSK-3 bajo la influencia de Wnt afecta a muchos mecanismos [28] [29] .

Mecanismo molecular que vincula la señalización de hipopótamo con la señalización de Wnt/β-catenina

Junto con la β-catenina, el mediador de señalización de Wnt es el coactivador transcripcional TAZ (también conocido como WWTR1 ), un mediador de señalización de Hippo . En ausencia de la señal Wnt, el complejo destructivo APC, Axin y GSK3 mantiene baja la TAZ. La degradación de TAZ depende de la β-catenina fosforilada, que se une a TAZ con su ubiquitina ligasa β-TrCP. En presencia de la señal de Wnt, la β-catenina, que ha escapado a la destrucción por el complejo destructivo, altera la degradación de TAZ, lo que conduce a la acumulación simultánea de β-catenina y TAZ. Ambos mediadores actúan además a nivel del genoma, influyendo en la transcripción [30] . Por lo tanto, y de otras maneras [31] [32] , estas dos vías de señalización pueden influirse mutuamente y regular conjuntamente el crecimiento y la regeneración de tejidos.

Vías de transducción de señales no canónicas

Además de los receptores Frizzled y LRP, Wnt puede unirse a proteínas G triméricas receptoras [33] [34] tirosina quinasas Ror y Ryk. Ror, al unirse a Wnt5a, fosforila la proteína Disheveled y, por lo tanto, controla la morfogénesis del tejido [35] , mientras que Ryk, mediante la fosforilación de la proteína de la membrana de la superficie celular Vangl2, controla la polaridad celular [36] .

Las vías no canónicas (independientes de β-catenina) regulan la polaridad celular estimulando la reorganización del citoesqueleto [37] y el metabolismo del calcio [22] .

Las proteínas WISP-1 , también conocidas como CCN4, desempeñan un papel importante en los mecanismos de la influencia de Wnt en los procesos celulares, como la agregación celular: la adhesión celular, la diferenciación , la proliferación , la oncogénesis y la secreción de la matriz extracelular ; WISP-2 , también conocido como CCN5 y WISP-3 , también conocido como CCN6 [38] [39]

Ver revisión [40] [41] para más detalles .

Regulación transcripcional de genes diana Wnt

En el núcleo, la β-catenina, habiendo capturado las proteínas nucleares BCL9, Pygopus y algunas proteínas activadoras, es capaz de activar las proteínas TCF/LEF, convirtiéndolas en potentes activadores de la transcripción de los genes diana Wnt. TCF/LEF son proteínas multifuncionales que, al tener la capacidad de unirse selectivamente a ciertas secuencias de ADN y ciertas proteínas activadoras, "deciden" cuál de los genes será activado por la señal Wnt [42] . Se ha encontrado que el enlace entre β-catenina y TCF4, necesario para dicha activación, puede ser interrumpido por el resveratrol . Esto sugiere que el resveratrol, que es un flavonoide en la piel de las uvas negras y el vino derivado de él, puede usarse como un fármaco inofensivo para suprimir la señal Wnt en el cáncer [43] .

Resultó que la β-catenina, que evitó la degradación por la señal de Wnt, activa la síntesis de la subunidad enzimática de la telomerasa (TERT) en células madre y cancerosas. Uno de los factores de transcripción de la pluripotencialidad, Klf4, la ayuda en esto, dirigiéndola al promotor del gen Tert [44] .

Papel de Wnt/β-catenina en células madre

Las células madre se caracterizan principalmente por dos propiedades: la capacidad de autorrenovación y la capacidad de diferenciarse en diferentes tipos de células. Estos procesos están regulados por varios factores de crecimiento, incluidas las proteínas Wnt [29] . La evidencia acumulada indica que la vía de señalización de Wnt/β-catenina juega un papel clave en el mantenimiento de la pluripotencia, así como en los procesos de reprogramación de células somáticas. Así, en particular, el receptor WNT de la familia Frizzled, denominado FZD7, juega un papel clave en el mantenimiento de las células pluripotentes en un estado indiferenciado y pluripotente [45] y también regula el fenotipo celular, su proliferación y morfología [46] . Al mismo tiempo, la señalización de Wnt/β-catenina también juega un papel importante en los procesos de determinación y diferenciación, en particular, mediante la regulación de la síntesis del morfógeno Sox17 [47] . Se encontró que la adición de la proteína Wnt o, por el contrario, un inhibidor de Wnt de molécula pequeña (IWP2) reduce la heterogeneidad de la población celular, y las células con un alto nivel constante de síntesis de Wnt o las células con un bajo nivel de síntesis de Wnt se forman, respectivamente. Tras la diferenciación, las células embrionarias con un alto nivel de síntesis de Wnt forman predominantemente células endodérmicas y cardíacas, mientras que aquellas con un bajo nivel forman principalmente células neuroectodérmicas [48] . El conocimiento de que la señalización de Wnt en las primeras etapas de diferenciación potencia, y viceversa, inhibe el desarrollo del corazón en las etapas posteriores, hizo posible, a través de la estrategia correcta de utilizar moléculas pequeñas y mecanismos de señalización de Wnt, obtener in vitro cardiomiocitos a partir de células madre pluripotentes humanas inducidas con una eficiencia aún inalcanzable de hasta el 98 % [49] .

Se cree que una de las principales causas del agotamiento de los tejidos y la activación de enfermedades relacionadas con la edad durante el envejecimiento del cuerpo es una disminución en la calidad y cantidad de células madre somáticas. Resultó que un papel importante en este proceso lo desempeña la transición de la señalización Wnt canónica a la no canónica, causada por un aumento en la síntesis de Wnt5a durante el envejecimiento , lo que provoca la decrepitud de las células madre, que se manifiesta en la apolaridad, una disminución en capacidad regenerativa y un cambio en la diferenciación del tipo de célula linfoide a mieloide , debido a la activación de una pequeña GTPasa Rho llamada Cdc42 [50] y la reorganización del citoesqueleto de actina. [51] [52]

El receptor Wnt5a es la proteína FZD5 . La eliminación del gen FZD5 da como resultado la pérdida de las propiedades de las células madre, incluido el mantenimiento de la proliferación y la potencia de múltiples linajes, mientras que la sobreexpresión de FZD5 inhibe la senescencia en las células madre/estromales mesenquimatosas humanas. [53]

Efecto de Wnt sobre el ciclo celular y la proliferación celular

Cada vez hay más pruebas de una interacción compleja entre la vía de señalización Wnt canónica y el ciclo celular. La señalización de Wnt está altamente regulada en la mitosis, lo que sugiere que la "señalización de Wnt mitótica" desempeña un papel importante en la organización del programa de división celular y, por lo tanto, promueve la proliferación celular [54] [55] [56] . La señal de Wnt puede actuar sobre la proliferación celular al activar la transcripción de la ciclina D1, c-myc y el control de la degradación de la proteína conductina mediado por CDC20, que controlan la transición G1 / S del ciclo celular, así como por un complejo que contiene Cdk14 ( PFTK1) y ciclina Y [57] . Los componentes de la cascada de señalización de Wnt actúan directamente sobre la formación del huso mitótico. Por ejemplo, en un organismo modelo favorito de los investigadores, el gusano C. elegans  , la señalización de Wnt provoca asimetría del huso mitótico, lo que lleva a una distribución asimétrica de β-catenina [58] .

Papel de Wnt en la regeneración

En los mamíferos jóvenes, la zona de la yema del dedo puede regenerarse tras la amputación, de forma similar a como ocurre en los anfibios. Las células madre basadas en la matriz de las yemas de los dedos participan en esta regeneración. En este proceso, el papel más importante se le asigna a Wnt, que es necesaria para la diferenciación de estas células madre, así como para la conexión directa de los nervios con ellas, sin lo cual es imposible el crecimiento del blastema mesenquimatoso y una mayor regeneración. [59]

Los supervivientes de un infarto de miocardio a menudo quedan discapacitados debido a la insuficiencia cardíaca progresiva provocada por la sustitución del tejido muscular por tejido cicatricial. Se ha encontrado que la inhibición química de la Wnt aciltransferasa del retículo endoplásmico, puercoespín , al inhibir la secreción de Wnt, conduce a una mejora significativa en la función cardíaca después de un infarto de miocardio en ratones [60] [61] . El efecto del inhibidor de Porcupine (WNT974/LGK-974) en el tejido cardíaco infartado resultó en una reducción de la cicatrización y un aumento en la capacidad del corazón para bombear sangre. Por lo tanto, los inhibidores de Porcupine podrían usarse potencialmente para prevenir la insuficiencia cardíaca después de un infarto de miocardio.

Notas

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Literatura