| Síndrome de Wiskott-Aldrich | |
|---|---|
| CIE-11 | 3B62.0Y |
| CIE-10 | D82.0 _ |
| MKB-10-KM | D82.0 |
| CIE-9 | 279.12 |
| MKB-9-KM | 279.12 [1] [2] |
| OMIM | 301000 |
| EnfermedadesDB | 14176 |
| Medicina electrónica | med/1162 ped/2443 derm/702 |
| Malla | D014923 |
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El síndrome de Wiskott -Aldrich (WAS ) es una rara enfermedad recesiva ligada al cromosoma X caracterizada por eczema , trombocitopenia (con una disminución en el número y tamaño de las plaquetas), inmunodeficiencia y diarrea sanguinolenta (causada por trombocitopenia). Sinónimo de síndrome de eccema-trombocitopenia-inmunodeficiencia, según la descripción original de Aldrich en 1954 .
En 1937, el pediatra alemán Alfred Wiskott describió a tres hermanos con bajo recuento de plaquetas (trombocitopenia), diarrea sanguinolenta, eczema e infecciones de oído recurrentes, mientras que sus cuatro hermanas estaban sanas . Wiskott lo describió como la enfermedad de Werlhof [3] .
En 1954, el pediatra estadounidense Robert Anderson Aldrich mostró en una familia de estadounidenses holandeses que este síndrome se hereda como un rasgo recesivo ligado al cromosoma X [4] .
La combinación del síndrome de Wiskott-Aldrich con trombocitopenia ligada al cromosoma X ocurre en 4 a 10 de cada millón de nacidos vivos. El factor geográfico no importa.
Afecta casi exclusivamente a los hombres. Los casos de la enfermedad en mujeres, aunque descritos en la literatura, son muy raros y están asociados con la supresión de la actividad de uno de los cromosomas X [5] [6] .
Las mujeres en la gran mayoría de los casos actúan solo como portadoras heterocigotas y casi nunca se enferman, sin embargo, para las mujeres con trombocitopenia congénita, la evaluación del gen WASP puede ser un importante estudio de diagnóstico [7] .
El gen WAS, cuyas mutaciones conducen al desarrollo de esta enfermedad, se localiza en el brazo corto del cromosoma X. La aparición de una mutación en el gen responsable de la síntesis de la proteína WASp conduce a la aparición de una forma defectuosa de la proteína oa su ausencia total, lo que conduce al desarrollo de trastornos de la inmunidad y la hemostasia.
Se sabe que más de 350 mutaciones en el gen WAS provocan inmunodeficiencia y trombocitopenia [8] [9] .
El tipo de mutación en el gen WAS se correlaciona significativamente con la gravedad de la enfermedad: las que conducen a la producción de una proteína truncada se acompañan de síntomas significativamente más graves que las que codifican una longitud normal de la proteína WASp. Las enfermedades autoinmunes y los tumores malignos pueden ocurrir con ambos tipos de mutaciones, pero los pacientes con un gen WAS truncado tienen un mayor riesgo [10] .
Como cualquier otra enfermedad recesiva ligada al cromosoma X, el síndrome de Wiskott-Aldrich se hereda de la siguiente manera.
Una mujer portadora en cada embarazo tiene un 25% de posibilidades de dar a luz a una hija portadora sana (como ella), un 25% de posibilidades de dar a luz a una hija sana sin portar el gen mutante, un 25% de posibilidades de dar a luz a una hijo afectado, y un 25% de posibilidades de dar a luz a un hijo sano. Esto también significa que cada hija tiene un 50% de posibilidades de convertirse en portadora y cada hijo tiene un 50% de posibilidades de tener la enfermedad [8] .
Aproximadamente 1/3 de los pacientes con RVS recién diagnosticada causan que la enfermedad sea una nueva mutación que ocurrió durante la fertilización del óvulo , es decir, no heredada de la madre [11] .
Con WAS, la cantidad de proteína WAS (WASP) se reduce o no se produce en absoluto. Las funciones únicas de WASP aún no se comprenden completamente, pero se ha descubierto que desempeña un papel clave en la polimerización de la proteína actina y la formación del citoesqueleto. En este último proceso (en la formación del citoesqueleto - microfibrillas, filopodios, vacuolas fagocíticas , etc.) está directamente involucrada la proteína miosina , cuya concentración está significativamente reducida en las plaquetas de los pacientes con WAS. WASP se expresa solo en células del sistema hematopoyético. WASP es fundamental para la transducción de señales desde los receptores de la superficie celular hasta el citoesqueleto, que está regulado dinámicamente por él. Esto conduce a defectos en la formación de todas las estructuras celulares, cuya formación depende de la reorganización del citoesqueleto de los filamentos de actina y como resultado de una violación de muchas de las funciones de las células que normalmente expresan WASP, a saber, leucocitos y plaquetas.
La función completa del citoesqueleto de actina es extremadamente importante ya en la etapa de producción de plaquetas por megacariocitos en la médula ósea , así como para la implementación de sus funciones adhesivas, de agregación y otras. La trombocitopenia y la disminución del tamaño de las plaquetas (menos de 1,5 µm de diámetro a una norma de 2,3 µm) es un síntoma constante en esta patología.
Las principales razones de esto sonEl número de plaquetas varía de 30 × 10 9 /l a 140 × 10 9 /l, pero disminuye periódicamente a 10-30 × 10 9 /l. En el punteado de médula ósea se determina la ausencia de megacariocitos o la presencia de sus formas degenerativas. En la mayoría de los casos, el síndrome hemorrágico aumenta en el contexto de infecciones. El paciente también puede desarrollar anemia poshemorrágica crónica y agrandamiento del bazo ( esplenomegalia ).
El sistema inmunitario de los pacientes con WAS produce muy pocos linfocitos B y T, que son necesarios para proteger el cuerpo de infecciones. La quimiotaxis de los leucocitos deficientes en WASP se ve significativamente afectada , la respuesta proliferativa de los linfocitos se reduce, la formación de sinapsis inmunitarias de los linfocitos T se interrumpe, la actividad citolítica de los asesinos naturales se debilita significativamente, la fagocitosis mediada por IgG también empeora y, en consecuencia , se altera la presentación de antígenos. Por esta razón, los pacientes con WAS sufren repetidas infecciones bacterianas, fúngicas y virales. [12]
El síndrome de Wiskott-Aldrich afecta a los niños y se manifiesta por los siguientes síntomas: dermatitis atópica , síndrome hemorrágico ( disminución del número de plaquetas , hemoglobina, eritrocitos) y una deficiencia combinada de linfocitos B y T , lo que conduce a procesos infecciosos recurrentes. ( infecciones respiratorias agudas frecuentes , infecciones broncopulmonares, infecciones otorrinolaringológicas, infecciones de órganos, piel, mucosas, tracto urinario y tracto gastrointestinal). Debido a que el recuento de plaquetas es bajo, el primer síntoma puede ser sangrado, como diarrea con sangre. Cambios en los niveles de inmunoglobulina sérica : IgM bajo, IgA alto, IgE muy alto, los niveles de IgG pueden ser normales, bajos o altos [13] . La deficiencia de linfocitos B y T hace que los niños sean susceptibles a enfermedades causadas por bacterias, virus y hongos. Las infecciones del tracto respiratorio son comunes. Los niños que viven más de 10 años desarrollan al menos una enfermedad autoinmune ; hasta un tercio de los pacientes padece enfermedades oncológicas , principalmente linfomas y leucemias [14] .
En 1994 [15] , el síndrome de Wiskott-Aldrich se asoció con mutaciones en un gen en el brazo corto del cromosoma X , el producto de este gen fue nombrado por los ingleses. Proteína del síndrome de Wiskott-Aldrich ( proteína del síndrome de Wiskott -Aldrich ). Posteriormente, se descubrió que la trombocitopenia ligada al cromosoma X se debe a una mutación en el gen WAS. Además, una enfermedad rara, la neutropenia ligada al cromosoma X, está asociada con una mutación específica en el gen WAS.
WASp está codificado por el gen WAS, que contiene 502 residuos de aminoácidos ; se expresa principalmente en células hematopoyéticas (estas células son producidas por la médula ósea roja y luego se convierten en células sanguíneas). La función exacta de la proteína WASp aún no se conoce, pero se ha propuesto la transducción de señales y el mantenimiento del citoesqueleto (en SIR, se altera la síntesis de la proteína necesaria para la polimerización de actina en las células y la formación del citoesqueleto).
La inmunodeficiencia es causada por una disminución en la producción de anticuerpos, los linfocitos T también están dañados (es decir, la inmunodeficiencia se combina). Esto conduce a una mayor susceptibilidad a las enfermedades infecciosas, especialmente de los ojos y los órganos otorrinolaringológicos.
Hay una forma más leve de RVS llamada trombocitopenia ligada al cromosoma X (XLT). Al examinar a niños con esta enfermedad que no tienen otros signos de WAS, se identificaron más de 60 mutaciones en el gen WAS, similares a las del síndrome clásico de Wiskott-Aldrich. Por razones desconocidas [8] , XLT se caracteriza por un curso más leve sin signos pronunciados de inmunodeficiencia [16] . [17] [18]
Debido a que los pacientes con el síndrome de Wiskott-Aldrich tienen recuentos bajos de plaquetas y las plaquetas se destruyen en el bazo, la esplenectomía a menudo ayuda a reducir los síntomas del síndrome hemorrágico, pero no cura otros trastornos que son característicos del WAS.
El trasplante de médula ósea es eficaz , pero el trasplante se complica por la dificultad para elegir un donante, la posible hipofunción del injerto, el riesgo de rechazo (enfermedad de injerto contra huésped) y las frecuentes complicaciones postrasplante en forma de virus, bacterias y infecciones fúngicas
El eczema se controla con esteroides tópicos o sistémicos y un cuidado general meticuloso de la piel [19] .
Con sangrado masivo, está indicada la transfusión de sangre (a los pacientes con una caída profunda en la inmunidad de las células T se les muestra solo productos sanguíneos filtrados con Le irradiados).
Es posible realizar terapia de sustitución con masa eritrocitaria y tromboconcentrado .
Los antibióticos ( cefalosporinas , aminoglucósidos , penicilinas semisintéticas , sulfonamidas ) se utilizan para el tratamiento y, a menudo, para la prevención de enfermedades de etiología bacteriana .
Para muchos pacientes, el uso a largo plazo de fármacos antimicóticos está indicado con fines profilácticos.
Para aumentar el número de plaquetas se utilizan agonistas de los receptores de trombopoyetina [19] : romiplostim y eltrombopag .
Es aconsejable la transfusión de inmunoglobulinas intravenosas.
Se han iniciado estudios sobre la corrección del síndrome de Wiskott-Aldrich mediante terapia génica utilizando lentivirus [20] [21] . Se ha demostrado la posibilidad fundamental de una terapia génica exitosa de células madre hematopoyéticas en pacientes con síndrome de Wiskott-Aldrich [22] . Actualmente, los investigadores continúan desarrollando vectores de terapia génica optimizados [10] [23] . En julio de 2013, el Instituto Italiano San Raffaele Telethon para Terapia Génica (HSR-TIGET) informó que tres niños con síndrome de Wiskott-Aldrich mostraron una mejora significativa 20-30 meses después del uso de un lentivirus modificado genéticamente [24] . Ensayos recientes de terapia génica han mostrado resultados alentadores [25] para pacientes que no pueden encontrar un donante adecuado de células madre (médula ósea) [19] .
Esta estrategia puede proporcionar beneficios clínicos y conducir a la expansión y transformación maligna de clones hematopoyéticos con inserciones de vectores transferibles cerca de oncogenes, lo que aumentará el riesgo de leucemia [24] .
El pronóstico depende mucho de qué mutación en el gen WAS causó la enfermedad [8] [9] [10] . En general, sin el uso de trasplante de médula ósea, el pronóstico es desfavorable. Con el uso de trasplante - alentador.
A medida que la terapia con antibióticos , la transfusión de componentes sanguíneos y el trasplante de células madre de la médula ósea estuvieron más disponibles, la mediana de supervivencia aumentó de 8 meses en pacientes nacidos antes de 1935 a 6 años en pacientes nacidos después de 1964. Según datos modernos, la esperanza de vida media es de 8 a 11 años. Si no se ha utilizado el trasplante de células madre de la médula ósea, es más probable que los pacientes jóvenes mueran desangrados, los niños tienen más probabilidades de morir a causa de infecciones y los niños y adolescentes tienen más probabilidades de morir a causa de neoplasias malignas. Los linfomas ocurren en el 26% de los pacientes de 20 años o más. El riesgo general de cáncer maligno es más de 100 veces mayor que el promedio de la población y aumenta aún más con la edad [26] .
El trasplante de células madre de médula ósea, si fue posible superar la reacción de injerto contra huésped, conduce a la normalización de los parámetros sanguíneos y hace que el pronóstico sea favorable. La supervivencia después de las células madre continúa mejorando.
El pronóstico es más favorable cuanto menor sea el tiempo transcurrido entre el diagnóstico y el trasplante de células madre hematopoyéticas, si se realiza a la edad del paciente hasta los 5-6 años y antes de que se produzcan complicaciones importantes.
Aunque la RVS sigue siendo una enfermedad grave con posibles complicaciones potencialmente mortales, muchos pacientes varones sobreviven hasta la adolescencia o incluso la edad adulta, llevan vidas productivas y tienen sus propias familias. Los receptores de trasplante de médula ósea de mayor edad tienen ahora treinta y tantos años y parecen haberse recuperado sin desarrollar tumores malignos ni enfermedades autoinmunes [11] .
Debido a la alta posibilidad de infección durante la duración de la exacerbación, es necesario colocar a los pacientes con síndrome de Wiskott-Aldrich en el boxeo . Por las mismas razones, los pacientes con síndrome de Wiskott-Aldrich están contraindicados para estar en un equipo infantil. También están contraindicadas las vacunas con vacunas vivas (existe la posibilidad de que la cepa vacunal del virus pueda causar la enfermedad) y los preparados que contengan antígenos polisacáridos (no está claro si se desarrollarán los anticuerpos necesarios).