| topotecán | |
|---|---|
| topotecán | |
| Compuesto químico | |
| IUPAC | (S)-10-[(dimetilamino)-metil]-4-etil-4,9-dihidroxi-1H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3, 14[4n,12n]-diona (como clorhidrato) |
| Fórmula bruta | C 23 H 23 N 3 O 5 |
| Masa molar | 457,9 g/mol |
| CAS | 123948-87-8 |
| PubChem | 6419854 |
| banco de drogas | APRD00687 |
| Compuesto | |
| Clasificación | |
| ATX | L01XX17 |
| Farmacocinética | |
| Biodisponible | N / A |
| Unión a proteínas plasmáticas | 35% |
| Metabolismo | Hígado |
| Media vida | 2-3 horas |
| Excreción | riñones |
| Formas de dosificación | |
| polvo para solución para perfusión | |
| Métodos de administración | |
| Infusión intravenosa , oral | |
| Otros nombres | |
| Hycamtin® _ | |
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El topotecán es un fármaco citotóxico del grupo de las camptotecinas . Es un inhibidor de la topoisomerasa I.
El topotecán es un fármaco semisintético sintetizado a partir de la camptotecina, un alcaloide que se encuentra en las plantas del género Camptotheca .
En la primera etapa de la síntesis, por oxidación del núcleo de quinolina, se obtiene un derivado hidroxilado de la camptotecina, que luego se aminometila según Mannich para formar topotecán:
El topotecán se une al complejo topoisomerasa I-ADN y evita que las hebras de ADN se vuelvan a entrecruzar . Se cree que la citotoxicidad de topotecan se debe al daño de la doble cadena de ADN formada durante su síntesis. En este caso , las enzimas implicadas en la replicación interaccionan con el triple complejo formado por topotecán, topoisomerasa I y ADN.
Con la administración intravenosa de topotecán a adultos en dosis de 0,5-1,5 mg/m 2 en infusión diaria de 30 minutos durante 5 días, el área bajo la curva farmacocinética aumentó en proporción al aumento de la dosis. La unión de topotecán a las proteínas plasmáticas es del 35%. La distribución entre las células sanguíneas y el plasma es bastante homogénea. Vd es de unos 130 litros, que es unas 3 veces mayor que el contenido total de agua en el cuerpo.
El topotecán se metaboliza por hidrólisis del anillo de lactona para formar un ácido carboxílico de anillo abierto. En estudios experimentales en ratas se determinó el 5% y en perros el 15% de la dosis en forma de topotecán N-desmetilado. En estudios in vitro , topotecán no inhibió las isoenzimas humanas CYP1A2 , CYP2A6 , CYP2C8 /9 , CYP2C19 , CYP2D6 , CYP2E o CYP4A del sistema del citocromo P450 , ni inhibió las enzimas citosólicas humanas dihidropirimidina oxidasa o xantina oxidasa .
El aclaramiento de topotecán es de 64 l/h, que es aproximadamente 2/3 del flujo sanguíneo hepático. La vida media es de 2-3 horas. 20-60% de la dosis se excreta en la orina sin cambios y como metabolitos . En los pacientes que participaron en los estudios, factores como la edad, el peso corporal y la presencia de ascitis no afectaron significativamente al aclaramiento.
En los hombres, el aclaramiento plasmático y la Vd de topotecán son ligeramente superiores a los de las mujeres. Sin embargo, las diferencias resultantes fueron similares a la diferencia en el área de superficie corporal. En pacientes con insuficiencia hepática , en comparación con el grupo de control de pacientes, el aclaramiento plasmático se redujo a aproximadamente un 67 %. T1/2 de topotecan aumentó aproximadamente un 30 %, pero no se observaron cambios evidentes en Vd. El aclaramiento plasmático total en pacientes con insuficiencia hepática fue solo un 10% menor que en el grupo de control de pacientes. En pacientes con insuficiencia renal (CC 41-60 ml/min), el aclaramiento plasmático disminuyó aproximadamente un 67 % en comparación con el grupo de control de pacientes. Vd se redujo ligeramente y, por lo tanto, T1/2 solo aumentó en un 14%. En pacientes con insuficiencia renal moderada, el aclaramiento plasmático de topotecan se redujo a un nivel que era del 34 % del valor de este parámetro en los pacientes del grupo de control. Vd disminuyó aproximadamente un 25%, lo que condujo a un aumento en el T1/2 promedio de 1,9 h a 4,9 h.
Quimioterapia de segunda línea para:
Para adultos y pacientes de edad avanzada, la dosis inicial recomendada de topotecán es de 1,5 mg/m 2 por vía intravenosa como infusión durante al menos 30 minutos al día durante 5 días a intervalos de 21 días antes del comienzo de cada ciclo. Se recomienda realizar al menos 4 cursos de terapia, ya que el período de desarrollo de un efecto terapéutico en estudios clínicos promedió 9-11.6 semanas. Antes de comenzar el primer ciclo de tratamiento con topotecán, los pacientes deben tener neutrófilos basales >=1,5x109/l, plaquetas >=100x109/l y niveles de hemoglobina >=90 g/l (después de una transfusión de sangre , si es necesario).
Hycamtin no se vuelve a recetar si el nivel de neutrófilos es inferior a 1x109/l, plaquetas - inferior a 100x109/l y nivel de hemoglobina - inferior a 90 g/l (incluso después de una transfusión de sangre).
A los pacientes con neutropenia grave (recuento de neutrófilos inferior a 0,5x109/l) durante 7 días o más o con neutropenia acompañada de fiebre o infección, así como a los pacientes cuyo tratamiento se retrasó debido a la neutropenia, se les debe prescribir el medicamento a una dosis reducida: 1,25 mg/m 2 /día, si es necesario, reduciéndolo gradualmente a 1 mg/m 2 /día. En cursos posteriores, a partir del día 6 del curso (el primer día después de finalizar el uso de topotecán), se pueden prescribir factores estimulantes de colonias profilácticos para mantener la intensidad de la dosis. Si la neutropenia no se puede corregir con un factor estimulante de colonias, se debe reducir la dosis.
Un ajuste de dosis similar se lleva a cabo con una disminución en el número de plaquetas de menos de 25x109 / l.
En los estudios clínicos, el topotecán se canceló si, cuando se usaba a una dosis de 1 mg/m 2 , se requería su reducción adicional para prevenir el desarrollo de efectos secundarios.
En caso de deterioro de la función renal para pacientes con CC>=40 ml/min, no se requiere ajuste de dosis. La dosis recomendada para pacientes con CC 20-39 ml/min es de 750 mcg/m 2 /día.
Para recomendaciones respecto a la dosis del fármaco para pacientes con CC < 20 ml/min, los datos disponibles no son suficientes.
Para pacientes con insuficiencia hepática ( bilirrubina plasmática <=100 mg/l), no se requiere una selección de dosis especial. Los pacientes con función hepática alterada toleran 1,5 mg/m 2 durante 5 días cada 3 semanas, aunque hay una ligera disminución en el aclaramiento de topotecan.
A un vial que contiene 4 mg de topotecán en forma de polvo liofilizado, añadir 4 ml de agua estéril para inyección. La solución resultante se diluye con solución de cloruro de sodio al 0,9% para perfusión intravenosa o solución de dextrosa al 5% para perfusión intravenosa hasta alcanzar una concentración de 25-50 μg/ml.
En estudios para determinar la dosis terapéutica de topotecan se encontró una toxicidad hematológica dependiente de la dosis. No hubo signos de toxicidad acumulativa y todas las manifestaciones de toxicidad hematológica fueron predecibles, reversibles y manejables.
Se observó neutropenia grave pero reversible (recuento de neutrófilos <0,5x109/l) en el 79 % de los pacientes (42 % de los ciclos); moderado (recuento de neutrófilos 0.5-0.9x109/l) - en el 17% de los pacientes (28% de los cursos). Debido a la neutropenia grave, se observó fiebre en el 7 % de los pacientes (2 % de los ciclos) e infección en el 14 % de los pacientes (4 % de los ciclos). Además, el 5% de los pacientes (1% de los cursos) desarrollaron sepsis . La mediana de tiempo hasta el inicio de la neutropenia grave fue de 9 días y la mediana de duración fue de 7 días. Más de 7 días, la neutropenia severa continuó en el 12,5% de los cursos. Se observó leucopenia grave pero reversible ( recuento de leucocitos <
1x109 /l) en el 32 % de los pacientes (12 % de los ciclos); moderado (recuento de leucocitos 1-1.9x109/l) - en el 53% de los pacientes (42% de los cursos). Se produjo trombocitopenia grave pero reversible ( recuento de plaquetas inferior a 25x109/l) en el 23 % de los pacientes (9 % de los ciclos); moderado (recuento de plaquetas 25-49.9x109 / l) - en el 20% de los pacientes (13% de los cursos).
La mediana de tiempo hasta el inicio de la trombocitopenia significativa fue el día 14 de la terapia y la mediana de duración fue de 5 días. Se realizaron transfusiones de plaquetas en el 3,7% de los ciclos. Las complicaciones significativas asociadas con la trombocitopenia fueron raras. Se observó anemia de moderada a grave (nivel de hemoglobina <=79 g/l) en el 36 % de los pacientes (15 % de los ciclos) y en forma leve (nivel de hemoglobina 80-100 g/l) en el 56 % de los pacientes ( 59% de los cursos ). Se realizaron transfusiones de glóbulos rojos en el 54% de los pacientes (23% de los cursos).
Los más comunes son náuseas , vómitos , diarrea , estreñimiento y estomatitis . A las dosis recomendadas, estos efectos suelen ser leves. La incidencia de náuseas, vómitos, diarrea y estomatitis grave (3º o 4º grado) fue del 6%, 4,5%, 3,4% y 2%, respectivamente. También hubo dolores en el abdomen (alrededor del 8%); anorexia (1,1%); hiperbilirrubinemia (1,1%).
Se observó alopecia general y pronunciada en el 42% de los pacientes y alopecia parcial en el 17% de los pacientes.
Rara vez - edema .
Fatiga (3,8%), astenia (2,2%), malestar general (1,3%). De todos los pacientes observados durante los estudios clínicos (incluidos los pacientes con neutropenia grave y sin ella), el 13 % (5 % de los ciclos) tenía fiebre y el 27 % (10 % de los ciclos) tenía infección. Además, el 5 % de todos los pacientes tratados con topotecán (1 % de los cursos) desarrollaron sepsis.
No se han identificado datos sobre cardiotoxicidad , neurotoxicidad o toxicidad significativas en relación con otros órganos y sistemas internos.
El topotecán puede tener un efecto teratogénico en el feto, por lo que está contraindicado el uso del fármaco durante el embarazo.
No se sabe si topotecan se excreta en la leche materna , por lo que el fármaco está contraindicado para su uso durante la lactancia.
Hycamtin debe utilizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de fármacos citotóxicos. La terapia con Hycamtin generalmente no requiere premedicación para prevenir efectos secundarios no hematológicos . Cuando se trabaje con Hycamtin, se deben tomar las siguientes precauciones: el personal debe estar capacitado en las reglas para preparar soluciones; no permita que las empleadas embarazadas trabajen con la droga; al preparar soluciones, se debe usar ropa protectora (incluida una máscara, gafas protectoras, guantes protectores); todos los artículos que se usan cuando se trabaja con el medicamento pertenecen a la categoría de artículos de alto riesgo, deben colocarse en bolsas para procesamiento a alta temperatura, el líquido restante se puede lavar con abundante agua; en caso de contacto accidental con la piel o los ojos , enjuagar inmediatamente con abundante agua.
Durante la terapia con topotecan, es necesario monitorear regularmente el cuadro de sangre periférica, incluido el nivel de plaquetas.
No se recomienda el uso de topotecán en niños ya que los datos disponibles son extremadamente limitados.
Estudios in vitro han mostrado efectos genotóxicos en células de linfoma de ratón y linfocitos humanos ; efecto genotóxico in vivo en células de médula ósea de ratón .
Durante el tratamiento con topotecán, se debe tener especial cuidado al conducir o manejar maquinaria si persisten la fatiga y la debilidad.
Se supone que las principales manifestaciones de la sobredosis de topotecan pueden ser mielodepresión recurrente y estomatitis. Se desconoce el antídoto para topotecán.
Con el uso simultáneo de topotecan con otros agentes citotóxicos que causan mielodepresión, es posible aumentar el efecto inhibitorio sobre la médula ósea. Topotecan no inhibe las enzimas del citocromo P450. La administración conjunta con ondansetrón , granisetrón , morfina o corticosteroides no afecta significativamente los parámetros farmacocinéticos de topotecán.
El medicamento debe almacenarse en una caja de cartón, en un lugar protegido de la luz a una temperatura que no exceda los 30 ° C. Vida útil - 3 años. Dado que el medicamento no contiene conservantes antimicrobianos , después de disolver el polvo liofilizado, la solución resultante debe usarse inmediatamente o en un plazo máximo de 24 horas si se almacena en un refrigerador. La solución preparada es estable durante 24 horas a una temperatura que no exceda los 30 °C. Se recomienda utilizar la solución diluida dentro de las 24 horas posteriores a la preparación. Esta solución es estable durante 24 horas a una temperatura no superior a 25 °C.
El medicamento se dispensa con receta médica.