| cardiolipina | |
|---|---|
| General | |
Nombre sistemático |
1,3-bis-(sn-3'-fosfatidil)-sn-glicerol |
| química fórmula | C 81 H 158 O 17 P 2 |
| Propiedades físicas | |
| Masa molar | 1466,058544 g/ mol |
| Clasificación | |
| CHEBI | 28494 |
| Los datos se basan en condiciones estándar (25 °C, 100 kPa) a menos que se indique lo contrario. | |
La cardiolipina es un fosfolípido que es un componente importante de la membrana mitocondrial interna , cuya composición lipídica incluye aproximadamente un 20 % de cardiolipina [1] . La cardiolipina en la membrana interna de las mitocondrias en células de mamíferos y plantas [2] [3] es necesaria para el funcionamiento de numerosas enzimas involucradas en el metabolismo energético. La cardiolipina también se encuentra en las membranas bacterianas. [cuatro]
El origen del nombre "cardiolipina" está asociado al descubrimiento de este compuesto: por primera vez, la cardiolipina se aisló del tejido muscular del corazón de un toro a principios de la década de 1940. [5]
En la literatura bioquímica extranjera, la abreviatura "CL" se usa para cardiolipina.
La cardiolipina es un difosfatidilglicerol: dos fosfatidilgliceroles están unidos a un glicerol , formando una estructura dimérica. Así, la cardiolipina tiene cuatro colas de ácidos grasos y dos residuos de ácido ortofosfórico . Los cuatro grupos alquilo de la cardiolipina brindan una amplia oportunidad para la diversidad. Sin embargo, en la mayoría de los tejidos animales, la cardiolipina contiene cadenas C 18 con dos enlaces insaturados en cada una de ellas. [6] Es posible que la configuración (18:2)-4 de los grupos radicales sea un requisito estructural importante para la alta afinidad de la cardiolipina por las proteínas de la membrana interna mitocondrial de los mamíferos [7] , aunque algunos estudios sugieren que la importancia de esta configuración depende de la proteína en cuestión. [ocho]
Cada uno de los fosfatos de cardiolipina puede unirse a un protón. En este caso, la ionización de un fosfato se produce a un valor de pH muy diferente de la acidez del medio en el que se ionizan ambos grupos fosfato: pK 1 = 3, pK 2 > 7,5. [9] Por lo tanto, en condiciones fisiológicas normales (valor de pH aproximadamente igual a 7), la cardiolipina lleva solo una carga elemental negativa. Los grupos hidroxilo (-OH y -O- ) de los fosfatos forman enlaces de hidrógeno intramoleculares con el grupo hidroxilo central del glicerol, formando una estructura de resonancia bicíclica . Esta estructura se une a un protón, que luego se utiliza en la fosforilación oxidativa . Esta estructura bicíclica de la "cabeza" de la cardiolipina es muy compacta, y la "cabeza" de este fosfolípido es pequeña en relación con la gran "cola" que consta de cuatro cadenas largas.
La cardiolipina se forma a partir de fosfatidilglicerol (PG), que a su vez se sintetiza a partir de CDP-diacilglicerol (CDP-DAG) y glicerol-3-fosfato (G3P) [10] .
En levaduras, plantas y animales, se cree que la síntesis de cardiolipina tiene lugar en las mitocondrias. El primer paso es la acilación de glicerol-3-fosfato (G3P) por la enzima glicerol-3-fosfato aciltransferasa (AGP-AT). El acilglicerol-3-fosfato puede volver a acilarse por la misma enzima para formar ácido fosfatídico. La enzima CDP-DAG sintasa (fosfatidato citidiltransferasa) participa en la posterior conversión del ácido fosfatídico en citidina difosfato diacilglicerol (CDP-DAG). El siguiente paso en el proceso es la adición de G3P a CDP-DAG y la conversión a fosfato de fosfatidilglicerol (PGP) por la enzima PGP sintasa (PGPS). Esto es seguido por la desfosforilación (por PTPMT1 [11] ) para formar fosfatidilglicerol (PG). En la última etapa de la síntesis, se usa otra molécula de CDP-DAG para unirse a PG, lo que resulta en la formación de una molécula de cardiolipina. Esta reacción es catalizada por la enzima cardiolipina sintasa (CLS) localizada en las mitocondrias [2] [3] [12] ..
En las bacterias, la difosfatidilglicerol sintasa cataliza la transferencia del grupo fosfátido de un fosfatidilglicerol al grupo 3'-hidroxilo libre de otro. Bajo ciertas condiciones fisiológicas, la reacción puede ocurrir en la dirección opuesta, en cuyo caso se escinde la cardiolipina.
Debido a la estructura bicíclica especial de la cardiolipina, los cambios de pH y la presencia de cationes bivalentes pueden contribuir a cambios en su estructura. La cardiolipina se caracteriza por una amplia variedad de diferentes formas de polímeros formados por ella. Se ha establecido que la presencia de Ca 2+ u otros cationes divalentes en la cardiolipina puede conducir a una transición de la fase lamelar a la fase hexagonal (transición L a -H II ) [13] . Se cree que esta transición está directamente relacionada con el proceso de fusión de membranas [14] .
La enzima citocromo oxidasa (complejo IV de la cadena respiratoria ) es un gran complejo proteico transmembrana que se encuentra en bacterias y mitocondrias. Es la última de las enzimas en la cadena de transporte de electrones , ubicada en la membrana mitocondrial (bacteriana). El complejo IV cataliza la transferencia de 4 electrones de 4 moléculas de citocromo c al O 2 , lo que da como resultado la formación de dos moléculas de agua. Se ha demostrado que se requieren 2 moléculas de cardiolipina asociadas a él para mantener la actividad enzimática del complejo IV.
Para mantener la estructura cuaternaria y la actividad funcional del complejo citocromo bc 1 ( complejo III), también se requiere cardiolipina. [15] La ATP sintasa (complejo V) también exhibe una alta afinidad por la cardiolipina, uniéndose a la cardiolipina en una proporción de 4 moléculas de cardiolipina por molécula del complejo V. [16]
La oxigenasa específica de cardiolipina cataliza la formación de hidroperóxido de cardiolipina, lo que conduce a cambios conformacionales en este último. El movimiento resultante de la cardiolipina hacia la membrana mitocondrial externa [17] promueve la formación de un poro a través del cual puede escapar el citocromo c . La liberación de citocromo c desde el espacio intermembrana de la mitocondria hacia el citosol induce el proceso de apoptosis .
En el proceso de fosforilación oxidativa , los protones se mueven desde la matriz mitocondrial hacia el espacio intermembrana, lo que provoca una diferencia en el pH. Se plantea la hipótesis de que la cardiolipina funciona como una trampa de protones en las membranas mitocondriales, localizando este flujo de protones y, por lo tanto, minimizando los cambios de pH en el espacio intermembrana.
Esta función se explica por las características estructurales de la cardiolipina: al capturar un protón, la cardiolipina forma una estructura bicíclica que lleva una carga negativa. Por lo tanto, la estructura bicíclica puede liberar o unir protones para mantener el pH. [Dieciocho]
El estrés oxidativo y la peroxidación lipídica contribuyen al desarrollo de pérdida neuronal y disfunción mitocondrial en la sustancia negra en el desarrollo de la enfermedad de Parkinson , y también pueden desempeñar un papel en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer . [20] [21] Se ha demostrado que el contenido de cardiolipina en el cerebro disminuye con el envejecimiento [22] y estudios recientes en el cerebro de rata indican que la causa de esto es la peroxidación de lípidos en las mitocondrias, sujetas a estrés oxidativo. Según otro estudio, la biosíntesis de cardiolipina se puede atenuar, lo que da como resultado una recuperación de cardiolipina del 20 %. [23] También existe una asociación con una disminución del 15% en la función de los complejos I/III de la cadena de transporte de electrones, que se considera un factor clave en el desarrollo de la enfermedad de Parkinson. [24]
Más de 60 millones de personas en todo el mundo están infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana . La glicoproteína del virus VIH-1 (VIH-1) tiene al menos 4 sitios para neutralizar anticuerpos. Entre ellos, la región membranoso-proximal es especialmente "atractiva" como diana para los anticuerpos, ya que facilita la entrada del virus en las células T y está muy conservada en diferentes cepas. [25] Sin embargo, se encontró que 2 anticuerpos 2F5 y 4E10 en la región próxima a la membrana interactúan con sus propios antígenos (epítopos), incluida la cardiolipina. [26] [27] Por lo tanto, es difícil usar dichos anticuerpos en la vacunación. [28]
Las personas con diabetes tienen el doble de probabilidades de sufrir ataques al corazón que las personas que no tienen la enfermedad. En los diabéticos , el sistema cardiovascular se ve afectado en las primeras etapas del curso de la enfermedad, lo que a menudo provoca una muerte prematura, lo que hace que la enfermedad cardíaca sea la principal causa de muerte en las personas con diabetes. La cardiolipina en las primeras etapas de la diabetes se encuentra en cantidades insuficientes en el músculo cardíaco, lo que puede deberse a una enzima degradadora de lípidos que se vuelve más activa en la diabetes [29] .
Otto Heinrich Warburg sugirió por primera vez que el origen del cáncer está asociado con un daño irreversible a la respiración celular en las mitocondrias, pero la base estructural de dicho daño seguía sin estar clara. Dado que la cardiolipina es un fosfolípido importante de la membrana mitocondrial interna y es necesaria para la implementación de la función mitocondrial, se propuso la idea de que son precisamente las anomalías en la estructura de la cardiolipina las que pueden afectar negativamente la función mitocondrial y la bioenergética. Un estudio reciente [30] , que se llevó a cabo en tumores cerebrales de ratón, mostró que las principales anomalías en todos los tumores están asociadas precisamente con la estructura de la cardiolipina o su contenido.
En 2008, el Dr. Kulik descubrió que todos los pacientes con síndrome de Barth estudiados tenían anomalías en las moléculas de cardiolipina. [31] El síndrome de Barth es un trastorno genético raro que se identificó en la década de 1970 como causa de muerte en la infancia. Este síndrome está causado por mutaciones en el gen TAZ que codifica la tafasina , una enzima (fosfolípido-lisofosfolípido transacilasa) implicada en la biosíntesis de la cardiolipina. Esta enzima cataliza la transferencia de ácido linoleico desde la fosfatidilcolina a la monolisocardiolipina y es esencial para la síntesis de cardiolipina en eucariotas. [32] Uno de los resultados de las mutaciones es la incapacidad de las mitocondrias para mantener la producción necesaria de ATP . El gen de la taphasina humana se encuentra en el brazo largo del cromosoma X (Xq28) [33] , por lo que las mujeres heterocigóticas no se ven afectadas por el síndrome de Barth .
La cardiolipina del corazón de las vacas se usa como antígeno en la prueba de Wassermann para la sífilis. Los anticuerpos anticardiolipina se pueden usar para diagnosticar otras enfermedades, como la malaria y la tuberculosis.
| Tipos de lípidos | |
|---|---|
| General |
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| Por estructura | |
| fosfolípidos |
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| Eicosanoides | |
| Ácido graso | |