El estrés oxidativo (estrés oxidativo, del inglés oxidative stress ) es el proceso de daño celular como resultado de la oxidación [1] . El estrés oxidativo refleja un desequilibrio entre las manifestaciones de las especies reactivas de oxígeno (ROS) en el cuerpo y la capacidad del sistema biológico para eliminar los intermediarios de reacción de manera oportuna y restaurar el daño causado. La violación del estado redox de las células conduce a consecuencias tóxicas a través de la producción de peróxidos y radicales libres , que dañan todos los componentes de las células, incluidas las proteínas, los lípidos y el ADN . El estrés oxidativo durante el metabolismo oxidativo causa daño químico y rompe las hebras de ADN. El daño químico es más a menudo indirecto y ocurre por culpa de ROS, como O 2 - ( radical superóxido ), OH (radical hidroxilo) y H 2 O 2 ( peróxido de hidrógeno ) [2] . Además, algunas especies reactivas de oxígeno realizan la función de mediadores de señalización redox en las células. De ello se deduce que el estrés oxidativo puede alterar los mecanismos normales de transducción de señales en la célula .
Todas las formas de vida mantienen un entorno de regeneración dentro de sus células. El "estado redox" celular se mantiene mediante enzimas especializadas como resultado de un suministro constante de energía. La violación de este estado provoca un aumento de los niveles de especies reactivas de oxígeno tóxicas , como los peróxidos y los radicales libres . Como resultado de la acción de las especies reactivas del oxígeno, se oxidan componentes celulares tan importantes como los lípidos y el ADN .
En los seres humanos, el estrés oxidativo es la causa o un componente importante de muchas enfermedades graves, como la aterosclerosis [3] [4] , la hipertensión [5] , la enfermedad de Alzheimer [6] [7] , la diabetes [8] , la infertilidad [9] [10] , y también es uno de los componentes del síndrome de fatiga crónica [11] y del proceso de envejecimiento [12] . En algunos casos, sin embargo, el cuerpo utiliza el estrés oxidativo como mecanismo de defensa. El sistema inmunitario humano utiliza el estrés oxidativo para combatir los patógenos , y algunas especies reactivas de oxígeno pueden servir como mediadores de transducción de señales [13] [14] [15] .
Desde un punto de vista químico, el estrés oxidativo es un aumento significativo del potencial redox celular o una disminución significativa de la capacidad reductora de los pares redox celulares, como el glutatión oxidado/reducido . El efecto del estrés oxidativo depende de la gravedad de su gravedad. Las células pueden volver a su estado original con alteraciones menores. Sin embargo, el estrés oxidativo más pronunciado provoca la muerte celular.
En el cuerpo humano, las reacciones [9] de Fenton y Haber-Weiss que generan radicales hidroxilo son las más comunes .
La parte más peligrosa del estrés oxidativo es la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS), que incluyen radicales libres y peróxidos . Uno de los ROS menos reactivos, el superóxido , se convierte espontáneamente o en presencia de metales de transición en otros más agresivos ( radical hidroxilo , etc.), que pueden causar daño a muchos componentes celulares - lípidos , ADN y proteínas (como resultado de su oxidación). La mayoría de las ROS se producen constantemente en la célula, pero sus niveles normalmente son tan bajos que la célula las inactiva con su sistema antioxidante o reemplaza las moléculas dañadas. Por lo tanto, las ROS producidas como subproductos del metabolismo celular normal (principalmente debido a la fuga de pequeños electrones en la cadena respiratoria mitocondrial , así como otras reacciones en el citoplasma ) no causan daño celular. Sin embargo, el nivel de ROS que excede las capacidades protectoras de la célula provoca graves trastornos celulares (por ejemplo, agotamiento de ATP ) y, como resultado, destrucción celular. Dependiendo de la fuerza del estrés, las células pueden morir como resultado de la apoptosis , cuando el contenido interno de la célula tiene tiempo de degradarse a productos de descomposición no tóxicos, o como resultado de la necrosis , cuando la fuerza del estrés oxidativo es demasiado grande. . En la necrosis, la membrana celular se rompe y el contenido de la célula se libera al medio ambiente, lo que puede provocar daños en las células y los tejidos circundantes.
Hay dos tipos de radiación electromagnética: ionizante y no ionizante . La radiación no ionizante incluye tres rangos de frecuencia; estático (0 Hz), rango de frecuencia extremadamente bajo (<300 Hz), rango de frecuencia intermedia (300 Hz - 10 MHz) y rango de radiofrecuencia que incluye RF y microondas (10 MHz a 300 GHz). Los campos electromagnéticos de baja frecuencia suficientemente potentes pueden causar más daño a los sistemas del cuerpo, ya que estas frecuencias están cerca del rango fisiológico [ término desconocido ] y, por lo tanto, su superposición puede distorsionar los procesos biológicos que ocurren. [dieciséis]
El campo electromagnético mejora la generación de especies reactivas de oxígeno y, por lo tanto, con suficiente[ ¿Qué? ] el poder tiene un efecto devastador en varios orgánulos celulares, como el ADN mitocondrial de los espermatozoides. [dieciséis]
El impacto de la EMR fuerte en la barrera hematotesticular puede afectar su permeabilidad, lo que conduce a la generación de anticuerpos antiespermáticos (ASA), que son un elemento clave de la fertilidad masculina, [16] ASA está asociado con el estrés oxidativo en los espermatozoides, que interrumpe la capacitación, la reacción acrosomal y causa la fragmentación del ADN . [9]
En experimentos con animales, se estudiaron EMF de 50 y 60 Hz. El impacto de un poderoso[ cuanto? ] EMF, como la luz, afecta directamente a la glándula pineal , lo que afecta el efecto biológico de la melatonina[ aclarar ] . La melatonina regula los ritmos de las hormonas liberadoras de gonadotropina en el hipotálamo, lo que afecta la hormona estimulante del folículo (FSH) y la hormona luteinizante (LH), [16] y también reduce eficazmente el estrés oxidativo. [17] Esto puede alterar la producción de hormonas sexuales, lo que lleva a cambios en la espermatogénesis y la masculinización . [dieciséis]
El daño por radiación a las células vivas se debe en gran parte a la formación de radicales libres. La biomolécula dañada con mayor frecuencia debido a las radiaciones ionizantes es el ADN. La exposición a la radiación ionizante se considera cancerígena. [17]
Los investigadores sugieren que el estrés oxidativo desempeña un papel clave en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas , incluida la enfermedad de Lou Gehrig (ELA o enfermedad de la motoneurona), el Parkinson, el Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la depresión y la esclerosis múltiple [18] [19] . Además, sus consecuencias se pueden rastrear en los trastornos del neurodesarrollo, como los trastornos del espectro autista [20] . La evidencia indirecta del seguimiento de biomarcadores como las especies reactivas de oxígeno y la producción de especies reactivas de nitrógeno (ANS) indica que el daño oxidativo está involucrado en la patogenia de estas enfermedades [21] [22] , mientras que el estrés oxidativo acumulativo en la disfunción mitocondrial, la respiración y El daño mitocondrial está asociado con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas [23] .
Se cree que el estrés oxidativo está asociado con algunas enfermedades cardiovasculares, ya que la oxidación de LDL en el endotelio vascular actúa como precursor de la formación de placas. El estrés oxidativo está involucrado en la cascada isquémica debido a la lesión por reperfusión miocárdica seguida de hipoxia . Esta cascada de trastornos incluye tanto accidentes cerebrovasculares como ataques cardíacos. Además, el estrés oxidativo contribuye al desarrollo del síndrome de fatiga crónica (SFC) [24] . El estrés oxidativo también contribuye al daño tisular por la exposición a la radiación, el envenenamiento por oxígeno y la diabetes. En cánceres hematológicos como la leucemia, los efectos del estrés oxidativo pueden ser bidireccionales. Las especies reactivas de oxígeno deterioran la función de las células inmunitarias y permiten que las células leucémicas eludan el reconocimiento por parte del sistema inmunitario. Por otro lado, un alto nivel de estrés oxidativo tiene un efecto tóxico selectivo sobre las células cancerosas [25] [26] .
Es probable que el estrés oxidativo esté involucrado en el desarrollo del cáncer relacionado con la edad. Las especies reactivas de oxígeno , que aparecen como consecuencia del estrés oxidativo, dañan directamente el ADN, y por tanto son mutágenos. Además, suprimen la apoptosis y promueven la proliferación, la invasión y la metástasis [27] . La bacteria infecciosa Helicobacter pylori , que aumenta la producción de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno en el estómago, también participa activamente en el desarrollo del cáncer gástrico [28] .
No existe una opinión bien establecida sobre el uso de antioxidantes para la prevención de ciertas enfermedades [29] . En un grupo de alto riesgo, como los fumadores, altas dosis de betacaroteno provocaron el desarrollo de cáncer de pulmón, ya que altas dosis de betacaroteno, aunadas a una alta presión parcial de oxígeno provocada por el tabaquismo, tienen un efecto prooxidante , y un efecto antioxidante solo a baja presión de oxígeno [30 ] [31] . En grupos con menor riesgo de morbilidad, la vitamina E redujo el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares [32] . Mientras que los alimentos ricos en vitamina E protegen contra la enfermedad coronaria en hombres y mujeres de mediana edad y mayores, los suplementos dietéticos conducen a una mayor mortalidad, insuficiencia cardíaca y accidente cerebrovascular hemorrágico. La American Heart Association recomienda comer alimentos con vitaminas antioxidantes y otros nutrientes beneficiosos, pero advierte contra los suplementos de vitamina E debido al riesgo de desarrollar enfermedades cardíacas y vasculares [33] . El uso de vitamina E en otras enfermedades, como la enfermedad de Alzheimer, también conduce a resultados mixtos [34] [35] . Dado que las fuentes dietéticas contienen una amplia variedad de carotenoides, tocoferoles y tocotrienoles del grupo E simultáneamente, los estudios epidemiológicos post hoc de la ingesta de alimentos completos difieren de los experimentos artificiales con sustancias individuales. Se ha demostrado que el fármaco eliminador de radicales libres NXY-059 de AstraZeneca es eficaz en el tratamiento del accidente cerebrovascular [ 36 ] .
El estrés oxidativo (según la teoría del envejecimiento de los radicales libres de Denham Harman) contribuye al proceso de envejecimiento del cuerpo. Aunque existe una fuerte evidencia para apoyar esta idea de los organismos modelo Drosophila melanogaster (mosca de la fruta) y Caenorhabditis elegans (nematodo del suelo) [37] [38] , hallazgos recientes del laboratorio de Michael Ristow muestran que el estrés oxidativo aumenta la vida útil de Caenorhabditis elegans durante debido a la inducción de una reacción secundaria a una concentración inicialmente aumentada de especies reactivas de oxígeno [39] . Con los mamíferos, la situación es aún más complicada [40] [41] [42] . Los resultados de estudios epidemiológicos recientes respaldan el proceso de mitohormesis, pero un metanálisis de estudios con bajo riesgo de sesgo (aleatorizados, ciegos, con seguimiento) realizado en 2007 mostró que algunos suplementos dietéticos antioxidantes populares (vitamina A, betacaroteno y vitamina E) aumentan el riesgo de mortalidad (aunque estudios con un bajo nivel de objetividad dicen lo contrario) [43] .
El Departamento de Agricultura de los Estados Unidos (USDA) eliminó la tabla de capacidad de eliminación de radicales libres (índice ORAC) de la Lista de alimentos favoritos 2 (2010) porque no pudo encontrar evidencia convincente de que la concentración de antioxidantes en los alimentos sea equivalente al antioxidante posterior. efecto en el cuerpo. [44] .
Los metales como el hierro, el cobre, el cromo, el vanadio y el cobalto participan en un ciclo redox en el que un metal puede donar o donar un electrón. Esta acción cataliza la formación de radicales libres y ROS [45] . La presencia de tales metales en los sistemas biológicos en una forma sencilla (no en una proteína u otro complejo metálico protector) puede aumentar significativamente el nivel de estrés oxidativo. Se cree que estos metales inducen la reacción de Fenton y Haber-Weiss en la que el radical hidroxilo se genera a partir del peróxido de hidrógeno. El radical hidroxilo luego modifica los aminoácidos. Por ejemplo, la meta - tirosina y la orto-tirosina se forman por la hidroxilación de la fenilalanina . Otras reacciones incluyen la peroxidación de lípidos y la oxidación de bases nucleicas. Las oxidaciones catalizadas por metales también provocan modificaciones irreversibles de R (Arg), K (Lys), P (Pro) y T (The). El daño oxidativo excesivo conduce a la degradación o agregación de proteínas [46] [47] .
La reacción de los metales de transición con proteínas oxidadas por ROS o APA puede producir derivados reactivos que se acumulan y contribuyen al envejecimiento y la enfermedad. Por ejemplo, en pacientes con la enfermedad de Alzheimer, los lípidos y las proteínas peroxidados se acumulan en los lisosomas de las células cerebrales [48] .
Junto con los catalizadores-metales de las transformaciones redox, algunas sustancias orgánicas también son capaces de producir especies reactivas de oxígeno. Los componentes más importantes de esta clase son las quinonas. Las quinonas pueden entrar en procesos redox con semiquinonas e hidroquinonas relacionadas, en algunos casos catalizando la producción de superóxido a partir de oxígeno molecular o peróxido de hidrógeno a partir de superóxido.
El sistema inmunitario aprovecha los efectos dañinos de los oxidantes, convirtiendo la producción de agentes oxidantes en un elemento clave en el mecanismo de destrucción de patógenos. Así, los fagocitos activados producen ROS y especies reactivas de nitrógeno. Estos incluyen superóxido (•O−2), óxido nítrico (•NO) y un derivado de peroxinitrito particularmente reactivo (ONOO-) [49] . Aunque el uso de estas sustancias altamente activas en la actividad citotóxica de los fagocitos causa daño a los tejidos del huésped, la inespecificidad de la acción de estos oxidantes es una ventaja, ya que dañan casi todas las partes de la célula diana [50] , lo que impide el patógeno de evadir esta parte de la respuesta inmune al mutar el objetivo de una sola molécula.
La fragmentación del ADN espermático es un factor etiológico importante en la infertilidad masculina, ya que los hombres con un alto nivel de fragmentación del ADN reducen significativamente las posibilidades de concepción [51] . El estrés oxidativo es la principal causa de la fragmentación del ADN espermático [51] . Los niveles altos del marcador 8-OHdG , que indican daño oxidativo del ADN, se han asociado con anormalidades en los espermatozoides e infertilidad masculina [52] .
Las ratas modelo para estudiar los mecanismos del envejecimiento prematuro en condiciones de estrés oxidativo tenían mayor daño en el ADN en el neocórtex y el hipocampo que las ratas de control durante el envejecimiento normal [53] . Numerosos estudios confirman que la concentración de un producto del estrés oxidativo, el marcador 8-OHdG, aumenta con la edad en el ADN cerebral y muscular en ratones, ratas, jerbos y humanos [54] . Para obtener más información sobre la asociación del daño oxidativo del ADN con el envejecimiento, consulte el artículo sobre la teoría mutacional del envejecimiento. Sin embargo, los científicos descubrieron recientemente que el antibiótico fluoroquinol Enoxacin atenúa los signos del envejecimiento y aumenta la esperanza de vida en los nematodos C. elegans al inducir el estrés oxidativo [55] .
La catástrofe del oxígeno , que comenzó con la aparición biológicamente determinada de oxígeno en la atmósfera terrestre, ocurrió hace aproximadamente 2.450 millones de años. Parece que el aumento de la concentración de oxígeno debido a la fotosíntesis de las cianobacterias en los microambientes antiguos tuvo un fuerte efecto tóxico en la biota circundante. Bajo estas condiciones, la presión selectiva del estrés oxidativo desencadenó la transformación evolutiva del linaje archaeal en los primeros eucariotas [56] . Es probable que el estrés oxidativo surgiera junto con otros estreses ambientales (como la radiación ultravioleta y/o la desecación) que estimularon la selección natural. Se ha sugerido que la presión selectiva para reparar eficazmente el daño oxidativo del ADN contribuyó a la evolución de los patrones de apareamiento eucariótico, lo que llevó a características como la fusión celular, los movimientos cromosómicos mediados por el citoesqueleto y la aparición de la membrana nuclear [56] . Por lo tanto, la evolución del apareamiento meiótico y la eucariogénesis fueron inseparables de los procesos que evolucionaron para facilitar la reparación del daño oxidativo del ADN [56] [57] [58] .
Se ha sugerido que el estrés oxidativo puede desempeñar un papel fundamental en la determinación de las complicaciones cardíacas en la COVID-19 [59] .