Los ovillos neurofibrilares son agregaciones de proteínas que se encuentran en el cerebro en la enfermedad de Alzheimer [1] , descritas por primera vez por Alois Alzheimer en un análisis post-mortem del tejido cerebral de uno de sus pacientes. Se ha demostrado que los ovillos están formados por la proteína tau hiperfosforilada y se localizan en las neuronas cerebrales . No está claro si estas acumulaciones son uno de los principales factores patológicos o juegan un papel menos destacado en la patogénesis. Los ovillos neurofibrilares también se encuentran en otras patologías denominadas taupatías .
Los ovillos neurofibrilares se forman por hiperfosforilación de tau , una proteína asociada a los microtúbulos . La fosforilación conduce a la agregación de proteínas, convirtiéndolas en una forma insoluble. El mecanismo exacto de formación de la espiral no se conoce.
Al utilizar el método de inmunotinción , se identificaron tres etapas de formación de una maraña neurofibrilar. En el estadio 0, las neuronas piramidales morfológicamente normales se tiñen de forma difusa con anticuerpos anti -tau . En otras palabras, las células están sanas y la presencia de tau es mínima. En la etapa 1, aparecen inclusiones largas y delgadas , teñidas con anticuerpos contra la proteína tau (estas son bobinas tempranas). La etapa 2 se caracteriza por ovillos neurofibrilares clásicos. En la etapa 3, la neurona ya está muerta y los ovillos se encuentran fuera de la célula. En esta etapa, se reduce la tinción de la proteína tau, pero se potencia la tinción de la ubiquitina [2] .
Tradicionalmente se cree que la proteína tau se une a los microtúbulos y participa en su formación y estabilización. Sin embargo, cuando se hiperfosforila, la proteína no puede realizar su función, los microtúbulos se vuelven inestables y comienzan a desintegrarse. La proteína tau no unida forma grupos, que se denominan ovillos neurofibrilares [3] . Esto se debe a la (hiper)fosforilación excesiva de la proteína tau, a menudo atribuible a residuos de aminoácidos incorrectos .
La lesión cerebral traumática puede ser uno de los factores en la formación de ovillos neurofibrilares [4] . La hiperfosforilación se encuentra a menudo en el sistema nervioso central después de lesiones cerebrales traumáticas repetidas [5] . El mecanismo exacto que vincula la lesión cerebral traumática con la hiperfosforilación de tau sigue sin estar claro [4] .
Varios estudios han demostrado que varios metales como el mercurio [6] , el arsénico [7] , el plomo [8] y el aluminio [9] aumentan el nivel de proteína tau hiperfosforilada.
Se ha demostrado que el grado de deterioro cognitivo en enfermedades como la enfermedad de Alzheimer se correlaciona significativamente con la presencia de ovillos neurofibrilares [10] . Sin embargo, algunos autores han sugerido que la formación de ovillos neurofibrilares no tiene relación causal (causal) con el desarrollo de enfermedades. Por el contrario, los ovillos neurofibrilares pueden ser una respuesta compensatoria al estrés oxidativo y desempeñar una función protectora. Esta afirmación se basa en varios hechos. En primer lugar, algunas neuronas que contienen marañas neurofibrilares pueden sobrevivir durante décadas [3] . En segundo lugar, se han encontrado ovillos neurofibrilares en individuos sanos, por lo que los ovillos neurofibrilares no están directamente asociados con la degeneración neuronal.
Se ha demostrado que las estatinas reducen el número de ovillos neurofibrilares en un modelo de tauopatía en ratones [11] . La cinasa dependiente de ciclina 5 (CDK5) es una cinasa que se cree que está implicada en la tauopatía. El ARN de interferencia puede ser una de las estrategias para el tratamiento de las taupatías, ya que reduce la expresión del gen CDK5. La eliminación del gen CDK5 redujo la fosforilación de tau en cultivos celulares y en modelos de ratón. Además, una disminución en la expresión de este gen redujo el número de ovillos neurofibrilares [12] .
Las preparaciones de litio reducen la fosforilación de tau y la densidad de la maraña neurofibrilar en el hipocampo y la médula espinal en modelos de ratón [13] . Sin embargo, la recuperación de la memoria de trabajo y las funciones motoras en ratones después de un curso de preparaciones de litio no ocurrió.
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