Fenilcetonuria

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Fenilcetonuria

Fenilalanina
CIE-11 5C50.0
CIE-10 E 70.0
CIE-9 270.1
MKB-9-KM 270.1 [1]
OMIM 261600
EnfermedadesDB 9987
Medline Plus 001166
Medicina electrónica ped/1787  derm/712
Malla D010661
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La fenilcetonuria  es una enfermedad hereditaria de un grupo de fermentopatías asociadas con alteración del metabolismo de los aminoácidos , principalmente de la fenilalanina . El incumplimiento de una dieta baja en proteínas se acompaña de la acumulación de fenilalanina y sus productos tóxicos , lo que provoca daños graves en el sistema nervioso central , que se manifiesta, en particular, en forma de retraso mental (oligofrenia fenilpirúvica) . Una de las pocas enfermedades hereditarias que se puede tratar con éxito.

Historia

El descubrimiento de la fenilcetonuria está asociado al nombre del médico noruego Ivar Asbjorn Fölling , quien describió en 1934 la hiperfenilalaninemia asociada al retraso mental [2] . En Noruega, la enfermedad también se conoce como enfermedad de Følling ( noruego: Føllings sykdom ), en honor al descubridor.

El tratamiento exitoso fue desarrollado y llevado a cabo por primera vez en Inglaterra (Birmingham Children's Hospital) por un grupo de trabajadores médicos dirigidos por Horst Bickel a principios de la década de 1950, pero el éxito real se produjo solo después del uso generalizado del diagnóstico temprano de fenilcetonuria por niveles elevados de fenilalanina en la sangre de los recién nacidos (método Guthrie, desarrollado e implementado en 1958-1961).

Con el tiempo y la experiencia adquirida en el diagnóstico y tratamiento de la fenilcetonuria, quedó claro que un solo gen, llamado PAH , es el “responsable” de esta enfermedad.[3] ( 12q 23.2 [4] ; gen de la fenilalanina hidroxilasa [5] ).

Se han identificado y descrito formas atípicas de fenilcetonuria, se han desarrollado nuevos métodos de tratamiento y, en un futuro próximo, la terapia génica para esta grave enfermedad, que se ha convertido en un ejemplo clásico de atención médica y organizativa exitosa en patología hereditaria.

Etiología

En la mayoría de los casos, la enfermedad se asocia con una fuerte disminución o ausencia total de actividad de la enzima hepática fenilalanina-4-hidroxilasa , que normalmente cataliza la conversión de fenilalanina en tirosina . Hasta el 1% de los casos de fenilcetonuria están representados por formas atípicas asociadas con mutaciones en otros genes responsables de codificar enzimas que proporcionan la síntesis del cofactor fenilalanina hidroxilasa - tetrahidrobiopterina (BH 4 ). La enfermedad se hereda de forma autosómica recesiva .

La prevalencia de la enfermedad varía en diferentes poblaciones. Por ejemplo, entre los caucásicos en los Estados Unidos ocurre en promedio en 1 caso por 10 000. [6] La tasa más alta se encuentra en Turquía: 1 en 2600. En Finlandia y Japón, el nivel de fenilcetonuria es extremadamente bajo: menos de 1 caso por 119.000 nacimientos. Un estudio de 1987 en Eslovaquia encontró niveles ultra altos de fenilcetonuria debido a la consanguinidad entre poblaciones romaníes seleccionadas : 1 de cada 40 nacimientos. [7] Hombres y mujeres se ven igualmente afectados [8] .

País La incidencia de la enfermedad
Porcelana 1 en 18000 [9]
Finlandia menos de 1 en 100.000 [10]
Irlanda 1 en 4500 [11]
Japón 1 en 120.000 [12]
Corea 1 en 41000 [13]
Noruega 1 en 13000 [14]
Pavo 1 en 2600
India 1 en 18300
EE.UU 1 en 15000 [15]

Patogenia

Como consecuencia del bloqueo metabólico, se activan vías secundarias del metabolismo de la fenilalanina , y se acumulan en el organismo sus derivados tóxicos, los ácidos fenilpirúvico y feniloláctico, que prácticamente no se forman con normalidad. Además, también se forman feniletilamina y ortofenilacetato, que están casi completamente ausentes en la norma, cuyo exceso provoca una violación del metabolismo de los lípidos en el cerebro . Presumiblemente, esto conduce a una disminución progresiva de la inteligencia en dichos pacientes hasta llegar a la idiotez . Finalmente, el mecanismo de desarrollo de la disfunción cerebral en la fenilcetonuria sigue sin estar claro. Entre las causas, también se sugiere una deficiencia de neurotransmisores cerebrales causada por una disminución relativa en la cantidad de tirosina y otros aminoácidos "grandes" que compiten con la fenilalanina cuando se transportan a través de la barrera hematoencefálica , y el efecto tóxico directo de la fenilalanina.

Diagnósticos

Producido por una prueba semicuantitativa o determinación cuantitativa de fenilalanina en sangre . En los casos no tratados, es posible identificar los productos de descomposición de la fenilalanina (fenilcetonas) en la orina (no antes de los 10-12 días de vida del niño ). También es posible determinar la actividad de la enzima fenilalanina hidroxilasa en una biopsia hepática y buscar mutaciones en el gen de la fenilalanina hidroxilasa . Para el diagnóstico de los tipos 2 y 3 asociados a una mutación en el gen responsable de la síntesis del cofactor , se necesitan estudios diagnósticos adicionales.

A la edad de 2 a 4 meses, los pacientes desarrollan síntomas como letargo, convulsiones , hiperreflexia , olor a "ratón" a sudor y orina [16] u "olor a lobo" [17] , eczema. Y también entre otros síntomas notados: hipertensión muscular, hipercinesia , marcha inestable, si no se sigue la dieta, los ojos, el cabello, la piel se aclaran (debido a una cantidad insuficiente de melanina en el cuerpo , un derivado de la tirosina); ataques convulsivos [18] .

Estado mental

La detección tardía, así como la fenilcetonuria no tratada o pasada por alto, puede ir acompañada de un grado profundo de retraso mental, generalmente idiotez o imbecilidad [18] , ecopraxia (repetición de los movimientos de otros) y ecolalia (repetición del habla) [18] puede También es característico el letargo con raros estallidos de ira y la irritabilidad [18] .

Tratamiento y prevención

Con un diagnóstico oportuno, los cambios patológicos pueden evitarse por completo si, desde el nacimiento y de por vida, se limita la ingesta de fenilalanina de los alimentos .

El inicio tardío del tratamiento, aunque da cierto efecto, no elimina los cambios irreversibles desarrollados previamente en el tejido cerebral.

Algunos de los refrescos , gomas de mascar y productos farmacéuticos actuales contienen fenilalanina en forma de un dipéptido ( aspartamo ), sobre el cual los fabricantes deben advertir en la etiqueta . Así, por ejemplo, en las etiquetas de una serie de refrescos, tras indicar la composición y el valor nutricional de 100 ml de la bebida, se pone la siguiente advertencia: “Contiene una fuente de fenilalanina. El uso está contraindicado en fenilcetonuria .

Al nacer un niño en maternidades durante 3-4 días , se toma un análisis de sangre y se realiza un tamizaje neonatal para detectar enfermedades metabólicas congénitas. En esta etapa es posible la detección de la fenilcetonuria y, en consecuencia, el inicio temprano del tratamiento para prevenir consecuencias irreversibles.

En la Federación Rusa, para niños menores de 18 años, la categoría "niño discapacitado" se establece incondicionalmente para esta enfermedad [19] .

El tratamiento consiste en una dieta estricta desde el descubrimiento de la enfermedad hasta al menos la pubertad , muchos autores opinan que es necesaria una dieta de por vida. La dieta excluye carne , pescado , productos lácteos y otros productos que contengan proteínas animales y, en parte, vegetales. La deficiencia de proteínas se repone con mezclas de aminoácidos sin fenilalanina. La lactancia materna de niños con fenilcetonuria es posible y puede tener éxito con algunas restricciones [20] [21] .

El cálculo de la dieta para un paciente con fenilcetonuria lo realiza un médico, teniendo en cuenta la necesidad de fenilalanina y su cantidad permitida.

Cantidad permitida de fenilalanina para pacientes con fenilcetonuria [22]

edad de los niños Cantidad diaria de fenilalanina (mg/kg de peso corporal)
hasta 2 meses 60
2-3 meses 60-55
3-6 meses 55-45
6-12 meses 45-35
1-1.5 años 35-30
1,5—3 años 30-25
3-6 años 25-15
Mayores de 6 años 15-10

Algunas formas (leves) de la enfermedad responden al tratamiento con un cofactor ( tetrahidrobiopterina ) de la enzima afectada (fenilalanina hidroxilasa). Se están desarrollando nuevos enfoques para el tratamiento de la fenilcetonuria: el uso de la terapia de reemplazo con fenilalanina liasa (PAL, pegvaliase ), una enzima vegetal que convierte la fenilalanina en metabolitos inofensivos, y la terapia génica basada en la introducción de un vector viral que contiene el gen de la fenilalanina hidroxilasa en el cuerpo. Estos métodos aún no han salido de las paredes de los laboratorios. Las formas atípicas no son susceptibles a la terapia de dieta y se tratan solo con la introducción de preparaciones de tetrahidrobiopterina o sus análogos sintéticos (sapropterina [23] ).


Nota

Notas

  1. ↑ Base de datos de ontología de enfermedades  (inglés) - 2016.
  2. ↑ Folling, A. Ueber Ausscheidung von Phenylbrenztraubensaeure in den Harn als Stoffwechselanomalie en Verbindung mit Imbezillitaet  (alemán)  // Ztschr. fisiol. química : tienda. - 1934. - Bd. 227 . - S. 169-176 .
  3. ↑ Heidi Chial. Trastornos genéticos raros: aprendizaje sobre enfermedades genéticas a través del mapeo de genes, SNP y datos de micromatrices  // Educación de la naturaleza. - 2008. - Nº 1 . - S. 192 . Archivado desde el original el 7 de abril de 2015.
  4. ↑ FENILCETONURIA; PKU Archivado el 29 de mayo de 2014 en Wayback Machine // Herencia mendeliana en línea en el hombre
  5. ↑ Gen de la fenilalanina hidroxilasa: mutaciones y fenilcetonuria . Fecha de acceso: 8 de enero de 2016. Archivado desde el original el 27 de enero de 2016.
  6. ↑ Bickel, H.; Bachmann, C.; Becker, R.; Brandt, Nueva Jersey; Clayton, BE; Corrado, G; et al. Detección masiva neonatal de trastornos metabólicos: resumen de sesiones recientes del comité de expertos para estudiar enfermedades metabólicas congénitas  (inglés)  // comité de salud pública, Eur. J. Pediatría. : diario. - 1981. - P. 133-139 . -doi : 10.1007/ BF00441305 .
  7. ↑ Ferák, V.;, Siváková, D.; Sieglová, Z. Slovenskí Cigáni (Rómovia) – populácia s najvyšším koeficientom inbrídingu v Europe. (eslovaco)  // Bratislavské lekárske listy (Bratislava Medical Journal). - 1987. - Zv. 87 . - S. 168-175 .
  8. ↑ Karen Marcdante, Robert M. Kliegman. Libro electrónico Fundamentos de pediatría de Nelson . — Ciencias de la salud de Elsevier, 2014-02-25. — 779 pág. — ISBN 9780323226981 . Archivado el 11 de septiembre de 2017 en Wayback Machine .
  9. ↑ Liu, SR; Zuo, QH Detección de fenilcetonuria en recién nacidos en once distritos  //  Revista médica china : diario. - 1986. - vol. 99 . - pág. 113-118 .
  10. ↑ Guldberg, P., Henriksen, KF, Sipila, I., Guttler, F., de la Chapelle, A. Fenilcetonuria en una población de baja incidencia: caracterización molecular de mutaciones en Finlandia  //  Journal of Medical Genetics : diario. - 1995. - vol. 32 , núm. 12 _ - Pág. 976-978 . -doi : 10.1136/ jmg.32.12.976 . —PMID 8825928 .
  11. ↑ DiLella, AG, Kwok, SCM, Ledley, FD, Marvit, J., Woo, SLC Estructura molecular y mapa polimórfico del gen de la fenilalanina hidroxilasa humana  //  Bioquímica: revista. - 1986. - vol. 25 , núm. 4 . - P. 743-749 . -doi : 10.1021/ bi00352a001 . — PMID 3008810 .
  12. ↑ Aoki, K.; Wada, Y. Resultado de los pacientes detectados por cribado neonatal en Japón  (inglés)  // Acta Paediatr. Jpn. : diario. - 1988. - vol. 30 , núm. 4 . - Pág. 429-434 . -doi : 10.1111/ j.1442-200X.1988.tb02533.x . —PMID 3150232 .
  13. ↑ Lee, DH; Koo, SK; Lee, KS; Yeon, YJ; Oh, HJ; Kim, SW, Lee, SJ; Kim, SS; Lee, JE; Jo, I.; Jung, SC La base molecular de la fenilcetonuria en coreanos  //  Journal of Human Genetics. - 2004. - vol. 49 , núm. 1 . - Pág. 617-621 . -doi : 10.1007 / s10038-004-0197-5 . — PMID 15503242 .
  14. ↑ Oslo universitetssykehus (enlace inaccesible) . Consultado el 27 de junio de 2021. Archivado desde el original el 1 de abril de 2011. 
  15. ↑ Medscape: Acceso a Medscape . emedicine.medscape.com. Fecha de acceso: 26 de enero de 2013. Archivado desde el original el 18 de enero de 2013.
  16. ↑ Litvitsky P.F. Formas monogénicas de patología más comunes en la práctica clínica - Fenilcetonuria // Fisiopatología clínica: libro de texto. - M. : Medicina práctica, 2015. - S. 92. - 776 p. - ISBN 978-5-98811-349-2 .
  17. ↑ Retraso mental // Psiquiatría: liderazgo nacional / ed. T. B. Dmitrieva, V. N. Krasnova, N. G. Neznanova, V. Ya. Semke, A. S. Tiganova. - M. : GEOTAR-Media, 2011. - S. 666. - 1000 p. - ISBN 978-5-9704-2030-0 .
  18. ↑ 1 2 3 4 O. V. Kerbikov, M. V. Korkina, R. A. Nadzharov, A. V. Snezhnevsky. Variedades de oligofrenia. Oligofrenia fenilpirúvica // Psiquiatría. - 2. - M. : Medicina, 1968. - S. 403.
  19. ↑ Decreto del Gobierno de la Federación Rusa No. 1719 . static.government.ru (22 de octubre de 2020). Consultado el 30 de octubre de 2020. Archivado desde el original el 1 de noviembre de 2020.
  20. ↑ LLLI: Feeding a Baby with PKU Archivado el 22 de octubre de 2014 en Wayback Machine / Terry Grossmeier, Breastfeeding a Baby with PKU Archivado el 25 de agosto de 2016 en Wayback Machine / New Beginnings, septiembre-octubre de 1998, págs. 153-156   ( Ruso)
  21. ↑ (enlace descendente al 22-08-2016 [2254 días]) National PKU News: Consejos para amamantar a un bebé con PKU Archivado el 4 de diciembre de 2008 en Wayback Machine .   
  22. ↑ Principios del tratamiento de niños con fenilcetonuria. - Ekaterimburgo, 2005, p. catorce
  23. ↑ KUVAN, Prescription Medicine for PKU Archivado el 5 de julio de 2008 en Wayback Machine , BioMarin Pharmaceutical Inc.


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