Deficiencia de folato cerebral

La deficiencia de folato cerebral ( CFN, por sus siglas en inglés  ) es un síndrome en el que el contenido de 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF) se reduce en el líquido cefalorraquídeo del paciente , a pesar del contenido normal de 5-MTHF en el suero sanguíneo [3] . El conjunto de síntomas varía según la edad de aparición de la enfermedad y su causa, y puede incluir discinesia , ataxia , crisis epilépticas , retraso psicomotor.

La CFD es más pronunciada en las mutaciones del gen FOLR1 responsable del suministro de folatos al sistema nervioso central [4] [5] . Un niño con una mutación nace sano. La enfermedad debuta un poco más tarde, en la primera infancia, con síntomas como retraso psicomotor, ataxia, temblor, corea , convulsiones mioclónicas. Las imágenes de resonancia magnética pueden mostrar hipomielinización. Con la cita inmediata de ácido folínico , se puede lograr una mejora significativa en la condición.

La CFN se puede observar en pacientes con síndrome de Kearns-Sayre [6] y en otras enfermedades mitocondriales . La razón para el desarrollo de CFD en tales casos no se ha dilucidado por completo; se supone que la disfunción mitocondrial altera el transporte de folato a través del plexo coroideo .

Se ha descrito la deficiencia de 5-MTHF en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con autoanticuerpos contra el receptor de ácido fólico alfa , que también puede conducir al desarrollo de SFC. Se cree que los anticuerpos impiden la entrada de folato en el líquido cefalorraquídeo [3] [7] [8] .

Diagnósticos

Se requiere un análisis de líquido cefalorraquídeo para 5-MTHF para diagnosticar la deficiencia de folato cerebral .

Terapia

La terapia para la CFP consiste en la suplementación con ácido folínico a largo plazo , ya que la suplementación con ácido fólico no puede aumentar los niveles de 5-MTHF en el líquido cefalorraquídeo del paciente.

Etiología

El folato es esencial para la función cerebral adecuada. En una persona sana, las concentraciones de folato en el LCR exceden las concentraciones de folato en la sangre aproximadamente tres [9] o cuatro [10] veces, según varias revisiones. Este importante gradiente se mantiene mediante la transferencia continua de folato de la sangre al LCR por parte de las células del plexo coroideo. El papel principal en este proceso lo desempeña el receptor de folato alfa, ubicado en la superficie basolateral (que mira hacia los vasos sanguíneos) de las células del plexo coroideo . Después de la unión del receptor a la molécula de 5-MTHF, se produce la endocitosis , luego las vesículas que contienen el receptor y el folato superan el camino hacia la superficie celular apical (que mira hacia los ventrículos cerebrales ) y abandonan la célula en forma de exosomas . Este proceso requiere tanto la presencia de un receptor funcional como el gasto de energía. En este sentido, se cree que la deficiencia de folato cerebral puede desarrollarse cuando la función del receptor está alterada o en condiciones que interrumpen el metabolismo energético del plexo coroideo.

Historia

La historia del descubrimiento y la investigación de la CFD refleja la multiplicidad de causas de la enfermedad. Los primeros informes de concentraciones reducidas de 5-MTHF en LCR en pacientes con síndrome de Kearns-Sayre se publicaron en 1983. [11] [12] Por lo tanto, las enfermedades mitocondriales se consideraron antes como una posible causa de tales condiciones.

Los primeros informes de convulsiones neonatales, que se resolvieron rápidamente bajo la influencia del ácido folínico, aparecieron en 1995 [13] . La afección se ha denominado " convulsiones que responden al ácido folínico (FARS) " .  En 2009, se encontró [14] que esta condición es una de las manifestaciones de la epilepsia dependiente de piridoxina , una enfermedad en la que algunos pacientes tienen deficiencia de folato cerebral [15] .

En 1994, se describió un paciente que tenía niveles normales de folato en muestras de sangre, con una concentración muy baja de 5-MTHF en el líquido cefalorraquídeo, y un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas mostró una concentración baja de proteína fijadora de folato . Excluyendo la presencia de evidencia de miopatía mitocondrial en el tejido muscular, los autores (Wevers et al.) sugirieron que fue la disfunción de una proteína, más tarde conocida como receptor de folato alfa, lo que interrumpió el transporte de folato al SNC por parte de las células del plexo coroideo. . [dieciséis]

En 2002 Ramaekers et al. identificaron cinco niños que presentaban retraso psicomotor, ataxia, discinesias, ataques epilépticos y otros síntomas neurológicos a la edad de varios meses, [17] y en 2004 la lista de pacientes que encontraron aumentó a 20 [18] . En el líquido cefalorraquídeo de los niños, pero no en la sangre, se redujo la concentración de 5-MTHF y la administración de ácido folínico permitió mitigar o revertir las anomalías patológicas. Los autores notaron la similitud de la condición con el caso descrito por Wevers et al. en 1994. El progreso tecnológico ha permitido estudiar el gen FOLR1 en pacientes, sin embargo, el análisis realizado no reveló mutaciones, y los autores sugirieron que la generación de autoanticuerpos contra el receptor de folato alfa puede ser la causa de la enfermedad. Llamaron al síndrome descubierto "deficiencia de folato cerebral idiopático" [18] . Un año después, en 2005, Ramaekers et al. informó la detección de autoanticuerpos contra el receptor de folato alfa en niños con deficiencia de folato cerebral [19] .

En 2009, Steinfeld et al. por primera vez pudieron identificar mutaciones en el gen FOLR1 en tres de los doce pacientes que estudiaron con deficiencia de folato cerebral [20] .

Ilustraciones

Enlaces

Reseñas:

Descripciones de series de casos:

Descripciones de casos individuales:

Hipótesis sobre la asociación de la DFC con el desarrollo de algunos casos de autismo:

Posible asociación del SFC con el desarrollo de algunos casos de depresión y otros trastornos mentales:

Mecanismo hipotético para el desarrollo de CFD en enfermedades mitocondriales:

Véase también

Notas

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