Reparación por escisión de nucleótidos

La reparación por escisión de nucleótidos ( NER ) es uno de los mecanismos de reparación del ADN .  Junto con la reparación por escisión de bases y la reparación de errores de emparejamiento , hace posible reparar daños en el ADN monocatenario utilizando una cadena complementaria intacta como plantilla. A diferencia de los mecanismos anteriores, la NER está diseñada para daños mayores en el ADN, como los dímeros de pirimidina , formados en el ADN por la exposición a la luz ultravioleta (UV) [1] .

En procariotas

En procariotas , la reparación por escisión de nucleótidos se lleva a cabo mediante el sistema proteico Uvr . Tres de estas proteínas, UvrA, UvrB y UvrC, forman una endonucleasa conocida como UvrABC-endonucleasa . Primero, la proteína UvrA reconoce los dímeros de pirimidina y otras lesiones grandes y se une a UvrB. Además, UvrA se disocia con el consumo de ATP , y UvrC se une a UvrB, lo que hace cortes en el ADN a ambos lados del daño: con una sangría de 7 nucleótidos desde el extremo 5' y con una sangría de 3-4 nucleótidos desde el extremo extremo 3'. Hacer muescas requiere ATP. A continuación , la helicasa UvrD desenrolla el ADN entre las muescas, por lo que se libera la hebra dañada. La síntesis de una nueva cadena para reemplazar la dañada la lleva a cabo la ADN polimerasa I , aunque puede ser reemplazada por las ADN polimerasas II y III . En el 99% de los casos, la reparación por escisión mediada por el sistema Uvr reemplaza un fragmento de ADN de unos 12 pares de bases (pb) de longitud. En el 1% de los casos, se reemplazan secciones más extensas, de aproximadamente 1500 pb de largo y, en casos excepcionales, más de 9000 pb. Los mecanismos que regulan la longitud del fragmento reemplazado (corto o largo) son desconocidos [3] .

El complejo Uvr no solo puede reconocer lesiones por sí mismo, sino que también puede ser dirigido a ellas por otras proteínas. Por lo tanto, si el daño en el ADN interfiere con la transcripción , la proteína Mfd desplaza a la ARN polimerasa y recluta el complejo Uvr para reparar el daño. Cuando se completa la reparación de la cadena molde de ADN, la transcripción continúa y se forma una transcripción normal [3] .

En eucariotas

En eucariotas, existen dos mecanismos de reparación por escisión de nucleótidos: reparación del genoma completo y reparación relacionada con la transcripción. En el primer camino, la proteína XPC reconoce el daño en cualquier parte del genoma. En los mamíferos, la proteína XPC forma parte del complejo de reconocimiento de daños, que también incluye las proteínas HR23B y centrin-2 . XPC también reconoce lesiones que la reparación por escisión de nucleótidos no puede reparar, como tramos cortos de ADN parcialmente desnaturalizado . Para reconocer ciertos tipos de lesiones, como los dímeros de pirimidina, XPC necesita proteínas adicionales para ayudarlo a unirse al sitio de la lesión [5] .

En la segunda vía, asociada con la transcripción, el daño es reconocido por la propia ARN polimerasa II , mientras que la enzima detiene el movimiento a lo largo de la plantilla de ADN. En algunos casos, para que el proceso continúe, la enzima debe modificarse especialmente o incluso destruirse. Por lo tanto, cuando la ARN polimerasa II se detiene en el sitio del dímero de pirimidina, su subunidad grande se degrada [5] .

En realidad, la reparación en dos casos se realiza mediante conjuntos similares de proteínas. En el sitio del daño, el factor de transcripción TFIIH , que tiene actividad helicasa, desenrolla una región de unos 20 pb de longitud. Además, las endonucleasas FEN1 y ERCC4 hacen incisiones en ambos lados en el sitio del daño. Las endonucleasas forman parte del complejo , que también incluye la proteína ERCC1 . Este complejo mantiene ERCC4 unido al ADN en el sitio de la lesión. Como regla general, durante la reparación por escisión de nucleótidos en eucariotas, se elimina un fragmento de 25 a 30 pb de largo. El sitio dañado monocatenario es reemplazado por la síntesis de una nueva cadena, que es llevada a cabo por las ADN polimerasas δ y ε , y el complejo de ligasa III y XRCC1 ligan la brecha [5] .

Si un dímero de pirimidina que no es eliminado por los sistemas de reparación aparece en el camino de la horquilla de replicación , entonces la replicación adicional requiere la participación de la ADN polimerasa η [6] .

Importancia clínica

Las mutaciones en varias proteínas involucradas en la reparación de la escisión de la base conducen a la xeroderma pigmentosa , una enfermedad autosómica recesiva en la que la luz solar y especialmente los rayos UV causan daño en la piel , y los pacientes están predispuestos al cáncer . En pacientes con síndrome de Cockayne , cuando la ARN polimerasa II se detiene en el sitio del daño UV, no se produce la degradación de la subunidad grande. Esta falla en la reparación da como resultado daño neurológico y problemas de crecimiento. Los pacientes con síndrome de Cockayne, al igual que los pacientes con xeroderma pigmentosa, son sensibles a la luz solar, pero no están predispuestos a desarrollar cáncer. La mutación de uno de los componentes de TFIIH, XPD, conduce al desarrollo de tricotiodistrofia [7] .

Notas

1. ↑ Carroll SB, Wessler SR, Griffiths AJFl, Lewontin RC Introducción al análisis genético  (indefinido) . - Nueva York: WH Freeman and CO, 2008. - P.  534 . — ISBN 0-7167-6887-9 .
2. ↑ Morita R. , Nakane S. , Shimada A. , Inoue M. , Iino H. , Wakamatsu T. , Fukui K. , Nakagawa N. , Masui R. , Kuramitsu S. Mecanismos moleculares de todo el sistema de reparación del ADN: un comparación de sistemas bacterianos y eucariotas.  (inglés)  // Revista de ácidos nucleicos. - 2010. - 14 de octubre ( vol. 2010 ). - Pág. 179594-179594 . -doi : 10.4061 / 2010/179594 . —PMID 20981145 .
3. ↑ 1 2 Krebs, Goldstein, Kilpatrick, 2017 , pág. 393.
4. ↑ Fuss JO , Cooper PK Reparación del ADN: defensores dinámicos contra el cáncer y el envejecimiento.  (Inglés)  // PLoS Biología. - 2006. - junio ( vol. 4 , no. 6 ). - Pág. e203-203 . - doi : 10.1371/journal.pbio.0040203 . —PMID 16752948 .
5. ↑ 1 2 3 Krebs, Goldstein, Kilpatrick, 2017 , pág. 394.
6. ↑ Krebs, Goldstein, Kilpatrick, 2017 , pág. 395.
7. ↑ Krebs, Goldstein, Kilpatrick, 2017 , pág. 394-395.

Literatura

• Krebs J., Goldstein E., Kilpatrick S. Genes según Lewin. - M. : Laboratorio del Conocimiento, 2017. - 919 p. — ISBN 978-5-906828-24-8 .

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