Factor de crecimiento similar a la insulina 1

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Factor de crecimiento similar a la insulina 1 (somatomedina C)

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Identificadores
SímboloIGF1  ; IGF-I; IGF1A; IGFI
Identificaciones externasOMIM:  147440 MGI :  96432 HomoloGene :  515 GeneCards : Gen IGF1
perfil de expresión de ARN
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ortólogos
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102.79 – 102.87 Mb		Canal 10:
87,86 – 87,94 Mb
Buscar en PubMed[una][2]

El factor de crecimiento similar a la insulina 1 ( IGF-1 , somatomedina C , factor de crecimiento similar a la insulina en inglés  1, IGF1 ) es una proteína de la familia de factores de crecimiento similares a la insulina similar en estructura y función a la insulina . Interviene en la regulación endocrina, autocrina y paracrina de los procesos de crecimiento, desarrollo y diferenciación de células y tejidos del organismo . IGF-1 consta de una sola cadena polipeptídica de 70 residuos de aminoácidos con tres puentes disulfuro intramoleculares . El peso molecular de IGF-1 es de 7,6 kDa [1] . Se cree que esta proteína juega un papel activo en el proceso de envejecimiento del cuerpo: mutaciones en el gen IGF-1 llevaron a un aumento de la esperanza de vida en animales de laboratorio [2] .

El factor de crecimiento similar a la insulina 1 en humanos está codificado por el gen IGF1 [3] [4] .

El IGF-1 es el mediador endocrino más importante de la acción de la hormona somatotrópica , por lo que también se denomina somatomedina C. El IGF-1 es producido por los hepatocitos hepáticos en respuesta a la estimulación de sus receptores de somatotropina . En los tejidos periféricos, es el IGF-1 el que proporciona casi todos los efectos fisiológicos de la hormona somatotrópica. Sus efectos se han denominado "actividad similar a la insulina descontrolada".[ especificar ] .

Acción

El IGF-1 también proporciona retroalimentación al hipotálamo y la hipófisis a lo largo del eje somatotrópico: la secreción de la hormona liberadora de somatotropina y la hormona somatotrópica depende del nivel de IGF-1 en la sangre . Con un nivel bajo de IGF-1 en la sangre, aumenta la secreción de hormona liberadora de somatotropina y somatotropina, y con un nivel alto, disminuye. IGF-1 también regula la secreción de somatostatina : un nivel alto de IGF-1 conduce a un aumento en la secreción de somatostatina, un nivel bajo a su disminución. Este mecanismo es otra forma de regular el nivel de la hormona del crecimiento en la sangre. Pero la acción puede verse inhibida por la desnutrición, la insensibilidad a la hormona del crecimiento, la falta de respuesta del receptor o la falla de la comunicación del receptor por debajo del mínimo requerido de la vía de señalización. En experimentos con ratas, se ha demostrado que las concentraciones plasmáticas de IGF-1 inmunorreactivo son más altas en ratas con una dieta de caseína que en ratas con una dieta sin soja o sin proteínas [5] . También se encontró que con la falta de IGF-1 en la sangre, se puede producir en los propios músculos.

El nivel de IGF-1 en la sangre depende del efecto sobre el hígado no solo de la hormona del crecimiento, sino también de los esteroides sexuales y las hormonas tiroideas , los glucocorticoides y la insulina . Al mismo tiempo, la insulina, los andrógenos y los estrógenos aumentan la secreción de IGF-1 por parte del hígado y los glucocorticoides la reducen. Esta es una de las razones del sinergismo de la insulina, la somatotropina, las hormonas sexuales y tiroideas en relación con los procesos de crecimiento y desarrollo del organismo, el crecimiento y la diferenciación de los tejidos, y una de las razones del efecto inhibitorio característico de los glucocorticoides sobre los procesos de crecimiento lineal, pubertad, etc. IGF-1 afecta el desarrollo a lo largo de la vida, pero su nivel en sangre no es constante: el nivel más bajo de producción de IGF-1 en la infancia y la vejez, y el más alto durante la adolescencia.

Historia

El IGF-1 como tal fue descubierto en 1978 y 10 años después comenzó a ser utilizado por deportistas como elemento de entrenamiento. Ha ganado una inmensa popularidad debido al hecho de que no necesita suplementos adicionales (ciclos de esteroides, insulina, etc.). Pero recientemente, también se han criado efectos secundarios: un aumento en el hígado, el bazo , el número de células malignas .

Cascada IGF1

La cascada GR /IGF1 está altamente conservada en diferentes grupos de animales (vertebrados e invertebrados). En términos generales, radica en que IGF1, a través de su receptor, desencadena una cascada de reacciones que conducen a la inhibición de factores de transcripción (DAF-16 en C. elegans o FOXO1 en ratones). Es probable que estos factores de transcripción regulen la expresión de genes que aumentan la esperanza de vida [6]

Mientras que en los invertebrados la insulina/IGF1 es una vía, en los vertebrados superiores, incluidos los mamíferos, esta vía se subdivide en dos. Las dos vías tienen funciones superpuestas, pero la insulina está involucrada principalmente en la regulación del metabolismo, y la vía GH/IGF1 juega un papel importante en el crecimiento, el desarrollo y posiblemente la longevidad. [7]

Fueron los genes de la cascada IGF los que se convirtieron en los primeros " genes del envejecimiento " descubiertos , es decir, genes cuyo daño condujo a un aumento de la esperanza de vida [8] .

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El papel de la cascada en el envejecimiento de varios animales

Varios animales (vertebrados e invertebrados) son modelos convenientes para el estudio del envejecimiento debido a su vida relativamente corta, la posibilidad de manipulación genética y el estudio de la duración de sus vidas.

Caenorhabditis elegans

Una cascada que regula tanto la extensión de la vida como la diapausa [9] . se estudió por primera vez para el nematodo Caenorhabditis elegans . En respuesta a condiciones externas desfavorables, este gusano pasa a una forma juvenil, que se llama de Dauer ("dormido"). En esta forma de Caenorhabditis elegans , el desarrollo y la reproducción no ocurren. Esta forma se vuelve resistente al estrés oxidativo [10] . El cuerpo almacena grasa para almacenar energía. Cuando se restablecen las condiciones ambientales, el nematodo vuelve al estado de adultos fértiles. Solo un individuo joven que no ha alcanzado la pubertad puede pasar a la forma dauer.

La restauración de las condiciones ambientales estimula la activación de la vía de señalización de insulina/IGF-1. Si el receptor de insulina/IGF-1, daf-2 (o los componentes posteriores de la cascada, PI3-quinasa / PDK / Akt ) está mutado, Caenorhabditis elegans se vuelve más dañoso incluso en condiciones ambientales satisfactorias. La cascada insulina/IGF-1 tiene como objetivo inhibir la proteína DAF-16, que es un factor de transcripción para un bloque de genes que estimulan la transición a la forma dauer [9] . Las mutaciones de la ruta que conducen a una mayor esperanza de vida deberían ser débiles. Con mutaciones fuertes y actividad insuficiente de la cascada de insulina/IGF1, un individuo joven puede “quedarse atascado” en la forma dauer.

Se demostró que además de la esperanza de vida, la cascada de reacciones descrita también afecta la fertilidad y el movimiento de los individuos. Algunos mutantes daf-2 pasaron a la forma juvenil y perdieron la capacidad de moverse. Sin embargo, tales manifestaciones no pueden asociarse con la longevidad, ya que existen mutantes daf-2 de larga vida cuya motilidad y fertilidad son normales (en comparación con el tipo salvaje). La vía insulina/IGF1 puede regular la señalización hormonal del cuerpo. Se ha observado que los organismos que portan mutaciones en el gen daf-2 solo en ciertas cepas tienen una mayor esperanza de vida en todo el cuerpo. [10] [11]

Drosophila sp.

Drosophila (mosca de la fruta) tiene una serie de ventajas para el estudio del envejecimiento: este animal es un organismo modelo bien estudiado con métodos desarrollados de ingeniería genética para trabajar con él, así como un buen objeto para el knockout genético . Las moscas de la fruta tienen más similitudes con los humanos (mamíferos) que con Caenorhabditis elegans (nematodo): tienen homólogos de cerebro, corazón y riñón. Drosophila también tieneun comportamiento complejo. Sin embargo, la mayoría de los procesos biológicos se han estudiado en la etapa embrionaria y antes de la metamorfosis. La mosca adulta, un objeto modelo de la gerontología, se ha estudiado menos que la etapa embrionaria. A pesar de ello, Drosophila es uno de los principales organismos modelo en el estudio del envejecimiento.

Al igual que con Caenorhabditis elegans , en Drosophila , las mutaciones que reducen la eficiencia de la cascada IGF1 conducen a una mayor esperanza de vida. Esto se ha demostrado al reducir la cantidad de proteínas similares a la insulina y al eliminar los sustratos del receptor de IGF (chico y Lnk) [2] . Al mismo tiempo, un aumento en la expresión del homólogo de DAF-16 FOXO ( un factor de transcripción regulado por la cascada de IGF) también conduce a un aumento en la vida útil de las moscas. Con una disminución en la expresión de otro regulador inverso FOXO (14-3-3ε), la duración de las moscas también aumenta.

El sistema nervioso y el cuerpo graso de Drosophila están involucrados en la regulación de la vida útil. Por lo tanto, algunas proteínas similares a la insulina (IPP) son producidas por células neurosecretoras. Bajo estrés, la quinasa Jun-N-terminal ( quinasa ) se activa, lo que conduce a una reducción en la expresión de algunas de estas proteínas (IPB2 e IPB5) y, como resultado, a una disminución en la eficiencia de la IGF1. cascada. Cuando esta quinasa se activa por métodos moleculares, se observa un aumento en la vida útil de las moscas.

En el cuerpo graso (equivalentes de tejido adiposo blanco e hígado en mamíferos) hubo una reducción en la cascada de IGF1. Sin embargo, en 2004 se demostró que un aumento en la expresión de FOXO puede aumentar la vida útil de un organismo. Los mecanismos de tal influencia requieren más estudio [2] .

En todos los casos de inhibición de la cascada de IGF1, se observó que aumenta la actividad de los genes implicados en las cascadas de desintoxicación celular.

En los experimentos descritos anteriormente, se demostró que la inhibición de la cascada IGF1 aumenta la esperanza de vida, sin embargo, ¿realmente esta inhibición ralentiza el proceso de envejecimiento?

Una disminución de la actividad de la cascada IGF1 conduce a una disminución de la fertilidad femenina, lo que no es de extrañar, ya que esta cascada juega uno de los papeles clave en la regulación del crecimiento, proliferación y supervivencia de las células madre  , precursoras de los ovocitos. Sin embargo, cuando la dieta de las moscas de tipo salvaje es limitada, lo que conduce, entre otras cosas, a limitar el trabajo de la cascada IGF1, aumenta el número de células germinales.

Por otro lado, con una disminución en la eficiencia de la cascada (junto con la reducción de la cadena de señal TOR ), la disminución de las funciones cardíacas se ralentiza y se observa con menos frecuencia geotaxis negativa . Para las moscas que sirven como modelos para el estudio de la enfermedad de Alzheimer, se demostró que la reducción de los componentes de la vía IGF1 condujo a una disminución en la progresión de la enfermedad. Se han mostrado resultados similares para una serie de otras enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, la enfermedad de Parkinson). [2] [12]

Mamíferos

La evidencia del efecto de la cascada de IGF1 sobre la longevidad se ha mostrado en varios modelos de mamíferos. Un buen ejemplo serían los ratones mutantes enanos deficientes en la hormona del crecimiento .

Los ratones enanos Ames viven entre un 50 % y un 70 % más (macho, hembra) que los ratones de tipo salvaje [8] . Este modelo es uno de los primeros ejemplos de la capacidad de un solo gen para prolongar significativamente la vida en los mamíferos. Las mutaciones autosómicas recesivas conducen al hipopituitarismo, que se manifiesta en una disminución de la síntesis y secreción de hormona del crecimiento (GH), prolactina y hormona estimulante de la tiroides (TSH). Estos ratones tienen niveles reducidos de factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) e insulina en la sangre, mayor sensibilidad a la insulina y temperatura corporal más baja. Tanto los ratones pigmeos machos como hembras son infértiles e inmunosuprimidos [8] . Se demostró que en estos ratones se reducen los niveles de glutatión y ácido ascórbico en el hígado y se aumenta la actividad de la catalasa en comparación con el control, lo que se manifiesta en una mayor resistencia al estrés oxidativo. La incidencia de tumores espontáneos en ratones enanos y normales es la misma. Sin embargo, los ratones enanos viven mucho más que los ratones normales y es posible que desarrollen tumores más tarde.

Los ratones enanos de Snell, que portan una mutación en el gen Pit1 (factor de transcripción específico de la pituitaria 1) regulado por el gen Prop-1, también viven mucho más que los ratones normales, lo que se asocia con una deficiencia en la producción de la hormona del crecimiento. La deficiencia de la hormona del crecimiento en ratones pigmeos Snell da como resultado una disminución de la secreción de insulina e IGF-1 y una reducción de la señalización mediada por los genes del receptor de insulina InR, IRS-1 o IRS-2 y P13K, involucrados en el control de la vida útil. Los autores creen que la mutación Pit-1 conduce a un estado de homeostasis fisiológica que conduce a la longevidad.

Los ratones homocigóticos con receptor de la hormona del crecimiento (GHR -/- ) muestran cierto retraso en el crecimiento, enanismo proporcional, disminución de la longitud ósea y del contenido mineral óseo, ausencia del receptor de la hormona del crecimiento y proteína de unión a GH, una disminución significativa en los niveles sanguíneos de IGF-1, y su proteína de unión-3 y un aumento en la concentración sérica de GH. Viven significativamente más tiempo que los animales heterocigotos (GHR +/- ) o los ratones de tipo salvaje (GHR +/+ ) [13] .

Además, en roedores que se pusieron a dieta (alimento restringido), hubo una disminución en el nivel de insulina e IGF1. Se redujo la cantidad de grasa almacenada, se estimuló el sistema inmunológico. La esperanza de vida aumentó en un 30-40% [7] . Los modelos genéticos también han demostrado el efecto de la cascada de IGF1 en la esperanza de vida.

Estudio de la enfermedad de Alzheimer en ratones

Para crear un sistema para el estudio de la enfermedad de Alzheimer, se expresó β-amiloide en ratones . En una persona sana, esta proteína se expresa, y normalmente esta proteína no es tóxica, sin embargo, el β-amiloide puede formar dímeros y oligómeros, que son neurotóxicos y causan la enfermedad de Alzheimer. Con la reducción de la cascada de IGF1 en ratones, se observó la agregación de β-amiloide en conjuntos más grandes, lo que redujo su toxicidad y ralentizó el desarrollo de la enfermedad [14] .

Por analogía con otros animales, en los mamíferos la cascada IGF1 regula negativamente los factores de traducción de los genes FOXO. FOXO es una familia de genes altamente conservados en mamíferos que son esenciales para la supervivencia de un organismo en condiciones de estrés. Además, cuando se redujo la señal de IGF1, los ratones eran más resistentes al estrés oxidativo. Así, en ratones modelados para el estudio de la enfermedad de Alzheimer, se demostró el complejo efecto de la cascada de IGF1 sobre los sistemas de defensa del organismo [14] .

El papel de la cascada en el envejecimiento humano

En 2009, se realizó un estudio en un grupo de caucásicos mayores. Estudiamos 30 genes de la vía de señalización insulina/IGF1. Este estudio encontró SNP que estaban significativamente asociados con la esperanza de vida. Uno de estos SNP se encontró en el gen AKT1 . Y dos SNP más en el gen FOXO3A se han asociado con la esperanza de vida en las mujeres.

AKT1  es una de las tirosina quinasas que es capaz de fosforilar FOXO3A. La proteína fosforilada no puede entrar en el núcleo y activar los genes de la familia FOXO . FOXO3A es uno de los tres homólogos humanos del factor de traducción DAF-16 en Caenorhabditis elegans . Curiosamente, se han encontrado SNP que afectan la vida útil en intrones cuyas funciones aún no se conocen. [quince]

Para los humanos, la relación GH/IGF1 juega un papel importante. Con una cantidad relativamente grande de hormona del crecimiento (con falta de IGF1), se pueden desarrollar síntomas como obesidad, retraso mental e intolerancia a la glucosa ( síndrome de Laron ) [7] .

Investigación

Predisposición al cáncer

La vía de señalización de IGF tiene un papel patogénico en el desarrollo del cáncer. Los estudios han demostrado que con un mayor nivel de IGF, se mejora el crecimiento de las células cancerosas. [16] [17] Además, las personas con síndrome de Laron tienen un riesgo sustancialmente menor de desarrollar cáncer. [18] [19] Los cambios en la dieta, en particular una dieta vegana , que reducen la actividad de IGF-1 pueden estar asociados con un menor riesgo de cáncer. [20] Sin embargo, a pesar de la investigación significativa, las terapias contra el cáncer que afectan al IGF-1 no han mostrado resultados impresionantes en los ensayos clínicos. [17] [21] [22] [23]

Trazo

Se ha demostrado que IGF-1 es eficaz en el accidente cerebrovascular en ratones en combinación con eritropoyetina . Se registraron mejoras conductuales y celulares. [24]

Enfermedades neurodegenerativas

Los ensayos clínicos de la sustancia ibutamoren , que aumenta los niveles de IGF-1 en los pacientes, no han mostrado mejoría en los síntomas de la enfermedad de Alzheimer . [25] Otro estudio no demostró una desaceleración de la progresión de la enfermedad en pacientes con ELA ; sin embargo, otros estudios han mostrado mejoras significativas con la terapia de reemplazo de IGF-1 en pacientes con ELA, [26] por lo tanto, el IGF-1 tiene potencial para el tratamiento de la ELA. [27] Sin embargo, los estudios generales han mostrado resultados contradictorios. [28]

Usos farmacológicos

Los pacientes con deficiencia primaria grave de IGF-1 pueden tratarse con IGF-1 o IGF-1 junto con IGFBP3 (proteína de unión a IGF tipo 3). [29] La mecasermina (marcada como Increlex) es un análogo sintético de IGF-1 aprobado para el tratamiento de trastornos del crecimiento. [29] El IGF-1 se produce comercialmente usando levadura o E. coli .

Enlaces a fuentes

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Notas

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