GLUT4 ( GLUT-4 , transportador de glucosa tipo 4 ) es una proteína transportadora de glucosa dependiente de insulina que transporta la glucosa a través de la difusión facilitada a través de la membrana celular bajo el control de la insulina . Contenido en ausencia de insulina casi en su totalidad en el citoplasma [1] . Se encontró por primera vez en células de tejido adiposo y tejido muscular ( músculo esquelético y miocardio ). La evidencia del descubrimiento de un nuevo transportador de glucosa pertenece al citólogo David James, quien la proporcionó en 1988 [2] . El gen que codifica GLUT4 fue clonado [3] [4] y mapeado en 1989 [5] . El gen que codifica esta proteína en humanos es SLC2A4 , ubicado en el cromosoma 17 .
GLUT4 es el único transportador de glucosa insulinodependiente .
Informes recientes han demostrado la presencia del gen GLUT4 en algunas áreas del sistema nervioso central como el hipocampo . Además, el deterioro en el recambio de GLUT4 estimulado por la insulina en el hipocampo puede conducir a una reducción de la actividad metabólica y la plasticidad de las neuronas del hipocampo , lo que se manifiesta en disfunciones depresivas, conductuales y cognitivas [6] [7] [8] .
GLUT4 se localiza en los siguientes órganos:
GLUT4 es una proteína transmembrana que consta de 509 residuos de aminoácidos. La estructura cuaternaria incluye 12 dominios transmembrana. Las partes N- y C-terminales se encuentran dentro del citoplasma.
Transporte de glucosa al espacio intracelular a través de una señal estimulada por insulina.
Se lleva a cabo directamente por la insulina .
En condiciones de niveles bajos de insulina en las células adiposas y musculares, la mayoría de las moléculas GLUT4 (más del 90 %) se separan de la membrana citoplasmática en forma de vesículas intracelulares que consisten en proteínas como la aminopeptidasa dependiente de insulina, una proteína vesicular, la sinaptobrevina (también conocida como v-SNARE) y una pequeña proteína de unión a GTP - Rab-4. Cuando se expone a la insulina, comienza el proceso de rápida translocación (movimiento) de vesículas GLUT-4 a la membrana citoplasmática, donde se fijan, formando complejos que incluyen la proteína transmembrana sintaxina - 4 (conocida como t-SNARE) y sinaptobrevina. Se produce el proceso de fusión de vesículas con la membrana citoplasmática, lo que aumenta el número de moléculas GLUT-4 en ella y, por lo tanto, aumenta la velocidad del proceso de transferencia de glucosa a la célula. La proteína de unión a GTP Rab-4 sale de la vesícula y se mueve hacia el citoplasma en respuesta a la estimulación con insulina. Tan pronto como se elimina la señal de insulina, GLUT-4 se internaliza (se mueve hacia adentro), brotando en forma de vesículas recubiertas de clatrina desde la membrana citoplasmática. GLUT-4 penetra con relativa facilidad en el endosoma , donde se clasifican en vesículas intracelulares que contienen GLUT-4.
La insulina se une al receptor de insulina , que es una proteína cinasa de tirosina, es decir, una proteína cinasa que fosforila tanto los dominios intracelulares del receptor como el grupo hidroxilo OH de los residuos de tirosina (se produce la llamada autofosforilación del sustrato del receptor de insulina IRS-1). ) y proteínas intracelulares. La autofosforilación del sustrato del receptor de insulina IRS-1 conduce a un aumento de la señal primaria. Estos sustratos forman complejos, por ejemplo, con la fosfoinositido-3-quinasa (PI-3-quinasa, EC 2.7.1), más precisamente con una de las subunidades reguladoras ( p85α ), vía dominios SH2. La subunidad p85α luego se une a la subunidad catalítica p110 . La activación de la PI-3-quinasa es un eslabón en la vía de señalización que estimula la translocación de GLUT-4 desde el citoplasma a la membrana plasmática y, en consecuencia, el transporte transmembrana de glucosa a las células musculares y grasas.
En la superficie celular, GLUT4 permite que la glucosa ingrese a las células musculares y grasas a través de la difusión facilitada a lo largo de un gradiente de concentración . Una vez que la glucosa está dentro de la célula, es fosforilada rápidamente por las glucocinasas en el hígado o las hexocinasas en otros tejidos para formar glucosa-6-fosfato , que luego participa en el proceso de glucólisis o se polimeriza en glucógeno . La glucosa-6-fosfato no puede volver a difundirse fuera de las células, lo que también sirve para mantener un gradiente de concentración con respecto a la glucosa para que pueda difundirse en la célula a través del transporte pasivo [9] .
Hay varios tipos de violaciones. Estos son genéticos, asociados a mutaciones en el gen SLC2A4 y su posterior expresión de la proteína mutante, y funcionales, asociados a funciones alteradas.
Las violaciones de la función GLUT-4 son posibles en las siguientes etapas:
Todos ellos pueden conducir al desarrollo de resistencia a la insulina y al posterior desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 .
Estudios recientes han demostrado que GLUT4 interactúa con la denominada proteína asociada a la muerte 6 , DAXX [10] .