| Glucoquinasa | |
|---|---|
| Identificadores | |
| Código KF | 2.7.1.2 |
| número CAS | 9001-36-9 |
| Bases de datos de enzimas | |
| IntEnz | vista IntEnz |
| BRENDA | entrada BRENDA |
| ExPASy | Vista de NiceZyme |
| metaciclo | camino metabólico |
| kegg | entrada KEGG |
| PRIAM | perfil |
| Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum |
| Ontología de genes | AmiGO • EGO |
| Búsqueda | |
| PMC | artículos |
| PubMed | artículos |
| NCBI | Proteínas NCBI |
| CAS | 9001-36-9 |
La glucoquinasa ( código EC 2.7.1.2 ) es una enzima que promueve la fosforilación de glucosa a glucosa-6-fosfato . La glucoquinasa se encuentra en las células del hígado y el páncreas de los seres humanos y la mayoría de los demás vertebrados . En cada uno de estos órganos, juega un papel importante en la regulación del metabolismo de los carbohidratos , actuando como un sensor de glucosa, provocando cambios en el metabolismo o en la función celular en respuesta a aumentos o disminuciones en los niveles de glucosa, como después de una comida o durante el ayuno . mutaciones genéticas esta enzima puede causar formas inusuales de diabetes o hipoglucemia .
La glucocinasa (GK) es una isoenzima de hexocinasa homólogamente relacionada con al menos otras tres hexocinasas [1] . Todas las hexocinasas pueden mediar en la fosforilación de glucosa a glucosa-6-fosfato (G6P), que es el primer paso tanto en la síntesis de glucógeno como en la glucólisis . Sin embargo, la glucoquinasa está codificada por un gen separado y sus propiedades cinéticas distintivas le permiten realizar un conjunto diferente de funciones. La glucocinasa tiene una menor afinidad por la glucosa que otras hexocinasas y su actividad se localiza en varios tipos de células, lo que hace que las otras tres hexocinasas sean factores más importantes en la preparación de la glucosa para la glucólisis y la síntesis de glucógeno en la mayoría de los tejidos y órganos. Debido a esta afinidad reducida, la actividad de la glucoquinasa en condiciones fisiológicas normales varía sustancialmente con la concentración de glucosa [2] .
Nombres alternativos para esta enzima: hexoquinasa IV humana, hexoquinasa D y ATP:D-hexosa 6-fosfotransferasa, EC 2.7.1.1 (anteriormente 2.7.1.2). El nombre común de glucocinasa proviene de su relativa especificidad por la glucosa en condiciones fisiológicas.
Algunos bioquímicos argumentan que el nombre glucocinasa debe descartarse por engañoso, ya que esta enzima puede fosforilar otras hexosas en las condiciones adecuadas, y las bacterias tienen enzimas lejanamente relacionadas con una especificidad más absoluta para la glucosa que merecen mejor el nombre y EC 2.7. 1.2 Archivado el 19 de octubre de 2003 en Wayback Machine [2] [3] . Sin embargo, el nombre glucoquinasa sigue siendo el nombre preferido en el contexto de la medicina y la fisiología de los mamíferos .
Otra glucosa quinasa de mamíferos, la glucoquinasa específica de ADP , fue descubierta en 2004 [4] Este gen es diferente y similar al de los organismos primitivos. Depende de ADP en lugar de ATP (lo que sugiere que puede funcionar de manera más eficiente en hipoxia ), y su función e importancia metabólica aún no se han dilucidado.
El principal sustrato fisiológico de la glucoquinasa es la glucosa , y el producto más importante es la glucosa-6-fosfato . Otro sustrato necesario del que se obtiene el fosfato es el trifosfato de adenosina (ATP), que, cuando se elimina el fosfato, se convierte en difosfato de adenosina (ADP).
Reacción catalizada por glucocinasa:
El ATP participa en la reacción en forma de complejo con magnesio (Mg) como cofactor . Además, bajo ciertas condiciones, la glucocinasa, al igual que otras hexocinasas, puede inducir la fosforilación de otras hexosas ( azúcares de 6 carbonos ) y moléculas similares. Por lo tanto, la reacción general de la glucoquinasa se describe con mayor precisión como: [3]
Hexosa + MgATP 2- → Hexosa-PO 2- 3 + MgATP - + H +Los sustratos de hexosa incluyen manosa , fructosa y glucosamina , pero la afinidad de la glucocinasa por ellos requiere concentraciones que no se encuentran en las células para una actividad significativa [5] .
Dos propiedades cinéticas importantes distinguen a la glucocinasa de otras hexocinasas, lo que le permite desempeñar un papel especial como sensor de glucosa.
Estas dos funciones permiten que la glucocinasa regule la vía metabólica "impulsada por el suministro". Es decir, la velocidad de reacción depende del suministro de glucosa y no de la demanda de productos finales.
Otra propiedad distintiva de la glucocinasa es su cooperatividad moderada con la glucosa con un coeficiente de Hill ( nH ) de aproximadamente 1,7 [ 7] . La glucoquinasa tiene solo un sitio de unión para la glucosa y es la única enzima reguladora monomérica que se sabe que muestra cooperación con el sustrato. Se postula que la naturaleza de la cooperatividad incluye una "transición lenta" entre dos estados diferentes de la enzima a diferentes velocidades de actividad. Si el estado dominante depende de la concentración de glucosa, producirá una aparente cooperatividad similar a la observada [8] .
Debido a esta cooperatividad, la interacción cinética de la glucoquinasa con la glucosa no sigue la cinética clásica de Michaelis-Menten . En lugar de Km para la glucosa , es más preciso describir el nivel de semisaturación S 0.5 , que es la concentración en la que la enzima está 50% saturada y activa.
S 0,5 y n H se extrapolan al "punto de inflexión" de la curva que describe la actividad enzimática en función de la concentración de glucosa de aproximadamente 4 mmol/l. [9] En otras palabras, a una concentración de glucosa de alrededor de 72 m/dl, que está cerca del límite inferior del rango normal, la actividad de la glucocinasa es más sensible a pequeños cambios en la concentración de glucosa.
La unión cinética a otro sustrato, MgATP, puede describirse mediante la cinética clásica de Michaelis-Menten con una afinidad de alrededor de 0,3-0,4 mmol/l, muy por debajo de la concentración intracelular típica de 2,5 mmol/l. El hecho de que casi siempre haya un exceso de ATP disponible significa que la concentración de ATP rara vez afecta la actividad de la glucoquinasa.
La actividad específica máxima ( kcat , también conocida como tasa de renovación) de la glucoquinasa cuando está saturada con ambos sustratos es de 62/s. [6]
El pH óptimo para la glucoquinasa humana se ha identificado recientemente y es inesperadamente alto entre 8,5 y 8,7 [10] .
Se desarrolló un "modelo matemático mínimo" basado en la información cinética anterior para predecir la tasa de fosforilación de glucosa en células beta (BGPR) de la glucoquinasa normal ("de tipo salvaje") y sus mutaciones conocidas. El BGPR para la glucoquinasa de tipo salvaje es de alrededor del 28 % a una concentración de glucosa de 5 mmol/L, lo que indica que la enzima está funcionando al 28 % de su capacidad en el umbral de glucosa normal para desencadenar la liberación de insulina.
Los grupos sulfhidrilo de varias cisteínas rodean el sitio de unión de la glucosa. Todos menos Cys-230 son necesarios para el proceso catalítico, formando múltiples puentes disulfuro durante la interacción con sustratos y reguladores. Al menos en las células beta, la proporción de moléculas de glucocinasa activas a inactivas está determinada, al menos en parte, por el equilibrio de oxidación de los grupos sulfhidrilo o la reducción de los puentes disulfuro.
Estos grupos sulfhidrilo son muy sensibles al estado oxidativo de las células, lo que convierte a la glucocinasa en uno de los componentes más vulnerables al estrés oxidativo, especialmente en las células beta.
| Glucoquinasa | |
|---|---|
| La estructura de la glucoquinasa dependiente de ATP "Escherichia coli" [11] . | |
| Identificadores | |
| Pfam | PF02685 |
| clan pfam | CL0108 |
| SCOP | 1q18 |
| SUPERFAMILIA | 1q18 |
| Estructuras proteicas disponibles | |
| Pfam | estructuras |
| AP | RCSB AP ; PDBe ; PDBj |
| PDBsum | modelo 3d |
La glucoquinasa es una proteína monomérica que consta de 465 aminoácidos y un peso molecular de alrededor de 50 kDa . Hay al menos dos hendiduras en la superficie, una para el sitio activo que une glucosa y MgATP, y la otra para un supuesto activador alostérico que aún no se ha identificado [12] [13] .
Esto es aproximadamente la mitad que otras hexocinasas de mamíferos, que conservan cierto grado de estructura dimérica. El dominio de unión a ATP se comparte con hexocinasas, glucocinasas bacterianas y otras proteínas, y la estructura general se denomina pliegue de actina .
La glucocinasa humana está codificada por el gen GCK en el cromosoma 7 . Este único gen autosómico tiene 10 exones [14] [15] . Los genes de glucoquinasa en otros animales son homólogos a la GCK humana [6] [16] .
Una característica distintiva del gen es que comienza con dos regiones promotoras [17] . El primer exón del extremo 5' contiene dos regiones promotoras específicas de tejido. La transcripción puede comenzar desde cualquier promotor (dependiendo del tejido), por lo que el mismo gen puede producir moléculas ligeramente diferentes en el hígado y en otros tejidos. Las dos isoformas de glucocinasa difieren solo en 13-15 aminoácidos en el extremo N de la molécula, lo que da solo una diferencia mínima en la estructura. Las dos isoformas tienen las mismas características cinéticas y funcionales [2] .
El primer promotor del extremo 5', denominado promotor neuroendocrino "aguas arriba", es activo en las células de los islotes pancreáticos, el tejido nervioso y los enterocitos ( células del intestino delgado ), produciendo la "isoforma neuroendocrina" de la glucocinasa [17] . El segundo promotor, el "aguas abajo" o promotor hepático, es activo en los hepatocitos y dirige la producción de "isoformas hepáticas" [18] . Los dos promotores tienen poca o ninguna homología de secuencia y están separados por una secuencia de 30 kb que aún no ha demostrado causar ninguna diferencia funcional entre las isoformas [2] . Los dos promotores son funcionalmente mutuamente excluyentes y están regulados por diferentes conjuntos de factores reguladores, por lo que la expresión de glucoquinasa puede regularse por separado en diferentes tipos de tejidos [2] . Estos dos promotores corresponden a dos amplias categorías de la función de la glucocinasa: en el hígado, la glucocinasa actúa como puerta de entrada para el "procesamiento masivo" de la glucosa disponible, mientras que en las células neuroendocrinas actúa como un sensor que desencadena respuestas celulares que afectan al cuerpo: carbohidrato amplio metabolismo.
Se ha encontrado glucoquinasa en ciertas células de cuatro tipos de tejido de mamíferos: hígado , páncreas , intestino delgado y cerebro . Todos ellos juegan un papel fundamental en la respuesta a un aumento o disminución de los niveles de glucosa en sangre .
La glucocinasa hepática se encuentra ampliamente, pero no de manera ubicua, en los vertebrados. La estructura del gen y la secuencia de aminoácidos están muy conservadas en la mayoría de los mamíferos (por ejemplo, la glucocinasa humana y de rata son homólogas en más del 80 %). Sin embargo, hay algunas excepciones inusuales: por ejemplo, no se ha encontrado en gatos y murciélagos , aunque se encuentra en algunos reptiles , aves , anfibios y peces . Aún no se ha establecido si se produce una acción similar de la glucoquinasa en el páncreas y otros órganos. Se ha sugerido que la presencia de glucoquinasa en el hígado refleja la facilidad con la que se pueden incorporar carbohidratos a la dieta de los animales.
La mayor parte de la glucoquinasa de los mamíferos se encuentra en el hígado, y la glucoquinasa proporciona aproximadamente el 95% de la actividad de la hexoquinasa en los hepatocitos. La fosforilación de glucosa a glucosa-6-fosfato por la glucocinasa es el primer paso tanto en la síntesis de glucógeno como en la glucólisis en el hígado.
Cuando hay suficiente glucosa disponible, la síntesis de glucógeno continúa en la periferia de los hepatocitos hasta que las células se llenan de glucógeno. Luego, el exceso de glucosa se convierte cada vez más en triglicéridos para su exportación y almacenamiento en el tejido adiposo . La actividad de la glucocinasa en el citoplasma aumenta y disminuye con la glucosa disponible.
La glucosa-6-fosfato , un producto de la glucocinasa, es el sustrato principal para la síntesis de glucógeno, y la glucocinasa tiene una estrecha relación funcional y reguladora con la síntesis de glucógeno. En su máxima actividad, la glucoquinasa y la glucógeno sintasa parecen estar ubicadas en las mismas regiones periféricas del citoplasma del hepatocito donde ocurre la síntesis de glucógeno. El suministro de glucosa-6-fosfato afecta la tasa de síntesis de glucógeno no solo como sustrato principal, sino también a través de la estimulación directa de la glucógeno sintasa y la inhibición de la glucógeno fosforilasa .
La actividad de la glucoquinasa puede aumentar o disminuir rápidamente en respuesta a los cambios en el suministro de glucosa, generalmente como resultado de la ingesta de alimentos y el ayuno. La regulación ocurre en varios niveles y a varias velocidades, y está influenciada por muchos factores que afectan principalmente a dos mecanismos generales:
La insulina que actúa a través de la proteína de unión al elemento regulador de esteroles -1c (SREBP1c) se considera el activador directo más importante de la transcripción del gen de la glucoquinasa en los hepatocitos. SREBP1c es un transactivador básico de hélice-bucle-hélice-cremallera (bHLHZ). Los transactivadores de esta clase se unen a la secuencia "E-box" de los genes de varias enzimas reguladoras. El promotor hepático en el primer exón del gen de la glucoquinasa incluye una caja E de este tipo, que, aparentemente, es el elemento principal de la respuesta a la insulina del gen en los hepatocitos. Anteriormente se pensaba que SREBP1c debía estar presente para la transcripción de glucocinasa en los hepatocitos, sin embargo, recientemente se ha demostrado que la transcripción de glucocinasa ocurre normalmente en ratones knockout para SREBP1c. SREBP1c aumenta en respuesta a una dieta rica en carbohidratos, lo que se cree que es una consecuencia directa del aumento frecuente de los niveles de insulina. El aumento de la transcripción se puede detectar menos de una hora después de la exposición de los hepatocitos a niveles elevados de insulina.
La fructosa-2,6-bisfosfato (F2,6BP 2 ) también estimula la transcripción de GC, aparentemente a través de Akt2 en lugar de SREBP1c. No se sabe si este efecto es uno de los efectos posteriores de la activación del receptor de insulina o es independiente de la acción de la insulina. Los niveles de F2,6P 2 desempeñan otras funciones potenciadoras en la glucólisis en los hepatocitos. 2 desempeñan otras funciones potenciadoras de la glucólisis en los hepatocitos. Otros factores de transacción que se ha sugerido que desempeñan un papel en la regulación de la transcripción de células hepáticas incluyen:
La insulina es con mucho la más importante de las hormonas que directa o indirectamente influyen en la expresión y actividad de la glucocinasa en el hígado. La insulina parece afectar tanto a la transcripción como a la actividad de la glucoquinasa en una variedad de formas directas e indirectas. Mientras que un aumento en los niveles de glucosa portal aumenta la actividad de la glucocinasa, un aumento concomitante en los niveles de insulina aumenta este efecto al inducir la síntesis de glucocinasa. La transcripción de la glucocinasa comienza a aumentar dentro de una hora de un aumento en los niveles de insulina. La transcripción de la glucocinasa se vuelve prácticamente indetectable durante el ayuno prolongado, la deficiencia grave de carbohidratos o la diabetes con deficiencia de insulina no tratada.
Los mecanismos por los cuales la insulina induce la glucocinasa pueden incluir tanto las principales vías intracelulares de acción de la insulina como la cascada de cinasas reguladas por señales extracelulares (ERK 1/2) y la cascada de fosfoinositido 3-cinasa (PI3-K). Este último puede funcionar a través del transactivador FOXO1.
Sin embargo, como cabría esperar dado su efecto antagónico sobre la síntesis de glucógeno, el glucagón y su segundo mensajero intracelular cAMP inhiben la transcripción y la actividad de la glucocinasa incluso en presencia de insulina.
Otras hormonas, como la triyodotironina (T 3 ) y los glucocorticoides , bajo ciertas circunstancias, tienen un efecto permisivo o estimulador sobre la glucocinasa. La biotina y el ácido retinoico aumentan la transcripción del ARNm de GCK, así como la actividad de GK. Los ácidos grasos en cantidades significativas aumentan la actividad GK en el hígado, mientras que la acil-CoA de cadena larga la inhibe.
La glucoquinasa se puede activar e inactivar rápidamente en los hepatocitos mediante una nueva proteína reguladora (Proteína reguladora de la glucoquinasa - GCRP ) que mantiene una reserva inactiva de HA que puede volverse disponible rápidamente en respuesta a una glucosa elevada en la vena porta [21] .
La HCRP se transloca entre el núcleo y el citoplasma de los hepatocitos y puede unirse al citoesqueleto de microfilamentos . Forma complejos reversibles 1:1 con HA y puede moverlo desde el citoplasma al núcleo. Actúa como un inhibidor competitivo de la glucosa, por lo que la actividad enzimática se reduce casi a cero tras la unión de HA: los complejos HCRP se secuestran en el núcleo mientras que los niveles de glucosa y fructosa son bajos. El secuestro nuclear puede servir para proteger HA de la degradación por proteasas citoplasmáticas . HA puede liberarse rápidamente de HCRP en respuesta a niveles elevados de glucosa. A diferencia de la HA en las células beta, la HA en los hepatocitos no está asociada con las mitocondrias.
La fructosa en cantidades diminutas (micromolares) (después de la fosforilación por cetohexocinasa a fructosa-1-fosfato (F1P)) acelera la liberación de HA de HCRP. Esta sensibilidad a la presencia de una pequeña cantidad de fructosa permite que HCRP, HA y cetohexoquinasa actúen como un "sistema de detección de fructosa" que señala que se está digiriendo una comida de carbohidratos mixtos y acelera la utilización de la glucosa. Sin embargo, la fructosa-6-fosfato (F6P) mejora la unión de HA a través de HCRP. F6P reduce la fosforilación de la glucosa GC durante la glucogenólisis o la gluconeogénesis F1P y F6P se unen al mismo sitio en GCRP. Se supone que producen 2 conformaciones diferentes de HCRP, una puede unirse a HA y la otra no.
Aunque la mayoría de la glucoquinasa en el cuerpo se encuentra en el hígado, cantidades más pequeñas en las células beta y alfa del páncreas, algunas neuronas en el hipotálamo y ciertas células (enterocitos) en el intestino juegan un papel cada vez más importante en la regulación. del metabolismo de los carbohidratos. En el contexto de la función de la glucocinasa, estos tipos de células se denominan colectivamente tejidos neuroendocrinos y comparten aspectos de la regulación y función de la glucocinasa, especialmente un promotor neuroendocrino común. De las células neuroendocrinas, las células beta de los islotes pancreáticos son las más estudiadas y estudiadas. Es probable que muchas de las relaciones reguladoras encontradas en las células beta también existan en otros tejidos neuroendocrinos con glucoquinasa.
Señal de insulinaEn las células beta de los islotes , la actividad de la glucoquinasa actúa como el principal regulador de la secreción de insulina en respuesta a niveles elevados de glucosa en sangre. A medida que se consume G6P, la cantidad creciente de ATP desencadena una serie de procesos que conducen a la liberación de insulina. Una de las consecuencias inmediatas del aumento de la respiración celular es el aumento de los niveles de NADH y NADPH (denominados colectivamente NAD(P)H). Este cambio en el estado redox de las células beta conduce a un aumento de los niveles de calcio intracelular , el cierre de los canales K- ATP , la despolarización de la membrana celular, la fusión de los gránulos secretores de insulina con la membrana y la liberación de insulina en la sangre.
Es como una señal para la liberación de insulina que la glucoquinasa tiene la mayor influencia en los niveles de azúcar en la sangre y la dirección general del metabolismo de los carbohidratos. La glucosa, a su vez, afecta tanto la actividad inmediata como la cantidad de glucocinasa producida por las células beta.
Regulación en células betaLa glucosa mejora inmediatamente la actividad de la glucoquinasa debido al efecto de la cooperatividad.
El segundo regulador rápido importante de la actividad de la glucocinasa en las células beta se produce a través de una interacción proteína-proteína directa entre la glucocinasa y una "enzima bifuncional" ( fosfofructocinasa-2 /fructosa-2,6-bisfosfatasa), que también desempeña un papel en la regulación de glucólisis. Esta asociación física estabiliza la glucocinasa en una conformación catalíticamente favorable (algo opuesto al efecto de la unión de GCRB), lo que aumenta su actividad.
En solo 15 minutos, la glucosa puede estimular la transcripción de GCK y la síntesis de glucoquinasa a través de la insulina. La insulina es producida por las células beta, pero parte de ella actúa sobre los receptores de insulina de tipo B en las células beta, proporcionando un aumento autocrino en la actividad de glucoquinasa de retroalimentación positiva. Se produce una amplificación adicional bajo la acción de la insulina (a través de los receptores de tipo A) para estimular su propia transcripción.
La transcripción del gen GCK se inicia a través de un promotor neuroendocrino "aguas arriba". Este promotor, a diferencia del promotor hepático, tiene elementos homólogos a otros promotores de genes inducidos por insulina. Los posibles factores de transacción incluyen Pdx-1 y PPARγ. Pdx-1 es un factor de transcripción de homeodominio implicado en la diferenciación pancreática. PPARγ es un receptor nuclear que responde a los fármacos de glitazona aumentando la sensibilidad a la insulina.
Relación con los gránulos secretores de insulinaLa mayoría, pero no toda, la glucoquinasa que se encuentra en el citoplasma de las células beta está asociada con los gránulos secretores de insulina y las mitocondrias. La proporción "ligada" cae rápidamente en respuesta al aumento de la secreción de glucosa e insulina. Se ha sugerido que la unión tiene un propósito similar al de la proteína reguladora hepática glucoquinasa, para proteger a la glucoquinasa de la degradación para que esté disponible rápidamente a medida que aumentan los niveles de glucosa. El efecto es mejorar la respuesta de la glucoquinasa a la glucosa más rápido de lo que puede hacerlo la transcripción [22] .
Supresión de glucagón en células alfaTambién se ha sugerido que la glucocinasa juega un papel en la sensibilidad a la glucosa de las células alfa pancreáticas , pero la evidencia es menos consistente y algunos investigadores no han encontrado evidencia de actividad de glucocinasa en estas células. Las células alfa se encuentran en los islotes pancreáticos mezcladas con células beta y otras células. Mientras que las células beta responden a niveles elevados de glucosa secretando insulina, las células alfa responden disminuyendo la secreción de glucagón. Cuando la concentración de glucosa en sangre cae a niveles hipoglucémicos , las células alfa liberan glucagón. El glucagón es una hormona proteica que bloquea la acción de la insulina en los hepatocitos, provocando glucogenólisis, gluconeogénesis y reduciendo la actividad de la glucocinasa en los hepatocitos. Aún no se ha determinado hasta qué punto la supresión de la glucosa por glucagón es un efecto directo de la glucosa a través de la glucocinasa en las células alfa o un efecto indirecto mediado por la insulina u otras señales de las células beta.
Si bien todas las neuronas usan glucosa como combustible, algunas neuronas sensibles a la glucosa cambian su tasa de activación en respuesta a un aumento o disminución en los niveles de glucosa. Estas neuronas sensibles a la glucosa se concentran principalmente en el núcleo ventromedial y el núcleo arqueado del hipotálamo , que regulan muchos aspectos de la homeostasis de la glucosa (especialmente la respuesta a la hipoglucemia), el uso de combustible, la saciedad y el apetito , y el mantenimiento del peso. Estas neuronas son más sensibles a los cambios en la glucosa en el rango de 0,5-3,5 mmol/L de nivel de glucosa.
La glucoquinasa se ha encontrado en el cerebro principalmente en las mismas áreas que contienen neuronas sensibles a la glucosa, incluidos ambos núcleos del hipotálamo. La inhibición de la glucocinasa elimina la respuesta del núcleo ventromedial a la ingesta de alimentos. Sin embargo, los niveles de glucosa en el cerebro son más bajos que los del plasma, normalmente entre 0,5 y 3,5. mmol/l. Aunque este rango corresponde a la sensibilidad de las neuronas sensibles a la glucosa, está por debajo de la sensibilidad de inflexión óptima para la glucocinasa. La sugerencia basada en evidencia circunstancial es que la glucoquinasa neuronal se ve afectada de alguna manera por los niveles de glucosa en plasma incluso en las neuronas.
Aunque se ha demostrado que la glucocinasa está presente en ciertas células (enterocitos) del intestino delgado y el estómago, no se ha estudiado su función y regulación. Se ha sugerido que aquí, también, la glucocinasa sirve como un sensor de glucosa, lo que permite que estas células proporcionen una de las primeras respuestas metabólicas a los carbohidratos entrantes. Se supone que estas células están involucradas en las funciones de la incretina.
Dado que la insulina es uno de los reguladores de la síntesis de glucoquinasa, si no el más importante, la diabetes mellitus de todos los tipos reduce la síntesis y la actividad de la glucoquinasa a través de una serie de mecanismos. La actividad de la glucoquinasa es sensible al estrés oxidativo de las células, especialmente las células beta.
Se han identificado aproximadamente 200 mutaciones en el gen de la glucocinasa GCK humana que pueden alterar la eficacia de la unión y fosforilación de la glucosa, aumentando o disminuyendo la sensibilidad de la secreción de insulina de las células beta en respuesta a la glucosa y provocando una hiperglucemia o hipoglucemia clínicamente significativa .
Las mutaciones de GCK reducen la eficiencia funcional de la molécula de glucoquinasa. La heterocigosidad para alelos con actividad enzimática reducida da como resultado un umbral más alto para la liberación de insulina e hiperglucemia leve persistente. Esta condición se llama diabetes tipo 2 en personas jóvenes hasta la edad adulta ( MODY2 ). La revisión más reciente de la mutación GCK observada en pacientes informó 791 mutaciones, de las cuales se cree que 489 causan diabetes MODY y, por lo tanto, reducen la eficiencia funcional de la molécula de glucoquinasa [23] .
La homocigosidad para los alelos GCK con función reducida puede causar una deficiencia congénita grave de insulina que conduce a una diabetes neonatal persistente .
Se ha encontrado que algunas mutaciones mejoran la secreción de insulina. La heterocigosidad para aumentar las mutaciones funcionales reduce el umbral de glucosa que desencadena la liberación de insulina. Esto crea varias formas de hipoglucemia, incluido el hiperinsulinismo congénito transitorio o persistente , o la hipoglucemia en ayunas o reactiva que ocurre a una edad más avanzada. La revisión más reciente de las mutaciones de GCK que se han observado en pacientes indicó que 17 mutaciones de GCK causan hipoglucemia hiperinsulinémica [23] .
No se detectó homocigosidad de mutaciones para la mejora de la función.
Varias compañías farmacéuticas están investigando moléculas que activan la glucoquinasa con la esperanza de que sea útil en el tratamiento de la diabetes tipo 1 [24] y tipo 2 [25] [26] [27] .
| Metabolismo : metabolismo de carbohidratos : enzimas de glucólisis / gluconeogénesis | |||||||||
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| glucólisis |
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| Solo gluconeogénesis |
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| Regulación |
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