Receptor de insulina

El  receptor de insulina ( IR) es un receptor transmembrana que es activado por la insulina , IGF-I , IGF-II y pertenece a una gran clase de receptores de tirosina quinasa [1] . El receptor de insulina desempeña un papel clave en la regulación de la homeostasis de la glucosa, un proceso funcional que, en condiciones degenerativas, puede provocar una serie de manifestaciones clínicas, como diabetes y cáncer [2] [3] . Bioquímicamente, el receptor de insulina está codificado por un solo gen INSR , cuyo empalme alternativo durante la transcripción produce isoformas IR-A o IR-B [4] . Los eventos posteriores a la traducción de cada isoforma conducen a la formación de subunidades α y β escindidas proteolíticamente que, cuando se combinan, finalmente pueden dimerizarse para dar un receptor de insulina transmembrana unido por disulfuro de ≈320 kDa [4] .

Estructura

Inicialmente , las transcripciones de variantes de corte y empalme alternativas del gen INSR se  traducen para formar uno de dos isómeros monoméricos: IR-A, que tiene el exón 11 cortado, e IR-B, que tiene el exón 11. La inserción del exón 11 da como resultado la adición de 12 aminoácidos cadena arriba de la furina en el sitio proteolítico.

En la dimerización del receptor, después de la escisión proteolítica de las cadenas α y β, quedan 12 aminoácidos adicionales en el extremo C de la cadena α (denominado αCT), donde presumiblemente influyen en las interacciones receptor- ligando [5] .

Cada monómero isomérico se descompone estructuralmente en 8 dominios diferentes; dominio repetido rico en leucina (L1, residuos 1-157), región rica en cisteína (CR, residuos 158-310), dominio repetido rico en leucina adicional (L2, residuos 311-470), tres tipos de dominios de fibronectina III; FnIII-1 (residuos 471-595), FnIII-2 (residuos 596-808) y FnIII-3 (residuos 809-906). Además, un dominio de inserción (ID, residuos 638-756) ubicado dentro de FnIII-2, que contiene un sitio de escisión de furina α/β, cuya proteólisis es activa en los dominios IDα e IDβ. En la cadena β, debajo de la región FnIII-3, hay una hélice transmembrana y una región cercana a la membrana intracelular, inmediatamente aguas arriba del dominio de tirosina quinasa catalítica intracelular responsable de la activación de las vías de señalización intracelular [6] . Cuando un monómero se escinde en las cadenas α y β correspondientes, el receptor se homo o heterodimeriza a través de un enlace disulfuro covalente, y se forman dos enlaces disulfuro entre los monómeros en el dímero, provenientes de cada cadena α. La estructura general del ectodominio 3D , tiene cuatro sitios de unión de ligandos, se asemeja a una V invertida. Cada monómero gira unas 2 veces alrededor de un eje paralelo a los dominios V , L2 y FnIII-1 invertidos de cada monómero que forma la parte superior de la V invertida [6] [ 7] .

Unión de ligandos

Los ligandos endógenos del receptor de insulina incluyen insulina , IGF-I e IGF-II . La unión del ligando a las cadenas α del ectodominio IR provoca cambios estructurales en el receptor que conducen a la autofosforilación de varios residuos de tirosina en el dominio TK intracelular en la cadena β. Estos cambios promueven el reclutamiento de ciertas proteínas adaptadoras como las proteínas sustrato del receptor de insulina (IRS) además de SH2-B ( homólogo de Src 2 - B), APS y proteína fosfatasa como PTP1B , en última instancia como resultado, contribuye a los procesos posteriores asociados con la homeostasis de la glucosa en la sangre [8] .

Estrictamente hablando, la relación entre el receptor de insulina y el ligando muestra propiedades alostéricas complejas. Esto lo indica el diagrama de Scatchard , que muestra que la proporción medida del receptor de insulina unido al ligando en relación con el ligando no unido no sigue una relación lineal con los cambios en la concentración del receptor unido al ligando de insulina, lo que sugiere que el receptor de insulina y su ligando interactúan por mecanismo enlazado cooperativamente [9] . Además, la observación de que la tasa de disociación del ligando IR aumenta con la adición del ligando no unido sugiere que la naturaleza de esta cooperación es negativa; en otras palabras, la unión inicial del ligando a IR inhibe la unión adicional a su segundo sitio activo, demostrando una inhibición alostérica [9] .

Aunque el mecanismo exacto de la unión de IR a su ligando aún no se ha dilucidado estructuralmente, desde una perspectiva de biología de sistemas , se ha determinado una predicción biológicamente significativa de la cinética del ligando de IR (insulina/IGF-I) en el contexto de la estructura actualmente disponible. del ectodominio IR 6] [7] .

Estos modelos establecen que cada monómero IR tiene 2 sitios de unión a la insulina; El sitio 1, que se une a la superficie de unión a la insulina "clásica" : que consta de L1 más dominios αCT y el sitio 2, que consta de bucles en la unión de FnIII-1 y FnIII-2, se prevé que se una a la "nueva" cara hexámera del sitio de unión a la insulina [1] . Dado que cada monómero proporciona al ectodominio IR una representación de complementariedad de "espejo" en 3D, el sitio N-terminal 1 de un monómero eventualmente choca con el sitio C-terminal 2 del segundo monómero, lo que también es cierto para cada complemento espejo de monómero (opuesto lado de la estructura del ectodominio). La literatura actual distingue los sitios de unión del complemento al designar los sitios del complemento monomérico en el sitio 1 y 2 como 3 y 4 o como el sitio 1' y 2', respectivamente [1] [10] .

Por tanto, estos modelos establecen que cada IR puede unirse a la molécula de insulina (que tiene dos superficies de unión) en 4 sitios, a través de los sitios 1, 2, (3/1') o (4/2'). Dado que cada sitio 1 colisiona proximalmente con el sitio 2, se predice que la insulina se unirá a un sitio específico, "entrecruzándose" con un ligando entre monómeros (es decir, [monómero 1 Sitio 1 - Insulina - monómero 2 sitio (4/2' )] o [monómero 1 sitio 2 - Insulina - monómero 2 sitio (3/1')]). De acuerdo con el modelo matemático actual de la cinética de la insulina IR, existen dos implicaciones importantes para los eventos de reticulación de la insulina; 1. en la observación anterior, la interacción negativa de IR y su ligando, después de la unión del ligando a IR, disminuye, y 2. el impacto físico conduce al entrecruzamiento del ectodominio en una conformación tal que es necesaria para el inicio de eventos de fosforilación de tirosina intracelular (es decir, estos eventos sirven como un requisito para la activación del receptor con el subsiguiente mantenimiento de la homeostasis de la glucosa en sangre) [8] .

Importancia biológica

Los receptores de tirosina quinasa , incluido el receptor de insulina, median su actividad al provocar la adición de un grupo fosfato a tirosinas específicas en células de ciertas proteínas . Las proteínas "sustrato" que son fosforiladas por el receptor de insulina incluyen una proteína llamada " IRS-1 " por "sustrato 1 del receptor de insulina". La unión y fosforilación de IRS-1 finalmente conduce a un aumento en las moléculas transportadoras de glucosa de alta afinidad ( GLUT4 ) en la membrana externa de los tejidos sensibles a la insulina, incluidas las células musculares y el tejido adiposo y, en consecuencia, a un aumento en la absorción de glucosa de la sangre en estos tejidos. En otras palabras, el transportador de glucosa GLUT4 se transporta desde las vesículas celulares hasta la superficie celular, donde puede mediar en el transporte de glucosa al interior de la célula.

Patología

La actividad principal de la activación del receptor de insulina es inducir la captación de glucosa. Por esta razón, la "insensibilidad a la insulina", o la reducción de la señalización del receptor de insulina, conduce a la diabetes tipo 2  : las células no pueden absorber la glucosa y el resultado es la hiperglucemia (aumento de la glucosa circulante) y todas las consecuencias de la diabetes.

Los pacientes con resistencia a la insulina pueden mostrar signos de acantosis nigricans .

Se ha descrito que varios pacientes con una mutación homocigota del gen INSR tienen síndrome de Donoghue . Estos trastornos autosómicos recesivos hacen que los receptores de insulina no funcionen por completo. Estos pacientes tienen orejas y fosas nasales bajas, a menudo prominentes, labios engrosados ​​y retraso grave del crecimiento. En la mayoría de los casos, el pronóstico para estos pacientes es extremadamente malo y la muerte ocurre dentro del primer año de vida. Otras mutaciones en el mismo gen causan el síndrome de Robson-Mendenhall , menos grave, en el que los pacientes tienen dientes característicamente anormales, encías hipertrofiadas y una glándula pineal agrandada . Ambas enfermedades representan una fluctuación en los niveles de glucosa: después de una comida, la glucosa es inicialmente muy alta y luego cae bruscamente a niveles anormalmente bajos [11] .

Regulación de la expresión génica

Los IRS-1 activados actúan como un segundo mensajero en la célula para estimular la transcripción de genes regulados por insulina. Primero, la proteína Grb2 se une al residuo P-Tyr de IRS-1 en su dominio SH2 . Grb2 se vuelve capaz de unirse a SOS, que a su vez cataliza el reemplazo de GDP unido con GTP en Ras, una proteína G. Luego, esta proteína inicia una cascada de fosforilación que conduce a la activación de la proteína quinasa activada por mitógeno ( MAPK ), que ingresa al núcleo y fosforila varios factores de transcripción nuclear (p. ej., Elk1).

Estimulación de la síntesis de glucógeno

La síntesis de glucógeno también es estimulada por el receptor de insulina a través de IRS-1. En este caso, es el dominio SH2 de la quinasa PI-3 ( PI-3K ) el que se une a P-Tyr de IRS-1. Ahora, la activación de PI-3K puede convertir el fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP 2 ) del lípido de membrana en fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP 3 ). Esto activa indirectamente la proteína quinasa PKB ( Akt ) a través de la fosforilación. Luego, RKB fosforila varias proteínas diana, incluida la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK-3). GSK-3 es responsable de la fosforilación (y por lo tanto de la desactivación) de la glucógeno sintasa. Cuando se fosforila GSK-3, se apaga y se evita la desactivación de la glucógeno sintasa. De esta manera indirecta, la insulina aumenta la síntesis de glucógeno.

Degradación de la insulina

Una vez que la molécula de insulina se une al receptor y lo activa, puede volver a liberarse en el entorno extracelular o puede degradarse en la célula. La degradación implica típicamente la endocitosis del complejo receptor de insulina, seguida de la acción de una enzima que degrada la insulina. La mayoría de las moléculas de insulina se degradan en las células hepáticas. Se ha estimado que una molécula típica de insulina se degrada aproximadamente 71 minutos después de su liberación inicial en el torrente sanguíneo [12] .

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor de insulina interactúa con ENPP1 [13] , PTPN11 [14] [15] , GRB10 [16] [17] [18] [19] [20] , GRB7 [21] , PRKCD [22] [23 ] ] , IRS1 [24] [25] , SH2B1 [26] [27] y MAD2L1 [28] .

Notas

1. ↑ 1 2 3 Ward CW, Lawrence MC Activación del receptor de insulina inducida por ligando: un proceso de varios pasos que involucra cambios estructurales tanto en el ligando como en el  receptor  // BioEssays : diario. - 2009. - abril ( vol. 31 , n. 4 ). - P. 422-434 . doi : 10.1002 / bies.200800210 . —PMID 19274663 .
2. ↑ Ebina Y., Ellis L. El ADNc del receptor de señal de insulina humana: la base estructural para la transmembrana activada por hormonas. (inglés)  // Celular  : diario. - Cell Press , 1985. - Abril ( vol. 40 , núm. 4 ). - Pág. 747-758 . - doi : 10.1016/0092-8674(85)90334-4 . — PMID 2859121 .
3. ↑ Malaguarnera R., Belfiore A. La proinsulina se une con alta afinidad a la isoforma A del receptor de insulina y activa predominantemente la vía mitógena. (Inglés)  // Endocrinología. : diario. - 2012. - Febrero ( vol. Epub , no. 5 ). - Pág. 2152-2163 . -doi : 10.1210/ en.2011-1843 . —PMID 22355074 .
4. ↑ 1 2 Belfiore A., Frasca F. Isoformas del receptor de insulina e híbridos del receptor de insulina/receptor del factor de crecimiento similar a la insulina en fisiología y enfermedad. (ing.)  // Reseñas endocrinas : diario. — Sociedad Endocrina, 2009. - Octubre ( vol. 30 , no. 6 ). - pág. 586-623 . -doi : 10.1210/ er.2008-0047 . —PMID 19752219 .
5. ↑ Knudsen L., De Meyts P., Kiselyov VV. Información sobre la base molecular de las diferencias cinéticas entre las dos isoformas del receptor de insulina. (Inglés)  // Revista bioquímica : diario. - 2012. - febrero ( vol. 440 , no. 3 ). - Pág. 397-403 . -doi : 10.1042/ BJ20110550 . —PMID 21838706 .
6. ↑ 1 2 3 Smith BJ, Huang K. Resolución estructural de un elemento de unión a hormonas en tándem en el receptor de insulina y sus implicaciones para el diseño de agonistas peptídicos. (inglés)  // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América  : revista. - 2010. - abril ( vol. 107 , n. 15 ). - Pág. 6771-6776 . -doi : 10.1073 / pnas.1001813107 . - . —PMID 20348418 .
7. ↑ 1 2 McKern NM, Lawrence MC, Ward CW et al. La estructura del ectodominio del receptor de insulina revela una conformación plegada. (Inglés)  // Naturaleza: revista. - 2006. - Septiembre ( vol. 7108 , n. 443 ). - pág. 218-221 . -doi : 10.1038/ naturaleza05106 . - . —PMID 16957736 .
8. ↑ 1 2 Kiselyov VV, Versteyhe S., Gauguin L., De Meyts P. Modelo de oscilador armónico de la unión y activación alostérica de los receptores de insulina e IGF1. (inglés)  // Mol Syst Biol. : diario. - 2009. - febrero ( vol. 253 , no. 5 ). -doi : 10.1038/ msb.2008.78 . — PMID 19225456 .
9. ↑ 1 2 de Meyts P., Roth J., Neville DM Jr, Gavin JR 3rd, Lesniak MA Interacciones de la insulina con sus receptores: evidencia experimental de cooperatividad negativa. (inglés)  // Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica : diario. - 1973. - noviembre ( vol. 55 , n. 1 ). - P. 154-161 . - doi : 10.1016/S0006-291X(73)80072-5 . — PMID 4361269 .
10. ↑ Kiselyov VV, Versteyhe S., Gauguin L., De Meyts P. Modelo de oscilador armónico de la unión y activación alostérica de los receptores de insulina e IGF1. (inglés)  // Mol Syst Biol. : diario. - 2009. - febrero ( vol. 253 , no. 5 ). -doi : 10.1038/ msb.2008.78 . — PMID 19225456 .
11. ↑ Longo N., Wang Y., Smith SA, Langley SD, DiMeglio LA, Giannella-Neto D. Correlación genotipo-fenotipo en la resistencia a la insulina grave hereditaria  // Genética  molecular humana : diario. - Prensa de la Universidad de Oxford , 2002. - Vol. 11 , núm. 12 _ - P. 1465-1475 . -doi : 10.1093 / hmg/11.12.1465 . —PMID 12023989 .
12. ↑ Duckworth WC, Bennett RG, Hamel FG Degradación de la insulina  : progreso y potencial  // Endocrine Reviews. — Sociedad Endocrina, 1998. - vol. 19 , núm. 5 . - Pág. 608-624 . -doi : 10.1210/ er.19.5.608 . —PMID 9793760 .
13. ↑ Maddux, BA; Goldfine I D. La inhibición de la función del receptor de insulina por parte de la glicoproteína de membrana PC-1 se produce a través de la interacción directa con la subunidad alfa del receptor  //  Diabetes: revista. - ESTADOS UNIDOS, 2000. - Enero ( vol. 49 , no. 1 ). - Pág. 13-9 . — ISSN 0012-1797 . -doi : 10.2337 / diabetes.49.1.13 . — PMID 10615944 .
14. ↑ Maegawa, H; UgiS; Adachi M; Hinoda Y; KikkawaR; Yachi A; Shigeta Y; Kashiwagi A. El receptor de insulina quinasa fosforila la proteína tirosina fosfatasa que contiene regiones de homología Src 2 y modula su actividad  PTPasa in vitro  // Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica : diario. - ESTADOS UNIDOS, 1994. - Marzo ( vol. 199 , no. 2 ). - Pág. 780-785 . — ISSN 0006-291X . -doi : 10.1006 / bbrc.1994.1297 . —PMID 8135823 .
15. ↑ Kharitonenkov, A; Schnekenburger J; Chen Z; Knyazev P; Ali S; Zwick E; Blanco M; Ullrich A. Función del adaptador de la proteína-tirosina fosfatasa 1D en la interacción del receptor de insulina/sustrato-1 del receptor de insulina  (inglés)  // Journal of Biological Chemistry  : revista. - ESTADOS UNIDOS, 1995. - Diciembre ( vol. 270 , no. 49 ). - Pág. 29189-29193 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074/ jbc.270.49.29189 . —PMID 7493946 .
16. ↑ Langlais, P; Dong LQ; HuD; Liu F. Identificación de Grb10 como sustrato directo para miembros de la familia de tirosina quinasa  Src  // Oncogene : diario. - INGLATERRA, 2000. - junio ( vol. 19 , no. 25 ). - Pág. 2895-2903 . — ISSN 0950-9232 . -doi : 10.1038 / sj.onc.1203616 . —PMID 10871840 .
17. ↑ Hansen, H; SvenssonU; Zhu J; Laviola L; Jorge F; Lobo G; Smith RJ; Riedel H. Interacción entre el dominio Grb10 SH2 y el extremo carboxilo del receptor de insulina  (inglés)  // Journal of Biological Chemistry  : revista. - ESTADOS UNIDOS, 1996. - Abril ( vol. 271 , no. 15 ). - P. 8882-8886 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074 / jbc.271.15.8882 . — PMID 8621530 .
18. ↑ Liu, F; Roth R A. Grb-IR: una proteína que contiene el dominio SH2 que se une al receptor de insulina e inhibe su función  (inglés)  // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América  : revista. - ESTADOS UNIDOS, 1995. - Octubre ( vol. 92 , no. 22 ). - Pág. 10287-10291 . — ISSN 0027-8424 . -doi : 10.1073/ pnas.92.22.10287 . - . —PMID 7479769 .
19. ↑ Él, W; Rosa DW; Olefsky JM; Gustafson T A. Grb10 interactúa de manera diferencial con el receptor de insulina, el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina I y el receptor del factor de crecimiento epidérmico a través del dominio Grb10 Src homology 2 ( SH2) y un segundo dominio novedoso ubicado entre la homología pleckstrin y los dominios SH2   // Revista de Química Biológica  : revista. - ESTADOS UNIDOS, 1998. - Marzo ( vol. 273 , no. 12 ). - Pág. 6860-6867 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074/ jbc.273.12.6860 . —PMID 9506989 .
20. ↑ Frantz, JD; Giorgetti Peraldi S; Ottinger EA; Shoelson SE. Humano GRB-IRbeta/GRB10. Variantes de empalme de una proteína de unión a receptor de factor de crecimiento e insulina con dominios PH y SH2  (inglés)  // Journal of Biological Chemistry  : revista. - ESTADOS UNIDOS, 1997. - Enero ( vol. 272 ​​, no. 5 ). - Pág. 2659-2667 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074 / jbc.272.5.2659 . —PMID 9006901 .
21. ↑ Kasus-Jacobi, A; Bereziat V; Perdereau D; Girard J; Burnol AF. Evidencia de una interacción entre el receptor de insulina y Grb7. Un papel para dos de sus dominios de unión, PIR y  SH2 //  Oncogene : diario. - INGLATERRA, 2000. - Abril ( vol. 19 , no. 16 ). - Pág. 2052-2059 . — ISSN 0950-9232 . -doi : 10.1038 / sj.onc.1203469 . —PMID 10803466 .
22. ↑ Braiman, L; alternativa A; kuroki t; Ohba M; Bak A; Tennenbaum T; Sampson S R. La insulina induce una interacción específica entre el receptor de insulina y la proteína quinasa C delta en el músculo esquelético de cultivo primario  //  Endocrinología molecular : diario. - Estados Unidos, 2001. - Abril ( vol. 15 , no. 4 ). - Pág. 565-574 . — ISSN 0888-8809 . -doi : 10.1210/ mend.15.4.0612 . —PMID 11266508 .
23. ↑ Rosenzweig, Tovit; Braiman Liora; Bak Asia; Adición alternativa; kuroki toshio; Sampson Sanford R. Los efectos diferenciales del factor de necrosis tumoral alfa en las isoformas alfa y delta de la proteína quinasa C median la inhibición de la señalización del receptor de insulina  //  Diabetes: revista. - Estados Unidos, 2002. - Junio ​​( vol. 51 , no. 6 ). - Pág. 1921-1930 . — ISSN 0012-1797 . -doi : 10.2337 / diabetes.51.6.1921 . —PMID 12031982 .
24. ↑ Aguirre, Vicente; Werner Eric D; Giraud Jodel; Lee Yong Hee; Shoelson Steve E; White Morris F. La fosforilación de Ser307 en el sustrato del receptor de insulina-1 bloquea las interacciones con el receptor de insulina e inhibe la acción  de la insulina //  Journal of Biological Chemistry  : revista. - Estados Unidos, 2002. - Enero ( vol. 277 , no. 2 ). - P. 1531-1537 . — ISSN 0021-9258 . -doi : 10.1074/ jbc.M101521200 . —PMID 11606564 .
25. ↑ Sawka-Verhelle, D; Tartare-Deckert S., White M F., Van Obberghen E. El sustrato del receptor de insulina 2 se une al receptor de insulina a través de su dominio de unión a fosfotirosina y a través de un dominio recientemente identificado que comprende los  Journal//aminoácidos 591–786   : diario. - ESTADOS UNIDOS, 1996. - Marzo ( vol. 271 , no. 11 ). - Pág. 5980-5983 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074 / jbc.271.11.5980 . —PMID 8626379 .
26. ↑ Kotani, K; Wilden P; Pillay T S. SH2-Balpha es una proteína adaptadora del receptor de insulina y un sustrato que interactúa con el bucle de activación de la quinasa del receptor de insulina  //  Revista bioquímica : diario. - INGLATERRA, 1998. - Octubre ( vol. 335 , no. 1 ). - P. 103-109 . — ISSN 0264-6021 . — PMID 9742218 .
27. ↑ Nelms, K; O'Neill TJ; LiS; Hubbard SR; Gustafson T. A.; Paul W E. Empalme alternativo, localización de genes y unión de SH2-B al dominio de la quinasa del receptor de insulina  (inglés)  // Genoma de mamíferos : diario. - ESTADOS UNIDOS, 1999. - Diciembre ( vol. 10 , no. 12 ). - P. 1160-1167 . — ISSN 0938-8990 . -doi : 10.1007 / s003359901183 . — PMID 10594240 .
28. ↑ O'Neill, TJ; Zhu Y; Gustafson T A. Interacción de MAD2 con el extremo carboxilo del receptor de insulina pero no con el IGFIR. Evidencia de liberación del receptor de insulina después de la activación  //  Journal of Biological Chemistry  : revista. - ESTADOS UNIDOS, 1997. - Abril ( vol. 272 ​​, no. 15 ). - Pág. 10035-10040 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074 / jbc.272.15.10035 . —PMID 9092546 .

Literatura

• Pearson RB, Kemp BE Secuencias del sitio de fosforilación de proteína quinasa y motivos de especificidad de consenso: tabulaciones  // Methods in Enzymology  : revista  . - 1991. - vol. 200 . - P. 62-81 . -doi : 10.1016 / 0076-6879(91)00127-I . —PMID 1956339 .
• Joost HG Heterogeneidad estructural y funcional de los receptores de insulina  // Señalización  celular : diario. - 1995. - vol. 7 , núm. 2 . - P. 85-91 . -doi : 10.1016 / 0898-6568(94)00071-I . —PMID 7794689 .
• O'Dell SD, Day IN Factor de crecimiento similar a la insulina II (IGF-II  )  // Revista internacional de bioquímica y biología celular : diario. - 1998. - vol. 30 , núm. 7 . - Pág. 767-771 . -doi : 10.1016 / S1357-2725(98)00048-X . — PMID 9722981 .
• Lopaczynski W. Regulación diferencial de las vías de señalización para la insulina y el factor de crecimiento similar a la insulina I   // Acta Biochim . Pablo : diario. - 1999. - vol. 46 , núm. 1 . - Pág. 51-60 . — PMID 10453981 .
• Sasaoka T., Kobayashi M. El significado funcional de Shc en la señalización de insulina como sustrato del receptor de insulina  // Endocrine  Journal : diario. - 2000. - vol. 47 , núm. 4 . - pág. 373-381 . -doi : 10.1507 / endocrj.47.373 . —PMID 11075717 .
• Perz M., Torlińska T. Receptor de insulina: características estructurales y funcionales  (inglés)  // Medical Science Monitor : diario. - 2001. - vol. 7 , núm. 1 . - pág. 169-177 . —PMID 11208515 .
• Benaim G., Villalobo A. Fosforilación de calmodulina. Implicaciones funcionales  //  Revista FEBS : diario. - 2002. - vol. 269 , núm. 15 _ - Pág. 3619-3631 . -doi : 10.1046 / j.1432-1033.2002.03038.x . —PMID 12153558 .