| Histidina descarboxilasa | |
|---|---|
| Representación de dibujos animados del dímero HDC truncado en C con PLP que reside en el sitio activo. | |
| Identificadores | |
| Código KF | 4.1.1.22 |
| número CAS | 9024-61-7 |
| Bases de datos de enzimas | |
| IntEnz | vista IntEnz |
| BRENDA | entrada BRENDA |
| ExPASy | Vista de NiceZyme |
| metaciclo | camino metabólico |
| kegg | entrada KEGG |
| PRIAM | perfil |
| Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum |
| Ontología de genes | AmiGO • EGO |
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| NCBI | Proteínas NCBI |
| CAS | 9024-61-7 |
La histidina descarboxilasa (abreviada HDC , HDC , EC 4.1.1.22 ) es una enzima de descarboxilación de la clase de liasas que cataliza el proceso de descarboxilación de la molécula de aminoácido proteinogénico histidina según la reacción:
con la formación de histamina y dióxido de carbono, respectivamente. En los mamíferos, la histamina es una amina biogénica importante con un papel regulador en la neurotransmisión , la secreción de ácido gástrico y la respuesta inmunitaria [1] . Muestra una especificidad de sustrato absoluta.
HDA utiliza fosfato de piridoxal (PLP) como coenzima , un cofactor similar a muchas descarboxilasas de aminoácidos [2] [3] .
La histidina descarboxilasa es el único participante en la ruta de síntesis de histamina, que ocurre en una reacción de un solo paso. La histamina no puede ser producida por ninguna otra enzima conocida [4] .
Los eucariotas , así como las bacterias gramnegativas, comparten una HDC común, mientras que las bacterias grampositivas utilizan HDC dependientes del piruvato no relacionadas evolutivamente [5] .
En los seres humanos, la HDC está codificada por el gen HDC ubicado en el brazo largo (brazo q) del cromosoma 15 [6] [7] .
La histidina descarboxilasa es una descarboxilasa dependiente de piridoxal del grupo II junto con la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos y la tirosina descarboxilasa . HDC se expresa como un zimógeno de 74 kDa que no es enzimáticamente funcional [8] [9] . Solo después de la modificación postraduccional , la enzima se vuelve activa. Esta modificación consiste en el truncamiento de la mayor parte de la cadena C-terminal de la proteína, reduciendo el peso molecular del péptido a 54 kDa.
La histidina descarboxilasa existe como un homodímero con varios aminoácidos de la cadena opuesta correspondiente que estabilizan el sitio activo de la HDC. En reposo, la HDC se une covalentemente como una base de Schiff a la lisina 305 y se estabiliza mediante varios enlaces de hidrógeno con los aminoácidos vecinos: aspartato 273, serina 151 y serina 354 de la cadena opuesta [8] . HDC contiene varias regiones que son coherentes y estructuralmente similares a las presentes en otras descarboxilasas dependientes de piridoxal [10] . Esto es especialmente notable cerca del residuo de lisina activa 305 [11] .
HDC descarboxila la histidina utilizando el cofactor PLP, acoplado originalmente como una base de Schiff, a la lisina 305 [12] . La histidina inicia la reacción desplazando a la lisina 305 y formando aldimina con PLP. El grupo carboxilo de histidina luego sale de la molécula para formar dióxido de carbono . Finalmente, PLP vuelve a formar su base Schiff original en lisina 305 y se libera histamina. Este mecanismo es muy similar al utilizado por otras descarboxilasas dependientes de piridoxal. En particular, el intermedio de aldimina es una característica común de todas las descarboxilasas dependientes de PLP conocidas [13] . HDC es altamente específico para su sustrato de histidina [14] .
La histidina descarboxilasa es la principal fuente biológica de histamina. La histamina es una amina biogénica importante que ralentiza numerosos procesos fisiológicos. Hay cuatro receptores de histamina diferentes: H1 , H2 , H3 y H4 [4] , cada uno de los cuales tiene un significado biológico diferente. H1 modula varias funciones del sistema nervioso central y periférico , incluido el ritmo circadiano, la temperatura corporal y el apetito [15] . La activación del receptor H2 da como resultado la secreción de ácido gástrico y la relajación del músculo liso [16] [17] . H3 controla el recambio de histamina al inhibir la síntesis y liberación de histamina [18] . Finalmente, H4 desempeña un papel en la quimiotaxis de los mastocitos y la producción de citoquinas [15] .
En humanos, la HDC se expresa principalmente en mastocitos y granulocitos basófilos . En consecuencia, estas células contienen las concentraciones más altas de gránulos de histamina en el cuerpo. La histamina de mastocitos también se encuentra en el cerebro , donde se utiliza como neurotransmisor [19] .
Los antihistamínicos son una clase de medicamentos diseñados para reducir los efectos no deseados causados por el exceso de secreción de histamina en el cuerpo. Los antihistamínicos típicos bloquean receptores de histamina específicos, dependiendo del propósito fisiológico al que sirven [20] . Por ejemplo, la difenhidramina ataca e inhibe el receptor de histamina H1 y, como resultado, se alivian los síntomas de las reacciones alérgicas . Los inhibidores de la histidina descarboxilasa presumiblemente pueden usarse como antihistamínicos atípicos. Se ha demostrado que la tritocualina, así como varias catequinas , como la epigalocatequina-3-galato, el componente principal del té verde, se dirigen a la HDC y a las células secretoras de histamina ( mastocitos , basófilos , eosinófilos , etc.), reduciendo los niveles de histamina y proporcionando efectos antiinflamatorios, antitumorales y antiangiogénicos [21] .
Se han observado mutaciones en el gen de la histidina descarboxilasa en una familia con síndrome de Tourette (ST) y se cree que no se tienen en cuenta en la mayoría de los casos de TS [22] .