Receptor de histamina H3

H 3 -receptor de histamina (abbr. H 3 ), también receptor H 3 - una proteína de membrana integral , uno de los 4 tipos de receptores de histamina , pertenece a la superfamilia de receptores similares a la rodopsina asociados con la proteína G . Activado a través de la unión de histamina . El gen que codifica esta proteína HRH3 se encuentra en el brazo largo (q-arm) del vigésimo cromosoma . La proteína consta de una secuencia de 445 aminoácidos y tiene un peso molecular de 48671 Da [1] .

El receptor H 3 se expresa en el sistema nervioso central y, en menor medida, en el sistema nervioso periférico , donde actúan como autorreceptores en las neuronas histaminérgicas presinápticas y también controlan el recambio de histamina al inhibir la histamina y liberarla a través de la retroalimentación [2] . También se ha demostrado que el receptor H3 inhibe presinápticamente la liberación de una serie de otros neurotransmisores (es decir, actúa como un heterorreceptor inhibidor), incluidos, entre otros, dopamina , GABA , acetilcolina , norepinefrina , histamina y serotonina .

La secuencia del gen para los receptores H 3 se expresa sólo en aproximadamente un 22 % y un 20 % de homólogos a los receptores H 1 y H 2 , respectivamente.

Existe un gran interés en el receptor de histamina H 3 como un objetivo terapéutico potencial debido a su participación en el mecanismo neural detrás de muchas deficiencias cognitivas H3R y especialmente su ubicación en el sistema nervioso central [3] [4] .

Localización en el cuerpo

• sistema nervioso central
• Sistema nervioso periférico
• Corazón
• Pulmones
• Tracto gastrointestinal
• células endoteliales

Funciones

Como todos los receptores de histamina, el receptor H3 es un receptor acoplado a proteína G. El receptor H 3 está conectado a la subunidad Gi de la proteína G, por lo que conduce a la inhibición de la formación de AMPc . Además, las subunidades β y γ interactúan con los canales de calcio de tipo N, lo que reduce la entrada de iones de calcio mediada por el potencial y, por lo tanto, reduce la liberación del neurotransmisor. Los receptores H 3 actúan como autorreceptores presinápticos de las neuronas que contienen histamina [5] .

La expresión diversa de los receptores H 3 a lo largo de la corteza y la subcorteza del cerebro indica su capacidad para modular la liberación de un gran número de neurotransmisores.

Se cree que los receptores H 3 juegan un papel en el control de la saciedad [6] .

Isoformas

Hay al menos seis isoformas de receptores H 3 en el cuerpo humano, y hasta ahora se han descubierto más de 20 [7] . Se han encontrado seis subtipos de receptores H3 en ratas. También hay tres isoformas reportadas en ratones [8] . Estos subtipos tienen diferencias sutiles en su farmacología (y presumiblemente en la distribución basada en estudios con ratas), pero el papel fisiológico exacto de estas isoformas aún no está claro.

Farmacología

Agonistas

Actualmente, no existen fármacos terapéuticos que actúen como agonistas selectivos de los receptores H3, aunque se utilizan varios compuestos como herramientas de investigación que son agonistas bastante selectivos. Aquí hay unos ejemplos:

• (R)-α-metilhistamina
• Cipralizant (originalmente evaluado como un antagonista del receptor H3 , luego reconocido como un agonista, muestra selectividad funcional al activar algunas vías acopladas a proteínas G pero no otras) [9]
• Imbutamina (también un agonista del receptor H4 )
• Immepip
• Tiene un
• immetiridina
• Methimepip
• Proxiphan (selectividad funcional compleja, efectos agonistas parciales dirigidos a la inhibición de cAMP y la actividad de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), antagonista de la liberación de histamina y agonista inverso de la liberación de ácido araquidónico )

Antagonistas

Estos incluyen [10] :

• A-349.821 [11]
• ABT-239
• Betahistina (también un agonista H1 débil )
• Burimidamida (también un antagonista H 2 débil )
• Ciproxifan
• Clobenpropit (también un antagonista H4 )
• Connesina
• Fileproxyfan (falta de tolerancia como cyproxifan)
• impentamina
• yodofenpropito
• Irdabisante
• pitolisant
• Tioperidamida (también un antagonista H4)
• VUF-5681 (4-[3-(1H-imidazol-4-il)propil]piperidina)

Potencial terapéutico

El receptor de histamina H 3 es un objetivo terapéutico potencial prometedor para muchos trastornos (cognitivos) causados ​​por la disfunción histaminérgica H3R, ya que está asociado con el sistema nervioso central y su regulación de otros neurotransmisores [3] [4] [12] . Ejemplos de tales trastornos son: trastornos del sueño (incluida la narcolepsia ), síndrome de Tourette, síndrome de Parkinson , TOC, TDAH, ASS y adicciones (drogas) [3] [4] .

Este receptor se ha propuesto como diana para el tratamiento de los trastornos del sueño [13] . El receptor también se ha propuesto como diana para el tratamiento del dolor neuropático [14] .

Debido a su capacidad para modular otros neurotransmisores, los ligandos del receptor H 3 se están investigando para el tratamiento de numerosas afecciones neurológicas, incluida la obesidad (debido a la interacción del sistema histamina/orexinérgico), trastornos del movimiento (debido a la modulación de la dopamina del receptor H 3 y GABA en los ganglios basales ), esquizofrenia y TDAH (nuevamente debido a la modulación de la dopamina ), y se están realizando investigaciones para determinar si los ligandos del receptor H3 pueden ser beneficiosos para modular la vigilia (debido a los efectos sobre la norepinefrina, el glutamato y la histamina) [4] [15] .

También hay evidencia de que el receptor H 3 juega un papel importante en la etiología del síndrome de Tourette [16] . Los modelos de ratón y otros estudios han demostrado que la reducción de la concentración de histamina en el H3R causa tics , pero la adición de histamina al cuerpo estriado reduce los síntomas [12] [17] [18] . La interacción entre la histamina (receptor H3) y la dopamina, así como otros neurotransmisores, es una base importante para el desarrollo del mecanismo del trastorno [19] .

Historia

• 1983 Se identificó farmacológicamente el receptor H 3 [20] .
• 1988 Se descubrió que el receptor H 3 media la inhibición de la liberación de serotonina en la corteza cerebral de rata [21] .
• 1997 Se ha demostrado que los receptores H 3 modulan la liberación de norepinefrina isquémica en animales [22] .
• 1999 Se clonó por primera vez el receptor H 3 [23]
• Los receptores 2000 H 3 han sido llamados "la nueva frontera en la isquemia miocárdica " [24] .
• 2002 Se crían ratones H 3 (-/-) (ratones que no tienen este receptor) [25] .

Notas

1. ↑ UniProt, Q9Y5N1  (inglés) . Consultado el 12 de septiembre de 2017. Archivado desde el original el 13 de septiembre de 2017.
2. ↑ West RE, Zweig A., Shih NY, Siegel MI, Egan RW, Clark MA Identificación de dos subtipos de receptores de histamina H3   // Farmacología molecular : diario. - 1990. - noviembre ( vol. 38 , no. 5 ). - Pág. 610-613 . —PMID 2172771 . Archivado desde el original el 21 de noviembre de 2008.
3. ↑ 1 2 3 Rapanelli, Maximiliano. "Los dos magníficos: la histamina y el receptor H3 como moduladores clave del circuito estriatal". Avances en neuropsicofarmacología y psiquiatría biológica 73 (febrero de 2017): 36–40
4. ↑ 1 2 3 4 Sadek, Bassem, Ali Saad, Adel Sadeq, Fakhreya Jalal y Holger Stark. "El receptor de histamina H3 como un objetivo potencial para los síntomas cognitivos en enfermedades neuropsiquiátricas". Behavioral Brain Research 312 (octubre de 2016): 415–430
5. ↑ InterPro: IPR003980 Receptor de histamina H3 . InterPro . Instituto Europeo de Bioinformática. Archivado desde el original el 12 de septiembre de 2017. (indefinido)
6. ↑ Attoub S., Moizo L., Sobhani I., Laigneau JP, Lewin MJ, Bado A. El receptor H3 está involucrado en la inhibición de la colecistoquinina de la ingesta de alimentos en ratas  //  Life Sciences: revista. - 2001. - junio ( vol. 69 , no. 4 ). - pág. 469-478 . - doi : 10.1016/S0024-3205(01)01138-9 . — PMID 11459437 .
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25. ↑ Toyota H., Dugovic C., Koehl M., Laposky AD, Weber C., Ngo K., Wu Y., Lee DH, Yanai K., Sakurai E., Watanabe T., Liu C., Chen J. , Barbier AJ, Turek FW, Fung-Leung WP, Lovenberg TW Caracterización del comportamiento de ratones que carecen de receptores de histamina H (3)  // Farmacología  molecular : diario. - 2002. - Agosto ( vol. 62 , n. 2 ). - Pág. 389-397 . - doi : 10.1124/mol.62.2.389 . —PMID 12130692 .