Receptor de histamina H4

H 4 -receptor de histamina (abbr. H 4 ), también receptor H 4 - una proteína de membrana integral , uno de los 4 receptores de histamina , pertenece a la superfamilia de receptores de tipo rodopsina asociados con la proteína G [1] [2] [ 3] . Activado a través de la unión de histamina . Está codificado por el gen HRH4 , que se localiza en el brazo largo (q-arm) del cromosoma 18 .

La proteína consta de una secuencia de 390 residuos de aminoácidos y tiene un peso molecular de 44496 Da [4] .

Estructura

La estructura tridimensional del receptor H 4 aún no se comprende completamente debido a las dificultades de la cristalización de GPCR. Se han realizado varios intentos para desarrollar modelos estructurales del receptor H4. El primer modelo del receptor H4 se construyó mediante modelado por homología [5] basado en la estructura cristalina de la rodopsina bovina [6] . Este modelo se usó para interpretar los datos de mutagénesis dirigida al sitio , que revelaron la importancia crítica de los residuos de aminoácidos Asp94 (3.32) y Glu182 (5.46) en la unión del ligando y la activación del receptor.

Se ha utilizado con éxito un segundo modelo de identificación del receptor H 4 basado en la rodopsina para identificar nuevos ligandos H 4 [7] .

Es probable que los avances recientes en la cristalización de GPCR , en particular la identificación del receptor de histamina H 1 humano en complejo con doxepina [8] , mejoren la calidad de los nuevos modelos estructurales de los receptores H 4 [9] [10] .

Localización de receptores

El receptor H 4 se expresa en gran medida en la médula ósea y los glóbulos blancos y regula la liberación de neutrófilos de la médula ósea y la infiltración posterior de la pleuresía inducida por zimosano modelo de ratón [11] . También se expresa en el intestino grueso , el hígado , los pulmones , el intestino delgado , el bazo , los testículos , el timo , las amígdalas y la tráquea [12] . También se ha encontrado que H4R exhibe un patrón uniforme de expresión en el epitelio oral humano [13] .

Funciones

Se ha demostrado que el receptor de histamina H 4 está implicado en la remodelación mediada de los eosinófilos y la quimiotaxis de los mastocitos [14] . Esto ocurre a través de la subunidad βγ que actúa sobre la fosfolipasa C , que induce la polimerización de actina y, en última instancia, la quimiotaxis.

Ligandos

Agonistas

• 4-metilhistamina
• VUF-8430 (éster de ácido 2-[(aminoiminometil)amino]etilcarbamoimidotiónico)
• OUP-16

Antagonistas

• tioperamida
• JNJ 7777120
• VUF-6002 (1-[(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)carbonil]-4-metilpiperazina))
• A987306
• A943931

Potencial terapéutico

Al inhibir el receptor H4, se pueden tratar el asma y las alergias [ 15 ] .

El antagonista del receptor de histamina H4 altamente selectivo VUF- 6002 es activo en la cavidad oral e inhibe la actividad de los mastocitos y los eosinófilos in vivo [16] y también tiene efectos antiinflamatorios y antihipergalgicos [17] .

Notas

1. ↑ Oda T., Morikawa N., Saito Y., Masuho Y., Matsumoto S. Clonación molecular y caracterización de un nuevo tipo de receptor de histamina expresado preferentemente en leucocitos  (inglés)  // J. Biol. química  : diario. - 2000. - vol. 275 , núm. 47 . - Pág. 36781-36786 . -doi : 10.1074/ jbc.M006480200 . —PMID 10973974 .
2. ↑ Nakamura T., Itadani H., Hidaka Y., Ohta M., Tanaka K. Clonación molecular y caracterización de un nuevo receptor de histamina humano, HH4R  // Biochem  . Biografía. Res. común : diario. - 2000. - vol. 279 , núm. 2 . - Pág. 615-620 . -doi : 10.1006 / bbrc.2000.4008 . — PMID 11118334 .
3. ↑ Nguyen T., Shapiro DA, George SR, Setola V., Lee DK, Cheng R., Rauser L., Lee SP, Lynch KR, Roth BL, O'Dowd BF Descubrimiento de un nuevo miembro de la familia de receptores de histamina  ( inglés)  // Mol. Farmacol. : diario. - 2001. - vol. 59 , núm. 3 . - Pág. 427-433 . — PMID 11179435 . Archivado desde el original el 7 de octubre de 2008.
4. ↑ UniProt, Q9H3N8  (inglés) . Consultado el 12 de septiembre de 2017. Archivado desde el original el 12 de septiembre de 2017.
5. ↑ Shin N., Coates E., Murgolo NJ, Morse KL, Bayne M., Strader CD, Monsma FJ Modelado molecular y mutagénesis específica del sitio del sitio de unión a histamina del receptor de histamina H4   // Mol . Farmacol. : diario. - 2002. - julio ( vol. 62 , no. 1 ). - P. 38-47 . - doi : 10.1124/mol.62.1.38 . —PMID 12065753 .
6. ↑ Palczewski K., Kumasaka T., Hori T., Behnke CA, Motoshima H., Fox BA, Le Trong I., Teller DC, Okada T., Stenkamp RE, Yamamoto M., Miyano M. Estructura cristalina de la rodopsina: Receptor acoplado a proteína AG  (inglés)  // Ciencia: revista. - 2000. - Agosto ( vol. 289 , no. 5480 ). - Pág. 739-745 . -doi : 10.1126 / ciencia.289.5480.739 . — PMID 10926528 .
7. ↑ Kiss R., Kiss B., Könczöl A., Szalai F., Jelinek I., László V., Noszál B., Falus A., Keseru GM . proyección virtual  (inglés)  // J. Med. química : diario. - 2008. - junio ( vol. 51 , no. 11 ). - Pág. 3145-3153 . -doi : 10.1021/ jm7014777 . —PMID 18459760 .
8. ↑ Shimamura T., Shiroishi M., Weyand S., Tsujimoto H., Winter G., Katritch V., Abagyan R., Cherezov V., Liu W., Han GW, Kobayashi T., Stevens RC, Iwata S. Estructura del complejo receptor de histamina humana H(1) con doxepina  (inglés)  // Nature: journal. - 2011. - junio ( vol. 475 , no. 7354 ). -doi : 10.1038/ naturaleza10236 . —PMID 21697825 .
9. ↑ Schultes S., Nijmeijer S., Engelhardt H., Kooistra AJ, Vischer HF, de Esch IJ, Haaksma EJ, Leurs R., de Graaf C. Mapeo de los modos de unión del ligando del receptor  H 4 de histamina //  MedChemComm : diario. - 2013. - Vol. 4 . - pág. 193-204 . -doi : 10.1039/ C2MD20212C .
10. ↑ Nijmeijer S., Engelhardt H., Schultes S., van de Stolpe AC, Lusink V., de Graaf C., Wijtmans M., Haaksma EE, de Esch IJ, Stachurski K., Vischer HF, Leurs R. Design y caracterización farmacológica de VUF14480, un agonista parcial covalente que interactúa con la cisteína 98(3.36) del receptor de histamina H₄ humano. (inglés)  // Br J Pharmacol : diario. - 2013. - Vol. 170 , núm. 1 . - P. 89-100 . doi : 10.1111 / bph.12113 . — PMID 23347159 .
11. ↑ Takeshita K., Bacon KB, Gantner F. Papel crítico de la L-selectina y el receptor de histamina H4 en el reclutamiento de neutrófilos de la médula ósea inducido por zymosan: comparación con carragenina  //  J. Pharmacol. Exp. El r. : diario. - 2004. - vol. 310 , n. 1 . - pág. 272-280 . doi : 10.1124 / jpet.103.063776 . —PMID 14996947 .
12. ↑ Bioreagents.com: Receptor de histamina H4 . Consultado el 12 de septiembre de 2017. Archivado desde el original el 22 de enero de 2005. (indefinido)
13. ↑ Salem A, Rozov S, Al-Samadi A, et al. El metabolismo y el transporte de la histamina están alterados en los queratinocitos humanos en el liquen plano oral. Br J Dermatol. 2016. Disponible en: https://dx.doi.org/10.1111/bjd.14995 .
14. ↑ Hofstra CL, Desai PJ, Thurmond RL, Fung-Leung WP El receptor de histamina H4 media la quimiotaxis y la movilización de calcio de los mastocitos  //  J. Pharmacol. Exp. El r. : diario. - 2003. - vol. 305 , núm. 3 . - P. 1212-1221 . doi : 10.1124 / jpet.102.046581 . —PMID 12626656 .
15. ↑ InterPro: IPR008102 Receptor de histamina H4 . Consultado el 12 de septiembre de 2017. Archivado desde el original el 12 de septiembre de 2017. (indefinido)
16. ↑ Varga, C; Horvath, K; Berko, A; Thurmond, R. L.; Dunford, PJ; Whittle, BJ. Efectos inhibidores de los antagonistas de los receptores de histamina H4 en la colitis experimental en la rata  // European  Journal of Pharmacology : diario. - 2005. - vol. 522 , núm. 1-3 . - P. 130-138 . -doi : 10.1016/ j.ejphar.2005.08.045 . — PMID 16213481 .
17. ↑ Coruzzi, G; Adami, M; Guaita, E; deEsch, IJ; Leurs, R. Efectos antiinflamatorios y antinociceptivos de los antagonistas selectivos del receptor H4 de histamina JNJ7777120 y VUF6002 en un modelo de rata de inflamación aguda inducida por carragenina  // European Journal of  Pharmacology : diario. - 2007. - vol. 563 , núm. 1-3 . - Pág. 240-244 . -doi : 10.1016/ j.ejphar.2007.02.026 . — PMID 17382315 .