Receptor de dopamina

Los receptores de dopamina  son una clase de receptores celulares acoplados a proteína G metabotrópicos transmembrana que juegan un papel importante en el funcionamiento del sistema nervioso central de los vertebrados . El principal ligando - agonista endógeno de estos receptores es la dopamina . Los receptores de dopamina están involucrados en los procesos de motivación , aprendizaje , coordinación motora fina , modulación de señales neuroendocrinas. Esta clase incluye cinco tipos de receptores: D1 , D2 , D3 , D4 y D5 [1] .

Se ha observado una función dopaminérgica alterada en una serie de trastornos neurológicos y psiquiátricos , y los propios receptores son objetivos de una variedad de fármacos . La gran mayoría de los antipsicóticos  son antagonistas de los receptores de dopamina y los psicoestimulantes a menudo los activan indirectamente.

Clasificación

Se conocen cinco genes humanos que codifican los receptores de dopamina. Según las características estructurales, bioquímicas y farmacológicas, los receptores correspondientes se dividen en similares a D1 ( D1 , D5 ) y similares a D2 ( D2 , D3 , D4 ). Estas dos clases de receptores se aislaron por primera vez en 1979 sobre la base de que sólo los receptores de tipo D1 activan la adenilato ciclasa [2] . Los receptores del grupo D2, por el contrario, la inhiben [3] . Se sospecha de los receptores D6 y D7, pero aún no se ha demostrado su existencia.

Una clasificación alternativa propuesta en 1983 [4] categoriza los receptores según sus efectos: la activación de los receptores del grupo DA 1 provoca relajación muscular y vasodilatación; para estos receptores (R) -sulpirida es un antagonista fuerte , la apomorfina es un agonista  débil y la domperidona no actúa sobre ellos. La activación de los receptores DA 2 inhibe la acción de la norepinefrina , la apomorfina es su agonista fuerte y los antagonistas fuertes son la (S)-sulpirida y la domperidona. Los receptores de dopamina del sistema nervioso central parecen pertenecer a esta clase. [5]

Receptores tipo D1

Como se mencionó anteriormente, los receptores similares a D1 incluyen receptores D1 y D5. Un rasgo característico de esta clase de receptores es que activan proteínas G de la familia Gα s/olf , que a su vez activan la adenilato ciclasa [6] . Los receptores similares a D1 se encuentran solo en las membranas postsinápticas de las células que responden a la dopamina. Los genes de los receptores de esta clase no contienen intrones , por lo que los receptores D1 y D5 existen en una única variante de empalme [7] [8] .

Receptores tipo D2

Los receptores similares a D2 incluyen los receptores D2, D3 y D4. Estos receptores se unen a las proteínas G de la familia Gα i/o y, por lo tanto, inhiben la adenilato ciclasa [3] [1] . A diferencia de los receptores tipo D1, los receptores D2 y D3 están presentes no solo en las membranas postsinápticas de las células sensibles a la dopamina, sino también en las membranas presinápticas de las neuronas dopaminérgicas . Los genes del receptor similar a D2 contienen intrones: se encontraron 7 intrones en el gen del receptor D2, 5 intrones en el gen del receptor D3 y 3 intrones en el gen D4 (genes humanos) [9] [10] [11] . Se sabe que los receptores D2 y D3 existen en varias formas, lo que es el resultado del corte y empalme alternativo de sus pre-ARNm [12] [13] [14] . Estructuralmente, los receptores tipo D2 difieren en que sus dominios C-terminales son 7 veces más cortos que los de los receptores tipo D1 [15] .

Localización de receptores

Los receptores de dopamina están presentes tanto en el sistema nervioso central como en los órganos periféricos. La proporción relativa de neuronas dopaminérgicas en el cerebro es pequeña (menos de 1/100 000 de todas las neuronas) [15] . Estas neuronas forman varias vías dopaminérgicas importantes: nigroestriatal , mesolímbica , mesocortical y tuberoinfundibular [16] .

El receptor de dopamina D1 es el receptor de dopamina más abundante en el cerebro y se sintetiza en mayor cantidad que otros receptores. Se encuentra en altas concentraciones en las vías nigroestriatal, mesolímbica y mesocortical, a saber, los lóbulos frontales , el cuerpo estriado , la sustancia negra , el núcleo accumbens , el tubérculo olfatorio y la amígdala . También está presente en concentraciones más bajas en el hipocampo , el cerebelo , las regiones talámicas e hipotalámicas [17] [18] [19] [20] .

El receptor D2 está presente en altas concentraciones en el estriado, tubérculo olfatorio, núcleo accumbens, sustancia negra, hipotálamo, área tegmental ventral y amígdala, es decir, aproximadamente en las mismas áreas del cerebro donde se encuentra el receptor D1 [21] [ 22] [16] . Sin embargo, estudios adicionales han demostrado que solo el 5-15% de las neuronas de proyección en el cuerpo estriado dorsal expresan ambos receptores simultáneamente. Las neuronas restantes se pueden dividir en dos grupos, según el receptor que contengan [1] .

El receptor D3 tiene un perfil de distribución más estrecho que los receptores descritos anteriormente. Está presente en su máxima concentración en el núcleo accumbens, el tubérculo olfativo y los islotes de Kaleh . En concentraciones sustancialmente más bajas, el receptor D3 se encuentra en la sustancia negra compacta, el tegmento ventral y el cerebelo [23] [24] [25] .

El nivel de expresión del receptor D4 en el cerebro es significativamente más bajo que el del receptor D2. Se ha comprobado que el receptor D4 está presente en la corteza cerebral , el hipocampo, el cuerpo estriado y la amígdala [15] .

El receptor D5 se sintetiza en pequeñas cantidades en diferentes partes del cerebro: en las neuronas piramidales de la corteza prefrontal , la corteza cingulada, la corteza entorrinal, la sustancia negra, la circunvolución dentada , el hipocampo y el hipotálamo [1] .

Los cinco tipos de receptores de dopamina también se encuentran fuera del cerebro. Así, se han encontrado receptores D1, D2 y D4 en la retina , y el receptor D2 en la glándula pituitaria [26] [27] [28] . Los receptores de dopamina se sintetizan en proporciones variables en las células de los riñones , las glándulas suprarrenales , los ganglios simpáticos , los vasos sanguíneos , el corazón y el tubo digestivo [1] .

Notas

1. ↑ 1 2 3 4 5 Beaulieu JM, Gainetdinov RR Fisiología, señalización y farmacología de los receptores de dopamina   // Pharmacol . Rvdo. : diario. - 2011. - vol. 63 , núm. 1 . - pág. 182-217 . -doi : 10.1124 / pr.110.002642 . —PMID 21303898 .
2. ↑ Kebabian JW, Calne DB Receptores múltiples para dopamina   // Nature . - 1979. - vol. 277 , núm. 5692 . - P. 93-96 . -doi : 10.1038/ 277093a0 . — PMID 215920 .
3. ↑ 1 2 Borgundvaag B., George SR La inhibición de la dopamina de la adenilato ciclasa de la hipófisis anterior está mediada por el estado de alta afinidad del receptor D2  // Life Sci  . : diario. - 1985. - vol. 37 , núm. 4 . - pág. 379-386 . — PMID 4040201 .
4. ↑ Goldberg L., Kohli J. Receptores de dopamina periféricos: una clasificación basada en series de potencia y antagonismo específico  //  Trends Pharm. ciencia : diario. - 1983. - vol. 4 . — Pág. 64 .
5. ↑ Albert A. Toxicidad selectiva = Toxicidad selectiva / Ed. profe. V. A. Filova. - M. : Medicina, 1989. - T. 1. - S. 228. - 432 p. — ISBN 412-26010-7.
6. ↑ Hervé D., Lévi-Strauss M., Marey-Semper I., Verney C., Tassin JP, Glowinski J., Girault JA G(olf) y Gs en ganglios basales de rata: posible participación de G(olf) en el acoplamiento del receptor de dopamina D1 con adenilil ciclasa  (inglés)  // J. Neurosci. : diario. - 1993. - vol. 13 , núm. 5 . - P. 2237-2248 . —PMID 8478697 .
7. ↑ Sunahara RK, Niznik HB, Weiner DM, Stormann TM, Brann MR, Kennedy JL, Gelernter JE, Rozmahel R., Yang YL, Israel Y., et al. Receptor D1 de dopamina humana codificado por un gen sin intrones en el cromosoma 5  (inglés)  // Nature: revista. - 1990. - vol. 347 , núm. 6288 . - P. 80-83 . -doi : 10.1038/ 347080a0 . —PMID 1975640 .
8. ↑ Grandy DK, Zhang YA, Bouvier C., Zhou QY, Johnson RA, Allen L., Buck K., Bunzow JR, Salon J., Civelli O. Múltiples genes del receptor de dopamina D5 humano: un receptor funcional y dos pseudogenes   // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América  : revista. - 1991. - vol. 88 , núm. 20 _ - Pág. 9175-9179 . —PMID 1833775 .
9. ↑ Grandy DK, Marchionni MA, Makam H., Stofko RE, Alfano M., Frothingham L., Fischer JB, Burke-Howie KJ, Bunzow JR, Server AC, et al. Clonación del ADNc y el gen de un receptor de dopamina D2 humano  (inglés)  // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América  : revista. - 1989. - vol. 86 , núm. 24 . - Pág. 9762-9766 . —PMID 2532362 .
10. ↑ Sokoloff P., Giros B., Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC Clonación molecular y caracterización de un nuevo receptor de dopamina (D3) como objetivo de los neurolépticos  //  Nature: revista. - 1990. - vol. 347 , núm. 6289 . - pág. 146-151 . -doi : 10.1038/ 347146a0 . —PMID 1975644 .
11. ↑ Van Tol HH, Bunzow JR, Guan HC, Sunahara RK, Seeman P., Niznik HB, Civelli O. Cloning of the gene for a human dopamine D4 receptor with high afinity for the antipsychotic clozapine  //  Nature: journal . - 1991. - vol. 350 , núm. 6319 . - Pág. 610-614 . -doi : 10.1038/ 350610a0 . —PMID 1840645 .
12. ↑ Giros B., Sokoloff P., Martres MP, Riou JF, Emorine LJ, Schwartz JC El empalme alternativo dirige la expresión de dos isoformas del receptor de dopamina D2  //  Nature: journal. - 1989. - vol. 342 , núm. 6252 . - P. 923-926 . -doi : 10.1038/ 342923a0 . — PMID 2531847 .
13. ↑ Monsma FJ Jr, McVittie LD, Gerfen CR, Mahan LC, Sibley DR Múltiples receptores de dopamina D2 producidos por empalme de ARN alternativo  //  Nature: revista. - 1989. - vol. 342 , núm. 6252 . - Pág. 926-929 . -doi : 10.1038/ 342926a0 . —PMID 2480527 .
14. ↑ Giros B., Martres MP, Pilon C., Sokoloff P., Schwartz JC Variantes más cortas del receptor de dopamina D3 producido a través de varios patrones de empalme alternativo   // Biochem . Biografía. Res. común : diario. - 1991. - vol. 176 , núm. 3 . - Pág. 1584-1592 . - doi : 10.1016/0006-291X(91)90469-N . —PMID 2039532 .
15. ↑ 1 2 3 Rondou P., Haegeman G., Van Craenenbroeck K. El receptor de dopamina D4: propiedades bioquímicas y de señalización   // Cell . mol. ciencia de la vida  : diario. - 2010. - Vol. 67 , núm. 12 _ - Pág. 1971-1986 . -doi : 10.1007 / s00018-010-0293-y . —PMID 20165900 .
16. ↑ 1 2 Missale C., Nash SR, Robinson SW, Jaber M., Caron MG Receptores de dopamina: de la estructura a la función   // Physiol . Rvdo. : diario. - 1998. - vol. 78 , núm. 1 . - pág. 189-225 . —PMID 9457173 .
17. ↑ Fremeau RT Jr, Duncan GE, Fornaretto MGMG, Dearry A., Gingrich JA, Breese GR, Caron Academia de Ciencias de los Estados Unidos de América  : revista. - 1991. - vol. 88 , núm. 9 _ - Pág. 3772-3776 . —PMID 2023928 . 
18. ↑ Weiner DM, Levey AI, Sunahara RK, Niznik HB, O'Dowd BF, Seeman P., Brann MR D1 y D2 dopamine receptor mRNA in rat brain  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : revista . - 1991. - vol. 88 , núm. 5 . - Pág. 1859-1863 . —PMID 1825729 .
19. ↑ Hurd YL, Suzuki M., Sedvall GC D1 y D2 expresión del ARNm del receptor de dopamina en secciones del hemisferio completo del cerebro humano  //  J. Chem. neuroanat. : diario. - 2001. - vol. 22 , núm. 1-2 . - pág. 127-137 . - doi : 10.1016/S0891-0618(01)00122-3 . —PMID 11470560 .
20. ↑ Huang Q., Zhou D., Chase K., Gusella JF, Aronin N., DiFiglia M. La localización inmunohistoquímica del receptor de dopamina D1 en cerebro de rata revela su transporte axonal, localización presináptica y postsináptica y prevalencia en los ganglios basales , sistema límbico y núcleo reticular talámico  (inglés)  // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América  : revista. - 1992. - vol. 89 , núm. 24 . - Pág. 11988-11992 . —PMID 1281547 .
21. ↑ Meador-Woodruff JH, Mansour A., ​​​​Bunzow JR, Van Tol HH, Watson SJ Jr, Civelli O. Distribución del ARNm del receptor de dopamina D2 en cerebro de rata  //  Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América  : diario. - 1989. - vol. 86 , núm. 19 _ - Pág. 7625-7628 . — PMID 2529545 .
22. ↑ Le Moine C., Normand E., Guitteny AF, Fouque B., Teoule R., Bloch B. Expresión del gen del receptor de  dopamina por neuronas de encefalina en cerebro anterior de rata  // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América  : diario. - 1990. - vol. 87 , núm. 1 . - Pág. 230-234 . —PMID 2296581 .
23. ↑ Bouthenet ML, Souil E., Martres MP, Sokoloff P., Giros B., Schwartz JC Localización del ARNm del receptor de dopamina D3 en el cerebro de rata usando histoquímica de hibridación in situ: comparación con  el ARNm del receptor de dopamina D2  // Brain Res. : diario. - 1991. - vol. 564 , núm. 2 . - pág. 203-219 . -doi : 10.1016 / 0006-8993(91)91456-B . —PMID 1839781 .
24. ↑ Le Moine C., Bloch B. Expresión del receptor de dopamina D3 en neuronas peptidérgicas del núcleo accumbens: comparación con los  receptores de dopamina D1 y D2 //  Neurociencia : diario. - Elsevier , 1996. - Vol. 73 , núm. 1 . - P. 131-143 . - doi : 10.1016/0306-4522(96)00029-2 . —PMID 8783237 .
25. ↑ Lévesque D., Diaz J., Pilon C., Martres MP, Giros B., Souil E., Schott D., Morgat JL, Schwartz JC, Sokoloff P. Identificación, caracterización y localización del receptor de dopamina D3 en rata cerebro usando 7-3H-hidroxi-N,N-di-n-propil-2-aminotetralina  (inglés)  // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América  : revista. - 1992. - vol. 89 , núm. 17 _ - Pág. 8155-8159 . —PMID 1518841 .
26. ↑ Goldman ME, Kebabian JW Enantiómeros de aporfina. Interacciones con los receptores de dopamina D-1 y D-2  (inglés)  // Mol. Farmacol. : diario. - 1984. - vol. 25 , núm. 1 . - P. 18-23 . —PMID 6231468 .
27. ↑ Cohen AI, Todd RD, Harmon S., O'Malley KL Fotorreceptores de retinas de ratón poseen receptores D4 acoplados a adenilato ciclasa   // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América  : revista. - 1992. - vol. 89 , núm. 24 . - Pág. 12093-12097 . —PMID 1334557 .
28. ↑ Titeler M., Van Loon GR, Seeman P., Brown GM Receptores de dopamina D2 pero no D3 detectados en la hipófisis anterior   // Eur . J Pharmacol. : diario. - 1981. - vol. 71 , núm. 1 . - P. 143-146 . —PMID 7238583 .

Enlaces

• Los receptores de dopamina  - medbiol.ru