Fármacos antipsicóticos

Fármacos antipsicóticos , o antipsicóticos , o neurolépticos , o antipsicóticos (del otro griego νεῦρον - nervio y ληπτικός - absorbente, retractor), - fármacos psicotrópicos que suprimen la actividad nerviosa mental (superior) , el estado emocional , el comportamiento y son capaces de eliminar el delirio , las alucinaciones , otras manifestaciones de psicosis , mientras que no alteran la conciencia , pero suprimen la agitación psicomotora. Otros nombres utilizados anteriormente para estos fármacos son neuropléjicos , fármacos antiesquizofrénicos , tranquilizantes mayores [1] , atarácticos .

Historia y características generales

Antes del descubrimiento de los neurolépticos , en el tratamiento de la psicosis , se usaban principalmente preparados a base de hierbas ( belladona , beleño , opiáceos ), bromuros , calcio intravenoso y narcóticos para dormir. A fines de la década del 40 del siglo XX , las sales de litio y los antihistamínicos comenzaron a utilizarse en el tratamiento de la psicosis . Además, se utilizaron el coma insulínico y la terapia electroconvulsiva , así como la psicocirugía ( lobotomía ) [2] .

El primer antipsicótico fue la clorpromazina (clorpromazina), que se sintetizó como antihistamínico en 1950 ; su eficacia se descubrió en 1952 durante las pruebas preliminares. La aminazina entró en el mercado y se ha utilizado ampliamente desde 1953 para mejorar la anestesia y como sedante , incluso en la esquizofrenia [3] . Aislada en 1952, la reserpina ( alcaloide de la rauwolfia ) [4] también se utilizó como fármaco antipsicótico, pero luego dio paso a fármacos más eficaces debido a su actividad antipsicótica relativamente baja [5] . En la década de 1950, se utilizaron otros alcaloides de la rauwolfia para tratar la psicosis: deserpidina (harmonyl), rescinamina (moderil) y raudixina, que también dieron paso a los antipsicóticos sintéticos [4] . En 1958, aparecieron tales antipsicóticos sintetizados de primera generación como haloperidol , trifluoperazina (triftazina), tioproperazina (mazheptil), etc. [2]

El término "neurolépticos" se usa a menudo como el nombre de la primera generación de fármacos antipsicóticos, los llamados antipsicóticos típicos (clásicos) . El término "neurolépticos" fue propuesto en 1967 , cuando se estaba elaborando la clasificación de los primeros psicotrópicos [5] , y se refería principalmente a fármacos que no solo tienen un pronunciado efecto antipsicótico, sino que también pueden provocar con frecuencia sus características neurológicas ( extrapiramidales ) trastornos neurolépticos [2 ] - parkinsonismo neuroléptico , acatisia , reacciones distónicas , etc. En particular, estos efectos secundarios a menudo se desarrollan mientras se toman antipsicóticos como haloperidol, clorpromazina y triftazina [6] [7] [8] , y a menudo se acompañan de efectos secundarios mentales . efectos: depresión , miedo y ansiedad expresados, indiferencia emocional [6] [7] .

Inicialmente, incluso se creía que el desarrollo de un efecto antipsicótico es imposible sin la aparición de trastornos extrapiramidales y que el efecto terapéutico puede correlacionarse y medirse por la gravedad de estos efectos secundarios neurológicos [9] . Sin embargo, posteriormente aparecieron nuevos fármacos: clozapina , risperidona , olanzapina , quetiapina , amisulprida , ziprasidona , aripiprazol , etc., que son mucho menos propensos a provocar efectos secundarios característicos de los antipsicóticos típicos, principalmente neurológicos. El advenimiento de estos fármacos, denominados antipsicóticos atípicos (antipsychotics atípicos) , puso en entredicho el propio término "neuroléptico" en su sentido anterior [2] . En lugar de este término, a menudo se utiliza el término "antipsicóticos" en relación con estos fármacos.

Los nombres de "grandes tranquilizantes " ( mayor tranquilizantes ) y "ataraktiki" ( atarácticos ) neurolépticos se debieron al pronunciado efecto sedante , hipnótico y tranquilizante-ansiedad que provocan y al estado específico de indiferencia a los estímulos externos ("ataraxia"). Estos nombres han caído en desuso, ya que no todos los antipsicóticos tienen un efecto sedante e hipnótico, y algunos de ellos, por el contrario, incluso tienen un efecto activador, desinhibidor y energizante, especialmente notable en pequeñas dosis.

En la segunda mitad de la década de 1960, se desarrollaron y pusieron en práctica los primeros representantes de las formas parenterales prolongadas de antipsicóticos ( flufenazina -decanoato, flufenazina-enantato, perfenazina -enantato, flupentixol - decanoato, fluspirileno ) [ 4] . En 1968 apareció la clozapina , fundadora del grupo de los antipsicóticos atípicos, que prácticamente no provocaba efectos secundarios extrapiramidales, ya finales de los 80 y principios de los 90 , otros antipsicóticos atípicos [2] . Sin embargo, después de que 8 de los 16 pacientes que desarrollaron agranulocitosis mientras tomaban clozapina murieran en Finlandia en la década de 1970 , el fármaco se retiró del mercado estadounidense, aunque siguió utilizándose en otros países. Se volvió a comercializar en los EE . UU. en 1990 porque se descubrió que era eficaz en las psicosis esquizofrénicas resistentes al tratamiento y que era menos probable que causara los efectos secundarios de otros antipsicóticos [10] .

Desde finales de la década de 1980, comenzaron a crearse y difundirse en la práctica clínica neurolépticos atípicos "similares a la clozapina". En 1988-1993 se creó e introdujo en la práctica clínica la risperidona , en 1992-1996 - olanzapina , en 1992-1997 - quetiapina , en 1990-1997 - sertindol , en 1993-2000 - ziprasidona , en 2006-2009 años - asenapina . El agonista parcial de dopamina aripiprazol se introdujo en la práctica clínica en 2002 [4] .

Indicaciones

La principal propiedad de los antipsicóticos es la capacidad de influir eficazmente en los síntomas productivos ( delirios , alucinaciones y pseudoalucinaciones , ilusiones , trastornos del pensamiento, trastornos del comportamiento, agitación y agresividad psicótica, manía ). Además, los antipsicóticos (especialmente los atípicos) se suelen prescribir para el tratamiento de síntomas depresivos y/o negativos (deficiencia) ( apato-abulia , aplanamiento emocional , autismo , desocialización , etc.). Sin embargo, algunas fuentes cuestionan la capacidad de estos fármacos para afectar los síntomas deficientes de forma aislada de los productivos [2] [11] : no se han realizado estudios sobre la eficacia de los antipsicóticos atípicos en relación con los síntomas negativos predominantes [11] . Se supone que eliminan solo los llamados síntomas negativos secundarios debido a la reducción de los delirios y alucinaciones en pacientes psicóticos, la reducción del parkinsonismo inducido por fármacos al cambiar de un antipsicótico típico a uno atípico [2] [12] o la reducción de los síntomas depresivos [2] .

Los antipsicóticos atípicos se utilizan ampliamente, incluso en el trastorno afectivo bipolar .

Según la Asociación Estadounidense de Psiquiatría , los antipsicóticos no deben usarse como primera opción para el tratamiento de los síntomas conductuales y psicológicos de la demencia . Los antipsicóticos tampoco deben administrarse como primera opción para el insomnio . Como regla general, no se deben administrar dos o más antipsicóticos de forma concomitante para ningún trastorno (a menos que haya habido tres intentos fallidos de monoterapia, o cuando se administre el segundo fármaco mientras se reduce gradualmente el primero) [13] .

La administración simultánea de dos antipsicóticos con un efecto predominantemente antipsicótico (por ejemplo, haloperidol + trifluoperazina o haloperidol + mazheptil ) o dos medicamentos con efecto sedante (por ejemplo, clorpromazina + tisercina o tizercina + clorprotixeno ) es inaceptable. No se deben usar tres o más antipsicóticos al mismo tiempo bajo ninguna circunstancia. Los antipsicóticos típicos y atípicos no deben administrarse de forma concomitante, excepto durante breves períodos de cambio de tratamiento [14] .

Mecanismo de acción, efectos terapéuticos y secundarios

Todos los antipsicóticos conocidos hoy en día tienen un mecanismo común de acción antipsicótica, ya que reducen la transmisión de los impulsos nerviosos en aquellos sistemas cerebrales donde la dopamina es el transmisor de los impulsos nerviosos [15] :

• vía mesolímbica . Una disminución de la transmisión dopaminérgica en esta vía es una condición necesaria para el efecto antipsicótico [16] , lo que significa la eliminación de los síntomas productivos (delirios, alucinaciones, etc.).
• Vía mesocortical [17] . Se cree que una disminución en el nivel de dopamina en la región mesocortical conduce a la aparición de síntomas de esquizofrenia tales como trastornos negativos [18] [19] ( suavizado del afecto , apatía , pobreza del habla , anhedonia , desocialización, etc. [20] ) y deterioro cognitivo [18] [19] (deficiencias en la atención, memoria de trabajo, funciones ejecutivas [20] ). El bloqueo de los receptores de dopamina en la vía mesocortical cuando se usan antipsicóticos típicos a menudo conduce, especialmente con una terapia a largo plazo, a un aumento de los trastornos negativos [21] , una mayor disfunción cognitiva y un deterioro de las funciones integradoras superiores del cerebro [22] .
• Vía nigroestriatal . El bloqueo de la dopamina en esta vía conduce a los efectos secundarios neurológicos típicos de los neurolépticos ( trastornos extrapiramidales ) [16] [23] : ( parkinsonismo , acatisia , distonía , trismo , salivación, discinesia aguda y tardía ), observados en más del 60% de los casos con tratamiento con antipsicóticos típicos [12] .
• Vía tuberoinfundibular ( sistema límbico - hipotálamo - hipófisis ). Al bloquear los receptores de dopamina de la glándula pituitaria, los antipsicóticos conducen a un aumento en el nivel de la hormona prolactina ( hiperprolactinemia ) [5] [23] , que puede causar una serie de otros efectos secundarios: galactorrea , ginecomastia , trastornos menstruales , problemas sexuales disfunción , depresión , aumento del riesgo de osteoporosis , riesgo de desarrollar patología oncológica , infertilidad , aparición de un tumor hipofisario [24] [25] . Al actuar sobre el hipotálamo, los antipsicóticos también inhiben la secreción de corticotropina y hormona del crecimiento [5] .

Al reducir la excitabilidad de los receptores de dopamina D2 en la zona de activación del centro del vómito, los antipsicóticos pueden reducir las náuseas, los vómitos y el hipo [1] .

Todos los antipsicóticos modernos se caracterizan por el fenómeno del llamado "umbral antipsicótico", por debajo del cual el efecto antipsicótico no se realiza y solo aparecen efectos inespecíficos: hipnóticos, sedantes y ansiolíticos, o, por el contrario, activadores y desinhibidores. además de antiemético. La acción antipsicótica requiere al menos un bloqueo del 65% de la actividad dopaminérgica (principalmente los receptores de tipo D2 ); se produce un aumento de la prolactina cuando el 72% o más de los receptores están bloqueados; trastornos extrapiramidales - con un bloqueo del 78% o más [26] . Según otras fuentes, estas cifras son 60-65%, 75% y 80%, respectivamente. El rango resultante (bloqueo del 60-80% de los receptores de dopamina) es la llamada "ventana terapéutica", que permite, por un lado, lograr un efecto terapéutico, por otro lado, evitar la hiperprolactinemia y los trastornos extrapiramidales [ 27] .

Además de bloquear el sistema dopaminérgico del cerebro, los neurolépticos también bloquean el sistema α-adrenérgico del cerebro. Según la pertenencia a uno u otro grupo químico, los neurolépticos se caracterizan en mayor o menor grado por efectos bloqueantes de la serotonina, m-anticolinérgicos y bloqueadores de la histamina H1, que provocan un espectro diverso de actividad farmacológica deseable e indeseable, mientras que el efecto central (efecto sobre el sistema nervioso central ) prevalece sobre el periférico. En contraste con el efecto antipsicótico de los neurolépticos, su efecto neuroléptico (sedante) se debe al bloqueo central α-adrenérgico y, en menor medida, al bloqueo m-anticolinérgico y H 1 -histamínico. El efecto neuroléptico (sedante) se manifiesta por inhibición de la respuesta a estímulos externos, debilitamiento de la excitación psicomotora y tensión afectiva, supresión del miedo, disminución de la agresividad, retraso mental y motor, apatía, somnolencia, debilitamiento de la motivación, iniciativa, pérdida de interés en el medio ambiente, así como los trastornos vegetativos [ 1] .

Se cree que un grupo de antipsicóticos típicos actúa principalmente sobre los receptores de dopamina ; el grupo atípico afecta en menor medida el metabolismo de la dopamina , en mayor medida, el metabolismo de la serotonina y otros neurotransmisores ; en consecuencia, es menos probable que causen trastornos extrapiramidales [2] , hiperprolactinemia [2] [28] , depresión neuroléptica [29] [30] , así como síntomas negativos y déficits neurocognitivos. Sin embargo, este patrón no es absoluto: algunos antipsicóticos atípicos (por ejemplo, amisulprida ) bloquean selectivamente solo los receptores de dopamina, y el bajo riesgo de trastornos extrapiramidales cuando se toman se asocia con un efecto menor en la vía nigroestriatal que cuando se toman los típicos [31]. ] . El grado de acción sobre los diferentes tipos de receptores varía en los antipsicóticos típicos, dependiendo de qué antipsicóticos antipsicóticos (que afectan más a los receptores de dopamina), como haloperidol , triftazina , sulpirida , y antipsicóticos sedantes, como droperidol , clorpromazina , levomepromazina , clorprotixeno . , falló . En particular, el haloperidol actúa sobre los receptores de la siguiente manera: D 2 > D 1 = D 4 > α 1 > 5HT 2 , clorpromazina - de la siguiente manera: α > 5HT 2 ≥ D 2 > D 1 . Sin embargo, la división de los antipsicóticos en antipsicóticos y sedantes es bastante arbitraria, ya que con dosis crecientes, todos los neurolépticos tienen un efecto depresor sobre la actividad mental y motora [1] .

El bloqueo de los receptores adrenérgicos α 1 con neurolépticos conduce a una disminución de la presión arterial , hipotensión ortostática , fenómenos de vasodilatación , desarrollo de mareos , somnolencia [32] , taquicardia refleja , eyaculación retardada [33] ; bloqueo de los receptores α-adrenérgicos y receptores de serotonina - a la hipotermia [1] ; H 1 - receptores de histamina - a la hipotensión , un aumento en la necesidad de carbohidratos y un aumento en el peso corporal [32] , sedación [34] , acción antialérgica y antipruriginosa [1] .

Los efectos secundarios anticolinérgicos de algunos antipsicóticos están asociados con el bloqueo de los receptores de acetilcolina : posibilidad de deterioro cognitivo, boca seca, estreñimiento [35] , retención urinaria, taquicardia, trastornos de la termorregulación [12] , alteración de la acomodación , aumento de la presión intraocular [32] , disfunción sexual [36] , delirio farmacogénico [36] [37] . Quizás el desarrollo de somnolencia , confusión [12] . Los antipsicóticos con actividad anticolinérgica rara vez causan trastornos extrapiramidales, ya que los sistemas dopaminérgico y colinérgico están en una relación antagónica : el bloqueo de los receptores de acetilcolina muscarínicos de tipo I (receptores colinérgicos M 1 ) conduce a la activación de la transmisión dopaminérgica [23] .

El bloqueo de los receptores 5-HT 1A provoca el efecto antidepresivo y ansiolítico (contra la ansiedad) de algunos antipsicóticos; bloqueo de 5-HT 2A - prevención de trastornos extrapiramidales [35] y reducción de síntomas negativos [18] .

Los antipsicóticos pueden reducir la secreción de la hormona del crecimiento , la hormona adrenocorticotrópica , la hormona estimulante de la tiroides , la oxitocina , la hormona antidiurética y aumentar la secreción de la hormona melanoestimulante [1] .

Cuando se toman neurolépticos, tales efectos secundarios son posibles como trastornos funcionales del sistema cardiovascular con cambios en el ECG en forma de un aumento en el intervalo QT , una disminución en la onda de Gili, su inversión; además de la taquicardia, es posible la bradicardia [38] . Con el uso a largo plazo de los antipsicóticos típicos del grupo de las fenotiazinas ( clorpromazina , triftazina , tizercina , tioridazina , etc.), se puede desarrollar un estado de hipotensión crónica que conduce a una isquemia miocárdica permanente [39] . Los antipsicóticos pueden causar distrofia miocárdica , miocarditis inducida por fármacos , miocardiopatía , similares en sus manifestaciones clínicas y electrocardiográficas a la miocardiopatía dilatada idiopática [40] .

En una serie de numerosas publicaciones de investigadores occidentales, se ha demostrado la relación entre la prescripción de antipsicóticos (tanto antiguos, típicos, como nuevos, atípicos) y la muerte súbita cardiaca [41] . Otros autores señalan que un riesgo significativo de enfermedad cardiovascular, el riesgo de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular cuando se toman antipsicóticos se explica, en particular, por su efecto sobre el metabolismo de los lípidos con una alta carga de fármacos [42] [43] . La dislipidemia y el aumento repentino del peso corporal al tomar antipsicóticos también pueden provocar la aparición de diabetes mellitus tipo 2 [44] .

El riesgo de trastornos cardiovasculares es especialmente alto en pacientes que reciben terapia combinada con antipsicóticos típicos y atípicos [42] . Los antipsicóticos atípicos tienen más probabilidades de causar accidentes cerebrovasculares y diabetes que los antipsicóticos típicos [45] [46] y provocan un mayor aumento de peso en comparación con el haloperidol [47] .

Los antipsicóticos típicos reducen el umbral de preparación convulsiva y pueden conducir al desarrollo de ataques epilépticos . También son posibles reacciones alérgicas en la piel , fotosensibilidad [12] , dermatitis , pigmentación de la piel ; trastornos del cuadro sanguíneo ( leucopenia , agranulocitosis , anemia aplásica , trombocitopenia ) [38] ; trastornos oftálmicos (depósito de pigmento en la retina , opacidad de la córnea , cristalino ) [37] .

Muchos antipsicóticos (principalmente derivados de la fenotiazina) tienen un efecto hepatotóxico , hasta el desarrollo de ictericia colestásica , debido a un efecto complejo (físico-químico, autoinmune y tóxico directo) sobre el hígado, que en algunos casos puede transformarse en daño hepático crónico con alteración del metabolismo enzimático por tipo "metabolización pobre" - metabolismo "pobre" [41] .

El uso de antipsicóticos atípicos puede causar neumonía [48] . En los ancianos, los antipsicóticos se asocian con un aumento del 60% en el riesgo de neumonía [49] .

Los antipsicóticos atípicos pueden causar una afección potencialmente mortal, la hiponatremia [50] .

Efecto cognitivo

Según los datos obtenidos de estudios abiertos, se supuso que los antipsicóticos atípicos son más efectivos que los antipsicóticos típicos en el tratamiento de la deficiencia neurocognitiva . Pero no hay evidencia convincente del efecto de los antipsicóticos atípicos en el deterioro neurocognitivo, muchos de los estudios realizados revelan debilidades metodológicas (según PD Harvey, RS Keefe). En un ECA doble ciego de dos años , diseñado para tener en cuenta los errores metodológicos previos, MF Green y colaboradores compararon los efectos de dosis bajas de haloperidol y risperidona ; no se encontraron diferencias significativas en los indicadores que reflejan el estado funcional de la memoria verbal. Un RCT doble ciego realizado por RS Keefe et al mostró que la terapia con haloperidol y olanzapina en dosis bajas tuvo un efecto positivo en el rendimiento neurocognitivo, pero no encontró diferencias significativas entre los fármacos [51] .

Como señalan algunos revisores [52] , se han informado efectos cognitivos positivos atribuidos solo a nuevos medicamentos en pequeños estudios patrocinados por empresas. Un gran estudio de efectos cognitivos en el estudio independiente CATIE encontró que tanto la perfenazina como los agentes más nuevos tenían efectos similares y pequeños en el alivio de los déficits cognitivos [53] . Y en un estudio de 2007 , se demostró que la mejora del rendimiento puede ocurrir debido a la adaptación de los pacientes a las pruebas repetitivas, lo que representa el efecto del aprendizaje (efecto de la práctica del inglés  ) [52] [54] .

La cuestión del impacto de los antipsicóticos de primera y segunda generación en la esfera cognitiva sigue siendo controvertida; Para crear métodos adecuados para medir el rendimiento cognitivo en la esquizofrenia y una búsqueda coordinada de métodos terapéuticos , la Universidad de California, junto con el NIMH, creó el proyecto MATRICS ( Investigación sobre medición y tratamiento para mejorar la cognición en la esquizofrenia )  [55] .

Terapia de mantenimiento y efecto anti-recaída

La terapia de mantenimiento con antipsicóticos en pacientes con esquizofrenia se realiza con el objetivo de seguir controlando los síntomas y prevenir las recaídas . En un metanálisis de 2012, los resultados muestran claramente la superioridad de los antipsicóticos frente al placebo para prevenir las recaídas. Sin embargo, este efecto debe sopesarse frente a los efectos secundarios, incluidos los a largo plazo, de los antipsicóticos [56] [57] . Un metanálisis no encontró diferencias entre los efectos de los antipsicóticos de primera y segunda generación, y no encontró diferencias entre la retirada "abrupta" y "gradual" del fármaco en cuanto al efecto sobre el número de recaídas, lo que es contrario a la "teoría de la hipersensibilidad de la psicosis" [58] .

Sin embargo, existen otros metanálisis. Por lo tanto, un metanálisis publicado en 2009 mostró que la olanzapina, la risperidona y el sertindol demostraron una eficacia antirrecaída superior a los antipsicóticos típicos en algunos estudios a largo plazo; en los casos de amisulprida, aripiprazol y clozapina, no se encontró diferencia significativa en comparación con los antipsicóticos típicos [47] .

Otro metaanálisis publicado en 2005 también encontró una superioridad de algunos de los antipsicóticos atípicos en comparación con los típicos, lo que redujo la tasa de recaídas en solo 1/3: una cifra tan baja probablemente debería explicarse por el bajo cumplimiento debido al lado severo . efectos de los antipsicóticos típicos [59] .

La mayoría de los estudios de tratamiento antipsicótico a largo plazo para personas con esquizofrenia y afecciones relacionadas son innecesariamente cortos e ignoran el impacto de los efectos secundarios asociados con la suspensión de los antipsicóticos. Por lo general, el hecho de que los antipsicóticos, al igual que otras drogas, pueden causar síntomas de abstinencia cuando se interrumpen , no se tiene debidamente en cuenta al diseñar un protocolo de estudio o interpretar sus resultados. Los pacientes que dejan de tomar medicamentos antipsicóticos como parte de los estudios pueden experimentar un síndrome de abstinencia, que generalmente incluye ansiedad y agitación, y este síndrome puede confundirse con una recaída de la afección subyacente. Además, en dichos estudios no se aplican los criterios generalmente aceptados para la recaída: los criterios utilizados incluyen síntomas no específicos como agitación y hostilidad, que probablemente se exacerben por los cambios fisiológicos que ocurren cuando se retiran los antipsicóticos. Solo un pequeño número de estudios informa síntomas psicóticos productivos, como delirios y alucinaciones [60] .

Aunque se espera que el síndrome de abstinencia sea más breve que la recaída real, en realidad se sabe muy poco sobre el curso del síndrome de abstinencia de antipsicóticos; posiblemente puede persistir durante largos períodos después del final del tratamiento a largo plazo. Además, el síndrome de abstinencia en sí mismo puede hacer que la recurrencia de la enfermedad subyacente sea más probable. La mayoría de los estudios que suspendieron los antipsicóticos en pacientes con esquizofrenia recaen poco después del momento de la suspensión, y un metanálisis encontró que la suspensión gradual redujo el riesgo de recaída, aunque un metanálisis más reciente no apoyó este hallazgo. Sin embargo, puede ser que la retirada gradual durante un promedio de cuatro semanas (como en los estudios cubiertos por este metanálisis posterior) no sea lo suficientemente gradual para los pacientes que han tomado medicamentos durante muchos años [60] .

Además, uno de los problemas de los estudios existentes es que la mayoría de ellos se centran en la recaída como resultado principal y pocos proporcionan datos sobre otros resultados como el funcionamiento, la calidad de vida, el rendimiento, la conducta agresiva y la violencia. Por ejemplo, en uno de los metanálisis, solo tres estudios proporcionaron datos sobre la calidad de vida. Sólo dos estudios informaron datos sobre el empleo y no se informaron datos sobre el funcionamiento. Ninguno de los estudios incluidos en este metanálisis duró más de un año, y la mayoría de ellos implicaron la interrupción abrupta de los antipsicóticos [60] .

Algunos investigadores señalan la duda de la efectividad y el posible daño de la terapia antipsicótica a largo plazo en la esquizofrenia. Como argumentos, citan datos de 8 estudios a largo plazo en los que se estudiaron pacientes de 7 a 20 años. Ninguno de estos estudios ha demostrado beneficio de la prescripción a largo plazo de antipsicóticos, y es incorrecto transferir datos de estudios a corto plazo que duran solo unos pocos años a casos de terapia antipsicótica a largo plazo. Se ha prestado poca atención a los nuevos datos sobre las psicosis de hipersensibilidad y los posibles efectos negativos de la exposición a los receptores de dopamina sobre la motivación y el rendimiento en la evaluación de la relación daño-beneficio de la terapia antipsicótica a largo plazo [61] .

La evidencia de varios estudios con más de un año de seguimiento sugiere que la diferencia en las tasas de recaída entre los pacientes que reciben antipsicóticos y los que dejan de tomarlos disminuye con el tiempo. El primer seguimiento verdaderamente a largo plazo mostró que aquellos pacientes con un primer episodio de psicosis que participaron en un programa de retiro y reducción de antipsicóticos funcionaron mejor a los siete años de seguimiento que aquellos que recibieron tratamiento de mantenimiento y no mostraron un mayor riesgo de recaída. Parece que el uso a largo plazo de antipsicóticos puede afectar negativamente el nivel de funcionamiento social [60] .

Los resultados de un estudio de cohortes a largo plazo de personas con psicosis temprana, que abarcó quince y veinte años, indican que las personas que toman antipsicóticos de forma regular están en peores condiciones que las personas que no toman antipsicóticos durante algunos períodos. Este efecto persistió incluso después de tener en cuenta los factores predictivos tempranos. Además, los participantes con diagnóstico de esquizofrenia que no tomaron antipsicóticos se desempeñaron mejor que los participantes con diagnóstico de otras formas de psicosis (generalmente asociadas con un mejor pronóstico) y que, sin embargo, tomaron antipsicóticos de forma continua [60] .

Se sabe poco acerca de cómo los pacientes evalúan el daño de la recaída frente a otros resultados. Por ejemplo, si la recaída no es grave y los efectos secundarios de los medicamentos se perciben como una discapacidad, los pacientes pueden aceptar la recaída como un precio que vale la pena pagar. Aunque algunos investigadores han sugerido que las recaídas empeoran el pronóstico, los datos de los ensayos de interrupción indican que el estado mental vuelve a la normalidad al reanudar el tratamiento farmacológico. Las suposiciones de que la recaída es un indicador de un proceso neurotóxico no están respaldadas por datos clínicos o neurobiológicos [60] .

En la práctica clínica, a la mayoría de las personas que han experimentado más de un episodio psicótico se les aconseja que continúen con el tratamiento antipsicótico a largo plazo, y se les brinda poca orientación sobre si deben o no dejar de tomar los medicamentos y, de ser así, cómo hacerlo. Muchos pacientes consideran que este enfoque es inaceptable y suspenden el tratamiento por su cuenta sin el apoyo de un especialista, lo que probablemente provoque complicaciones asociadas con la interrupción repentina de los medicamentos, incluidas las recaídas [60] .

En fuentes en idioma ruso, se observó que cuando se usan antipsicóticos típicos, los pacientes a menudo violan el régimen de terapia ambulatoria recomendado , lo que conduce al rápido desarrollo de la recaída [62] ; cuando se toman neurolépticos atípicos, los pacientes generalmente cumplen mejor con el régimen de tratamiento, las recaídas de la enfermedad ocurren con menor frecuencia [23] .

Percepción de los efectos por parte de los pacientes

Los propios pacientes describen de forma ambigua el efecto de los antipsicóticos en su bienestar, comportamiento, emociones y autoestima. Un tema común en las entrevistas con personas que tomaban neurolépticos era su indicación del bloqueo resultante del pensamiento, el aburrimiento, la pérdida de motivación y las emociones reprimidas. Los pacientes dijeron que los neurolépticos los hacían sentir "como un zombi" y "como un vegetal". Este efecto fue experimentado por las personas como doloroso y les causó dificultades en la vida cotidiana. Como efecto positivo, muchos pacientes describieron el efecto de los neurolépticos sobre algunos de los síntomas de un trastorno mental , como las alucinaciones auditivas . Las personas afirmaron que, gracias a los antipsicóticos, les molestaban menos las "voces" y los pensamientos intrusivos. Además, varias personas afirmaron que, gracias al efecto sedante de los antipsicóticos, les fue más fácil conciliar el sueño y, en general, empezaron a sentirse más tranquilos [63] .

Son comunes las quejas de los pacientes sobre la sensación de pérdida de su propia personalidad bajo la influencia de los antipsicóticos, la pérdida de importantes rasgos de carácter, la sensación de no ser real. Sin embargo, hay un pequeño número de pacientes que describen que el efecto de los neurolépticos les ha permitido volver a sentirse normales, permitiéndoles volver a sus actividades anteriores que antes les brindaban alegría. Un número significativo de pacientes ha desarrollado una actitud pasiva hacia los antipsicóticos prescritos, junto con una pérdida general de independencia y una disminución en la capacidad de tomar decisiones. Varios pacientes soportaron dócilmente los efectos desagradables de las drogas y no se quejaron de ello. Otros pacientes no pudieron explicar por qué estaban tomando estos medicamentos y dijeron que solo lo hacían porque el médico se lo indicó. Los pacientes declararon regularmente que simplemente no tenían otra opción y se vieron obligados a tomar antipsicóticos para evitar la exacerbación y la rehospitalización en un hospital psiquiátrico , aunque los efectos secundarios les parecieron graves. En tales casos, la gente consideraba a los neurolépticos como "el menor de dos males" [63] .

Farmacocinética

La mayoría de los antipsicóticos se absorben rápidamente cuando se toman por vía oral . Otra característica importante de los antipsicóticos es la biodisponibilidad impredecible (alrededor del 30-60 %) debido al metabolismo presistémico (biotransformación parcial en el hígado, los intestinos) y/o la disminución de la motilidad del tracto gastrointestinal, que es causada por los antipsicóticos con acción anticolinérgica [1] .

Cuando los antipsicóticos se administran por vía intramuscular , su biodisponibilidad aumenta entre 10 y 40 veces en comparación con la administración oral, pero también es impredecible (debido a la precipitación en el músculo) [1] .

Los antipsicóticos se unen fácilmente a las proteínas (90-95 % por ciento). Penetran bien a través de la barrera hematoencefálica , a través de la placenta ; se acumulan en los tejidos del cerebro, los pulmones y otros órganos bien vascularizados [1] . En la mayoría de los antipsicóticos, el volumen de distribución es muy alto, de 13 a 30 l/kg; en otras palabras, estos fármacos se acumulan en tejidos y órganos en concentraciones mucho más altas que en el plasma sanguíneo . Por ejemplo, el contenido de clorpromazina en el cerebro es 4-5 veces mayor que en el plasma sanguíneo, el contenido de haloperidol es 10 veces mayor y la clozapina es 12-50 veces mayor que su concentración en el plasma sanguíneo [64] .

Los antipsicóticos atraviesan fácilmente la placenta y por ello, cuando se toman durante el embarazo en dosis altas, pueden provocar el desarrollo de trastornos extrapiramidales en los recién nacidos [64] .

Se biotransforman ( oxidación , desmetilación, hidroxilación, conjugación con ácido glucurónico y deshalogenación [64] ) en el hígado, los pulmones, el cerebro, los riñones y los intestinos con la formación de metabolitos activos e inactivos [1] . En particular, la clorpromazina puede formar potencialmente hasta 168 metabolitos; de estos, 70 se encontraron en humanos, pero solo 10-12 de estos metabolitos se encuentran en el cuerpo en cantidades significativas. Los metabolitos del haloperidol son inactivos (lo que lo distingue de otros antipsicóticos), a excepción de un metabolito que, como resultado de su biotransformación, puede volver a convertirse en haloperidol [64] .

En algunos antipsicóticos (clorpromazina), la relación entre la dosis diaria y la concentración del fármaco en el plasma sanguíneo se expresa débilmente, en otros (haloperidol, clozapina), se manifiesta una correlación lineal entre estos indicadores. En diferentes pacientes, la concentración de antipsicóticos en el plasma sanguíneo puede ser diferente a la misma dosis [64] . La tasa metabólica y el volumen de distribución de los antipsicóticos se ven afectados por el sexo, la edad, el peso corporal y el tabaquismo [1] . Tampoco existe una relación directa entre la concentración de antipsicóticos en plasma y su efecto terapéutico, solo se encontró una relación directa entre el contenido máximo de antipsicóticos en plasma y sus efectos periféricos, como el bloqueo de los receptores adrenérgicos y colinérgicos periféricos (que afecta el pulso , tamaño de la pupila, secreción de saliva, aparición de hipotensión ortostática, etc.), característica de muchos antipsicóticos [64] .

Los antipsicóticos se excretan por los riñones y la bilis principalmente como metabolitos inactivos [1] . La vida media de la mayoría de los antipsicóticos típicos tiene un promedio de 20 a 40 horas. Al mismo tiempo, la vida media del haloperidol puede extenderse de 18 horas con una dosis única a 70 horas o más con un tratamiento continuo. Las formas prolongadas de antipsicóticos se caracterizan por vidas medias aún más largas, alrededor de 4 a 20 días, debido a su absorción y eliminación retardadas . Por ejemplo, la vida media del clorhidrato de flufenazina es de aproximadamente 20 horas, y la vida media de su forma de depósito de enantato es de 2 a 3 días, la vida media de la forma de depósito de deconoato es de hasta 18 a 21 días. Como resultado, la duración de la acción antipsicótica de los neurolépticos prolongados también es alta: oscila entre 1,5 y 4 semanas para diferentes fármacos [64] .

Debido a la alta afinidad de los antipsicóticos por las proteínas tisulares, incluidas las estructuras centrales, y debido al gran volumen de distribución, los antipsicóticos se eliminan de la sangre mucho más rápido que del sistema nervioso central. Los metabolitos de algunos antipsicóticos se encuentran en la orina durante varios meses después de suspender el fármaco [64] .

Clasificación

El grupo de antipsicóticos atípicos incluye a la clozapina , olanzapina , risperidona , paliperidona , quetiapina , amisulprida , ziprasidona , sertindol , aripiprazol , asenapina , entre otros, algunos autores clasifican a la sulpirida y tioridazina como antipsicóticos típicos, otros como atípicos [1] .

Según datos recientes, puede ser necesario reconsiderar la clasificación de los antipsicóticos en típicos y atípicos en función de su acción farmacológica, ya que los antipsicóticos atípicos difieren significativamente en el modo de acción, la eficacia y los efectos secundarios [47] .

Los antipsicóticos típicos incluyen [65] :

1. Sedantes (inmediatamente después de la administración, que tienen un efecto inhibidor): levomepromazina , clorpromazina , promazina , clorprotixeno , alimemazina , periciazina , etc.
2. Incisivos , es decir, con un potente efecto antipsicótico global: haloperidol , zuclopentixol , pipotiazina , tioproperazina , trifluoperazina , flufenazina .
3. Desinhibidor , es decir, que tiene un efecto desinhibidor, activador: sulpirida , carbidina , etc.

También hay una división de los neurolépticos típicos en antipsicóticos antipsicóticos ( haloperidol , trifluoperazina , etaperazina , sulpirida ) y sedantes ( droperidol , clorpromazina , levomepromazina , clorprotixeno , periciazina [1]) .

También hay antipsicóticos de alta y baja potencia , esta división se basa en la diferencia en la fuerza de su acción antipsicótica general. Los más potentes incluyen clozapina , haloperidol , trifluperidol , flufenazina , pimozida , etc.; a baja potencia: perfenazina , periciazina , flupentixol , sulpirida , etc. [31]

Por estructura química

Según la clasificación por estructura química, los antipsicóticos pueden distinguirse [66] [67] :

1. Fenotiazinas y otros derivados tricíclicos :
   • con un enlace alifático simple ( clorpromazina , levomepromazina , promazina , alimemazina ), tienen la capacidad de bloquear poderosamente los adrenorreceptores , un efecto anticolinérgico moderado y sedante pronunciado y una capacidad moderada de causar trastornos extrapiramidales;
   • con un núcleo de piperidina ( periciazina , pipotiazina , tioridazina ), tienen un efecto antipsicótico promedio, efectos secundarios extrapiramidales y neuroendocrinos moderados o leves, un efecto anticolinérgico pronunciado y un sedante moderado;
   • con un núcleo de piperazina ( trifluoperazina , frenolona , ​​tioproperazina , perfenazina , proclorperazina , flufenazina ), bloquea fuertemente los receptores de dopamina, débilmente los adrenorreceptores ; efecto sedante y anticolinérgico suave, una capacidad pronunciada para causar efectos secundarios extrapiramidales.
2. Derivados de tioxanteno ( zuclopentixol , flupentixol , clorprotixeno ), cuya acción es aproximadamente similar a las fenotiazinas con núcleo de piperidina.
3. Las benzamidas sustituidas ( amisulprida , sulpirida , sultoprida , tiaprida ), la acción es aproximadamente similar a las fenotiazinas con un núcleo de piperidina.
4. Derivados de butirofenona ( benperidol , haloperidol , droperidol , trifluperidol ), la acción es aproximadamente similar a las fenotiazinas con un núcleo de piperazina.
5. Los derivados de la difenilbutilpiperidina ( fluspirileno , pimozida , penfluridol ), relacionados con las butirofenonas, a diferencia de éstas, tienen un efecto prolongado; apenas se han utilizado desde la década de 2000.
6. Derivados de las dibenzodiazepinas ( quetiapina , clozapina , olanzapina ).
7. Derivados de bencisoxazol ( risperidona , paliperidona ).
8. Derivados de benzisotiazolilpiperazina ( ziprasidona ).
9. Derivados de indol ( dicarbine , sertindol ).
10. Derivados de piperazinilquinolinona ( aripiprazol ).

Según la acción químico-farmacológica

Según el grado de acción bloqueadora, también se distinguen varios grupos principales [31] [68]

Bloqueadores selectivos (selectivos) de los receptores de dopamina D 2 -D 4

Estos incluyen butirofenonas y benzamidas (sulpirida, emisulpirida, amisulprida, haloperidol, pimozida ). Tienen un efecto antipsicótico pronunciado. En pequeñas dosis, debido principalmente al bloqueo de los receptores presinápticos D 4 , activan la transmisión dopaminérgica, estimulan el sistema nervioso central y son capaces de debilitar los trastornos emocionales-volitivos en la estructura del defecto . En dosis altas, estos medicamentos bloquean los receptores D2 centrales, lo que se manifiesta por un poderoso efecto antipsicótico (incisivo). Existe un alto riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y (debido a la hiperprolactinemia) trastornos secundarios endocrinos.

Bloqueadores fuertes (activos) de los receptores de dopamina D 2 , bloqueando débil o moderadamente también los receptores de serotonina 5-HT 2α y los receptores adrenérgicos α 1

El grupo está representado principalmente por derivados de piperazina de fenotiazina y tioxantenos cercanos a ellos en estructura estereoquímica (flupentixol, zuclopentixol, flufenazina, zuclopentixol, perfenazina, etc.). Los medicamentos de este grupo (así como los medicamentos del primer grupo) tienen principalmente un poderoso efecto antipsicótico, también causan efectos secundarios extrapiramidales e hiperprolactinemia; además, existe un riesgo moderado de hipotensión. Cuando se usan en pequeñas dosis, tienen un efecto activador (psicoestimulante) moderadamente pronunciado.

Bloqueadores no selectivos de los principales receptores del cerebro y del sistema nervioso autónomo

Representado por los siguientes medicamentos: clorpromazina, levomepromazina, tioridazina, clorprotixeno. Tienen un efecto sedante pronunciado con una relativa debilidad del efecto antipsicótico, un bajo riesgo de trastornos neurológicos, un alto riesgo de efectos secundarios autonómicos (hipotensión, estreñimiento, sequedad de boca, etc.).

Bloqueadores equilibrados de los receptores de dopamina y serotonina con actividad moderada contra los receptores α 1 -norepinefrina

Representado por los siguientes fármacos: risperidona, ziprasidona, sertindol. Se caracteriza por un efecto antipsicótico y antinegativo distinto, un riesgo moderado de efectos secundarios cardiovasculares, un riesgo bajo de efectos secundarios neurológicos y endocrinos.

Predominantemente bloqueadores de la serotonina en lugar de los receptores de dopamina con un efecto indiferenciado sobre los receptores de otros sistemas de neurotransmisores

Representado por los siguientes fármacos: clozapina, olanzapina, quetiapina. Efecto antipsicótico característicamente pronunciado o moderado, alto riesgo de hipotensión y sedación, bajo riesgo de efectos secundarios neurológicos y endocrinos.

Antipsicóticos de acción prolongada

Los antipsicóticos prolongados ( antipsicóticos de acción prolongada ) incluyen decanoato de flufenazina (moditen-depot), decanoato de flupentixol (fluanxol-depot), decanoato de zuclopentixol (clopixol-depot), acetato de zuclopentixol (clopixol-acufase), decanoato de haloperidol [69] , haloperidol-forte . _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

Ventajas de los antipsicóticos-prolonga : concentración más estable de drogas en la sangre y régimen de drogas más conveniente; la posibilidad de tratamiento controlado en pacientes no cumplidores ; costo más bajo; mejor tolerancia en pacientes con enfermedades gastrointestinales; la posibilidad de utilizar dosis más bajas de correctores ; sin síndrome de abstinencia [69] .

Desventajas de los antipsicóticos-prolongados : la necesidad de utilizar correctores debido a que la mayoría de los prolongados pertenecen al grupo de los antipsicóticos típicos; la posibilidad de discapacidad con el uso a largo plazo de antipsicóticos típicos; estrechez del espectro de acción (no alivia los síntomas negativos); la imposibilidad de un alivio rápido de los efectos secundarios pronunciados en caso de intolerancia a la droga; dificultades en el cálculo de dosis y maniobras de dosificación; elección limitada de antipsicóticos; una larga espera con una clara ineficacia del fármaco, que debe evitarse la combinación de varios antipsicóticos; la necesidad de un seguimiento cuidadoso del momento de la última inyección del fármaco [69] .

Dosis

La mayoría de los expertos nacionales y extranjeros están de acuerdo en que las dosis óptimas de antipsicóticos en el tratamiento de pacientes con esquizofrenia deben estar en el rango de 300 a 600 mg/día en equivalente de clorpromazina ; de lo contrario, la probabilidad de efectos secundarios aumenta considerablemente (en particular, mejora cognitiva ). deterioro y otras manifestaciones deficiencia de dopamina en la corteza frontal ), el riesgo de desarrollar condiciones resistentes a los medicamentos y disminuye el cumplimiento , la duración de las remisiones disminuye y su calidad empeora. La dosis máxima permitida de un antipsicótico es de 1000 mg/día en equivalente de clorpromazina. En particular, se considera inadecuado el uso de haloperidol en dosis superiores a 20 mg/día. El uso de antipsicóticos atípicos en dosis mínimamente efectivas, debido a la cuidadosa selección del régimen de dosificación de estos fármacos en numerosos ensayos clínicos (a diferencia de los antipsicóticos típicos, que a menudo se usan en dosis altas y ultra altas), es una de las razones por la ventaja de los antipsicóticos atípicos sobre los típicos en términos de eficacia y tolerabilidad [74] .

En muchos pacientes, las dosis de 100 a 300 mg de clorpromazina equivalente brindan una mejoría en unos pocos días, y las dosis más altas aumentan el riesgo de efectos secundarios sin mejorar la eficacia. La mejora del estado con una saturación rápida con antipsicóticos en dosis altas se asocia con un efecto sedante-plegativo más que con un efecto antipsicótico específico [75] .

Las dosis crecientes deben llevarse a cabo no más de 50-100 mg de equivalente de clorpromazina por día; un aumento rápido de las dosis es deseable solo en caso de agitación psicomotora aguda y síntomas catatónicos . Después de alcanzar las dosis óptimas, la duración del curso del tratamiento debe ser de al menos 4-6 semanas. La falta de un efecto rápido no siempre está asociada con la ineficacia fundamental del fármaco: en algunos casos, puede ser necesario un período más prolongado para que se produzca un resultado estable. En ausencia de un efecto terapéutico por el uso de una dosis de 1500 equivalentes de clorpromazina, las megadosis de antipsicóticos rara vez son eficaces. El uso de megadosis sólo puede justificarse si los intentos adecuados con dosis más bajas no han tenido éxito [75] .

Las disminuciones graduales de dosis altas deben iniciarse lo antes posible después de que se haya logrado el control inicial de los síntomas psicóticos y deben implementarse gradualmente. La dosis puede reducirse a 100 a 500 equivalentes de clorpromazina por día o 5 mg de flufenazina cada dos semanas. El error más característico en el uso prolongado de antipsicóticos es la tendencia a la sobredosis. Mientras tanto, las dosis medias suelen tener el mismo efecto terapéutico que las dosis altas, y la mejoría del estado, coincidiendo en el tiempo con dosis crecientes, a menudo se asocia solo con la duración de la toma de los medicamentos [75] .

Los pacientes mayores generalmente requieren dosis más bajas de antipsicóticos [75] .

Interacciones medicamentosas

Efectos al interactuar con ciertas clases de medicamentos:

• antidepresivos _ Fortalecimiento mutuo de la acción [76] . Un aumento de los niveles en sangre de los antidepresivos tricíclicos que se produce cuando se combinan con antipsicóticos puede dar lugar a efectos anticolinérgicos M (estreñimiento, íleo paralítico , prolongación de los intervalos PQ y QT en el ECG ), por lo que se recomienda monitorizar el nivel de antidepresivos en la sangre [77] . Esta combinación también aumenta el riesgo de delirio anticolinérgico [10] , aumenta el riesgo de arritmias ventriculares [78] . Los antidepresivos tricíclicos también aumentan el nivel de antipsicóticos en la sangre, lo que puede provocar un aumento en la frecuencia de los efectos secundarios, especialmente cuando se utilizan fármacos con efectos anticolinérgicos y sedantes dependientes de la dosis [79] . En particular, la combinación de antipsicóticos de fenotiazina con antidepresivos tricíclicos aumenta los efectos secundarios anticolinérgicos [78] y es posible el síndrome timoneuroléptico [80] [81] (generalmente en pacientes de edad avanzada [82] ). La fluoxetina , a través de mecanismos indirectos, puede inhibir la transmisión dopaminérgica, que también es inhibida por los antipsicóticos; esto aumenta los efectos secundarios extrapiramidales [77] . La fluoxetina y otros ISRS pueden aumentar los niveles sanguíneos de antipsicóticos, lo que puede aumentar los efectos secundarios de los antipsicóticos en general [83] . Los inhibidores irreversibles de la MAO también ralentizan el metabolismo de los neurolépticos y aumentan sus efectos secundarios: aumento de los trastornos extrapiramidales, hipertensión arterial ; no se recomienda su uso combinado [84] . Los antipsicóticos potencian los efectos de los inhibidores de la MAO [85] :192 .
• Benzodiazepinas . La combinación de clozapina con benzodiazepinas - depresión respiratoria. La combinación de alprazolam con ftorfenazina o haloperidol puede aumentar la concentración de este último en sangre. Si es necesario aumentar el efecto sedante de los antipsicóticos, es mejor no aumentar su dosis, sino agregar un fármaco del grupo de las benzodiazepinas [77] .
• preparaciones de litio . La hiperglucemia es posible [76] . También es posible aumentar los efectos secundarios extrapiramidales [10] . Con una combinación de antipsicóticos y litio, el temblor puede generalizarse; algunos pacientes también tienen un deterioro peculiar en su estado mental, tensión interna, agitación, irritabilidad, explosividad, labilidad emocional , impulsividad, deterioro de la memoria para eventos actuales [86] . Existe riesgo de encefalopatía : somnolencia, hipertermia , confusión, síntomas extrapiramidales y cerebelosos. La encefalopatía se ha notificado con más frecuencia con litio combinado con haloperidol, pero también se ha descrito con litio combinado con tioridazina, perfenazina y tioxanteno [77] . El uso de litio junto con antipsicóticos también puede conducir al aumento de peso [72] . Con el uso combinado de litio y neurolépticos fenotiazínicos, se reduce la eficacia del litio [85] :208 . La combinación de litio con antipsicóticos es posible con un mayor control del estado del paciente y la dinámica de los parámetros de laboratorio (contenido de litio en la sangre) [84] ; esta combinación debe usarse solo cuando sea necesario, y al usarla, las dosis de litio y neurolépticos deben reducirse lo más posible [85] :192 .
• buspirona. Aumento de la concentración sanguínea de haloperidol [87] .
• Anticonvulsivos . Tomar neurolépticos conduce a una disminución de la eficacia de los anticonvulsivos [84] (reduce el umbral de convulsiones [78] ). La carbamazepina en algunos casos puede reducir la concentración sérica de antipsicóticos y, en consecuencia, reducir el efecto de estos últimos. El ácido valproico , por el contrario, aumenta la concentración sérica de clorpromazina [77] . Los antipsicóticos ralentizan el metabolismo de la fenitoína [87] , la fenitoína acelera el metabolismo de la clozapina y la quetiapina, reduciendo su concentración plasmática [78] .
• Anticolinérgicos antiparkinsonianos ( ciclodol , etc.). Reforzando los efectos secundarios anticolinérgicos, es posible la hipertermia [76] . Puede ocurrir psicosis o íleo paralítico con el uso de antipsicóticos con efectos anticolinérgicos (como clorpromazina, tioridazina) [77] .
• Fármacos dopaminérgicos antiparkinsonianos ( levodopa , etc.). Reduciendo su acción terapéutica (antiparkinsoniana) [76] , reduciendo los efectos terapéuticos y tóxicos de los neurolépticos [88] . Los antipsicóticos reducen los efectos hipoprolactinémicos y antiparkinsonianos de la bromocriptina y la cabergolina. La combinación de antipsicóticos con amantadina aumenta el riesgo de trastornos extrapiramidales [78] .
• M-colinomiméticos, fármacos anticolinesterásicos . Antagonismo bilateral : una disminución bajo la influencia de los neurolépticos de los efectos de los colinomiméticos M y los fármacos anticolinesterásicos, el efecto anticolinérgico de los neurolépticos disminuye [84] .
• Antagonistas de los receptores NMDA . La acción de los neurolépticos cuando se combinan con memantina puede debilitarse [78] .
• Bloqueadores alfa. Potencian el efecto inhibidor de las fenotiazinas sobre el sistema nervioso central y las fenotiazinas potencian el efecto de los bloqueadores alfa. Posible bradicardia , hipotensión, fatiga, somnolencia, arritmias cardíacas , vasoespasmo de las extremidades, aumento de la frecuencia de ataques de asma [85] :129 .
• Beta bloqueadores . Las fenotiazinas y los tioxantenos potencian los efectos indeseables de los betabloqueantes; los betabloqueantes potencian el efecto inhibitorio de los neurolépticos sobre el sistema nervioso central. Estos fármacos deben combinarse con precaución [84] . Cuando se combinan, pueden desarrollarse bradicardia, hipotensión, aumento de la fatiga, somnolencia, arritmias cardíacas, vasoespasmo de las extremidades y un aumento en la frecuencia de los ataques de asma bronquial [85] :115 .
• Adrenomiméticos ( adrenalina , noradrenalina , mezatón , efedrina ). [84] Disminución del efecto de los adrenomiméticos, antagonismo funcional [85] :192 . La epinefrina y la noradrenalina pueden exacerbar la hipotensión causada por los antipsicóticos [84] .
• Bloqueadores de los canales de calcio. Fortalecimiento del efecto hipotensor [78] .
• Antihistamínicos . Fortalecimiento del efecto inhibitorio sobre el sistema nervioso central [84] , potenciación de los efectos de los antihistamínicos [85] :192 . La acción de la cimetidina , por el contrario, se debilita [76] . La cimetidina puede potenciar los efectos de la clorpromazina, la clozapina y posiblemente de otros antipsicóticos [78] .
• Antieméticos . La combinación de antipsicóticos con metoclopramida aumenta el riesgo de efectos secundarios extrapiramidales [78] .
• Alcohol , hipnóticos , anestésicos , anticonvulsivos . Fortalecimiento del efecto inhibitorio sobre el sistema nervioso central [76] , potenciación de los efectos del alcohol [85] :192 . Debido a la posibilidad de complicaciones graves, el nombramiento de antipsicóticos está contraindicado en pacientes en estado de intoxicación alcohólica . Prescribir hipnóticos en el curso de la terapia antipsicótica debe usarse con precaución [82] .
• Psicoestimulantes . Prolongación del aumento de la actividad motora de la anfetamina por la clorpromazina , que se asocia con un aumento de su concentración en el cerebro. La acción de otros psicoestimulantes, por el contrario, se debilita [84] . Los psicoestimulantes alivian la debilidad y la sedación causadas por los antipsicóticos típicos y la clozapina [89] .
• Analépticos respiratorios . Antagonismo funcional [85] :192 .
• Analgésicos . Fortalecimiento del efecto analgésico [76] . Aumento del efecto inhibitorio sobre el SNC cuando los antipsicóticos se combinan con analgésicos narcóticos [84] y aumento de la acción hipotensora con la misma combinación [78] .
• anestésicos _ Reforzando su acción, fortaleciendo el efecto inhibitorio sobre el sistema nervioso central [84] . En combinación con anestésicos generales - aumento del efecto hipotensor [78] .
• barbitúricos _ Potenciación de la acción de los barbitúricos [82] . Sedación excesiva, hipotensión [90] . Debilitamiento de los efectos de los antipsicóticos con el uso conjunto a largo plazo [76] .
• Relajantes musculares de acción periférica. Prolongación del tiempo de acción de los relajantes musculares [76] .
• diuréticos . Fortalecimiento de los efectos hipotensores y cardiotóxicos de los diuréticos tiazídicos; existe la posibilidad de desarrollar síndrome hidropéctico [84] .
• sustancias anorexigénicas . Disminución del efecto anorexigénico [84] .
• Insulina y antidiabéticos. Reducciónacción hipoglucemiante [84] .
• Estrógenos . Fortalecimiento de los efectos de los neurolépticos [76] .
• Antiácidos , antidiarreicos. El debilitamiento de su acción [76] .
• Agentes antibacterianos . Cuando se combina con tetraciclinas , aumenta el riesgo de daño hepático tóxico [84] . Moxifloxacino en combinación con antipsicóticos de fenotiazina, pimozida, haloperidol aumenta el riesgo de arritmia ventricular (estas combinaciones deben evitarse). La claritromicina o la eritromicina en combinación con pimozida también aumentan el riesgo de arritmias ventriculares. La eritromicina puede aumentar la concentración sanguínea de clozapina (lo que puede conducir a un mayor riesgo de convulsiones). La rifampicina mejora el metabolismo del haloperidol, reduciendo su concentración en sangre [78] .
• antivirales _ Ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de antipsicóticos [78] .
• Fármacos antihipertensivos. Posible confusión aguda y aumento o supresión de la acción hipotensora [77] . En particular, cuando los antipsicóticos se combinan con inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores AT1 de angiotensina , se desarrolla hipotensión ortostática. La combinación de antipsicóticos con moxonidina conduce a un aumento del efecto hipotensor [78] . Cuando la metildopa se combina con triftazina, es posible que aumente la presión arterial; cuando se combinó metildopa con haloperidol, hubo casos de demencia . Cuando la clonidina se combina con antipsicóticos, es posible reducir su efecto antihipertensivo y aumentar su efecto inhibitorio sobre el sistema nervioso central. Con la administración parenteral de antipsicóticos a pacientes que toman clonidina, es posible el desarrollo de una crisis hipertensiva , que puede prevenirse o atenuarse con alfabloqueantes [84] .
• Fármacos antiarrítmicos . La combinación de amiodarona con fenotiazinas, haloperidol o pimozida, la combinación de disopiramida, procainamida o quinidina con fenotiazinas, pimozida o tioridazina aumenta el riesgo de arritmia ventricular; estas combinaciones deben evitarse [78] .
• warfarina _ Disminución de las concentraciones plasmáticas de warfarina [87] .
• nicotina _ Disminución de las concentraciones plasmáticas de antipsicóticos [87] .

Sobredosis

Las manifestaciones de sobredosis dependen principalmente de los efectos antiadrenérgicos y anticolinérgicos de los neurolépticos. Estas manifestaciones incluyen trastornos extrapiramidales severos, somnolencia, midriasis , disminución de los reflejos tendinosos profundos , taquicardia (cuando se usan neurolépticos de baja potencia), hipotensión arterial (cuando se bloquean los receptores alfa-adrenérgicos), cambios en el EEG (ondas difusas lentas de baja amplitud) , ataques epilépticos (cuando se utilizan neurolépticos de baja potencia), prolongación del intervalo QT , taquicardia ventricular atípica ("pirueta") con bloqueo secundario de la conducción o fibrilación ventricular . [83]

Dado que los antipsicóticos tienen un fuerte efecto antiemético, se recomienda el lavado gástrico para eliminar el fármaco del cuerpo y no el nombramiento de eméticos. La hipotensión arterial debe corregirse mediante la administración de dopamina y norepinefrina. En caso de arritmias cardíacas, está indicada la cita de lidocaína . En caso de sobredosis de un antipsicótico de acción prolongada, es necesaria una monitorización cardiovascular durante varios días . [83]

Contraindicaciones

Contraindicaciones generales para tomar antipsicóticos [23] :

• intolerancia individual;
• agranulocitosis tóxica en la historia ;
• glaucoma de ángulo cerrado ;
• adenoma de próstata (para antipsicóticos con propiedades anticolinérgicas);
• porfiria ;
• parkinsonismo ;
• feocromocitoma (para antipsicóticos del grupo de las benzamidas sustituidas);
• reacciones alérgicas a los antipsicóticos en la historia;
• violaciones graves de las funciones de los riñones y el hígado;
• enfermedades del sistema cardiovascular en etapa de descompensación ;
• estados febriles agudos ;
• intoxicación con sustancias que deprimen el sistema nervioso central;
• coma ;
• el embarazo;
• lactancia (especialmente para derivados de fenotiazina).

Efectos secundarios con la terapia a largo plazo

Discinesia tardía, psicosis de hipersensibilidad y síndrome de deficiencia

El uso de antipsicóticos puede provocar síntomas de discinesia tardía y síntomas de psicosis , lo que agrava el curso del trastorno subyacente [91] . El desarrollo de las llamadas psicosis tardías (psicosis de hipersensibilidad a la dopamina, psicosis de hipersensibilidad, "psicosis de rebote") se observó debido a la aparición de hipersensibilidad de los receptores de dopamina o un aumento en su densidad en pacientes que tomaron potentes antipsicóticos bloqueantes de la dopamina durante un período prolongado. mucho tiempo durante la remisión entre psicosis o por trastornos afectivos o trastornos neurológicos. Puede ocurrir tanto mientras se toma el fármaco, como cuando se cancela, se reduce la dosis o se pasa a un antipsicótico que se une más débilmente a los receptores de dopamina [92] . Se ha argumentado que la terapia antipsicótica a largo plazo puede hacer que algunos pacientes sean más susceptibles a la psicosis que en el curso natural de la enfermedad [92] [93] [94] ; un aumento de las recaídas de la psicosis y la aparición de resistencia en algunos casos se asocian precisamente con el uso a largo plazo de antipsicóticos [92] . Esta opinión fue objetada y criticada [95] [96] .

Al igual que las psicosis de hipersensibilidad, la discinesia tardía puede desarrollarse, en particular, con la abolición de un antipsicótico (síndrome de abstinencia). Las variedades del síndrome de abstinencia de neurolépticos son psicosis de hipersensibilidad, discinesia de rebote (discinesia desenmascarada), síndrome de "rebote" colinérgico y algunos otros síntomas inespecíficos [97] . La reducción gradual de la dosis cuando se retira el neuroléptico puede reducir el riesgo de síndrome de abstinencia [98] .

Con la terapia a largo plazo con neurolépticos, también se observa el síndrome de déficit inducido por neurolépticos (NIDS) . Este efecto secundario ocurre predominantemente en pacientes que toman dosis altas de antipsicóticos típicos. A partir de 2005 , el síndrome de deficiencia de neurolépticos ocurre en aproximadamente el 80% de los pacientes que reciben antipsicóticos típicos [99] .

Cambios estructurales en el cerebro

Los estudios controlados con placebo de tres grupos de macacos tratados durante 17–27 meses con haloperidol u olanzapina en dosis terapéuticas indican una disminución del peso y del volumen cerebral debido al uso de antipsicóticos, alcanzando el 8–11 % [100] y asociado con una disminución en los volúmenes de materia gris y blanca en varias áreas. La disminución del volumen de sustancia gris resultó ser causada principalmente por la pérdida de células gliales [101] , principalmente astrocitos (hasta un 20 % en la región parietal) y oligodendrocitos (hasta un 11 %) [102] . Las publicaciones fueron seguidas por acusaciones dirigidas a las compañías farmacéuticas de que los efectos de sus medicamentos no se probaron adecuadamente en modelos animales antes de sacar los medicamentos al mercado [103] .

La investigadora Nancy Andreasen sugiere que la pérdida acelerada de materia gris en pacientes que reciben mayores cantidades de antipsicóticos es indicativa de un efecto negativo del fármaco [104] y que los antipsicóticos provocan una atrofia gradual de la corteza prefrontal [105] [106] a medida que la corteza prefrontal se apaga. bajo la influencia de las drogas [106] . Las conclusiones de Andreasen fueron confirmadas por otros investigadores [106] , pero también fueron criticadas, incluso por Fuller Tory [107] .

En 2010, los investigadores D. Moncrieff y J. Leo publicaron una revisión sistemática de los estudios de imágenes por resonancia magnética del cerebro, realizados para comparar los cambios cerebrales en pacientes que toman antipsicóticos y en pacientes que no los toman. 14 de 26 estudios, incluido el más extenso, mostraron una disminución en el volumen total del cerebro, el volumen de materia gris o un aumento en el volumen de las cavidades del líquido cefalorraquídeo durante el curso del tratamiento. Entre 21 estudios de pacientes que no tomaron antipsicóticos o los tomaron solo en dosis bajas, cinco indicaron diferencias con el grupo de control; pero no se encontraron cambios en el volumen cerebral, a pesar de una larga historia de la enfermedad, en tres estudios de grupos de pacientes que no tomaron medicamentos. Según los autores de la revisión, los cambios cerebrales asociados tradicionalmente con los mecanismos fisiopatológicos de la esquizofrenia pueden ser causados ​​por el uso de antipsicóticos [108] .

En 2011, Nancy Andreasen et al publicaron los resultados de un estudio que encontró una disminución en el volumen del tejido cerebral en 211 pacientes diagnosticados con esquizofrenia que tomaron antipsicóticos durante 7 a 14 años. Al mismo tiempo, una mayor intensidad de tratamiento, así como una mayor duración de la observación de los pacientes, se correlacionaron con una disminución más significativa del volumen de tejido cerebral. La gravedad de la enfermedad, así como el abuso de alcohol y drogas observado en algunos pacientes , tuvo poco o ningún efecto sobre el volumen del tejido [109] .

Hay otros estudios que respaldan el hallazgo de una asociación entre los antipsicóticos y la reducción del volumen cerebral [110] [111] [112] [113] , teniendo los antipsicóticos típicos un mayor efecto sobre el volumen cerebral que los atípicos [110] [111 ]. ] . Por ejemplo, en el trabajo de SA Castner et al ( 2000 ), se demostró que la administración de antipsicóticos a primates durante aproximadamente 18 meses y a ratas durante 8 semanas condujo a una disminución del volumen cerebral con una reducción en el neuropilo y cognitivo . Déficit debido a la desensibilización compensatoria de los receptores D 1 en la corteza frontal [114] . Los estudios han señalado la neurotoxicidad del haloperidol [115] [116] .

En 2013, Nancy Andreasen y coautores publicaron un estudio que, en su opinión, la pérdida de volumen cerebral depende tanto de los antipsicóticos como de la duración de las recaídas . Además, según este estudio, la pérdida de volumen cerebral debida a los antipsicóticos se distribuía de forma más difusa, mientras que la pérdida de volumen cerebral debida a las recaídas afectaba principalmente a la corteza prefrontal, los lóbulos frontales del cerebro. Se ha observado que la pérdida de cerebro debida a los antipsicóticos fue mucho menos pronunciada en pacientes que en experimentos anteriores con animales [117] .

Como destacó N. Andreasen, la prevención de recaídas es una tarea importante, pero debe garantizarse mediante el uso de las dosis más bajas posibles de antipsicóticos para mantener los síntomas bajo control [117] . Según N. Andreasen, se deben buscar otros fármacos que actúen sobre otros sistemas y áreas del cerebro, y en la práctica, sean cuales sean los fármacos que se utilicen, es necesario combinarlos con terapia cognitiva y social [106] .

El efecto negativo de los neurolépticos sobre la estructura del cerebro también se demostró experimentalmente en pacientes sin diagnóstico de esquizofrenia. En 2020, se publicó un artículo que describe un ensayo aleatorizado del efecto del neuroléptico olanzapina en pacientes diagnosticados con depresión psicótica . Se comparó un grupo de pacientes tratados con el antidepresivo sertralina y el antipsicótico olanzapina con un grupo de pacientes tratados con sertralina y placebo mediante técnicas de neuroimagen. Se encontró que las personas que tomaron olanzapina en combinación con un antidepresivo tenían una reducción en la densidad cortical en comparación con un grupo de control que tomó un antidepresivo y un placebo [118] .

Desarrollos prometedores

Se están desarrollando nuevos fármacos antipsicóticos, incluidos los que no están relacionados con el bloqueo de los receptores D2 [72] [119] . Las esperanzas están puestas en los agonistas del receptor metabotrópico de glutamato [ 120] , que aún no han sido aprobados por la FDA , pero muestran eficacia antipsicótica en ensayos clínicos [121] [122] ; otros fármacos en desarrollo y en fase de prueba afectan a las estructuras de los receptores dentro de los sistemas colinérgicos, serotoninérgicos, GABAérgicos , neuropeptídicos y de otros neurotransmisores [72] .

Un grupo de investigadores ha afirmado los efectos antipsicóticos del cannabidiol , un componente natural del cannabis [123] [124] .

Véase también

• Psiquiatría
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• Equivalentes de clorpromazina y haloperidol
• Antipsicóticos atípicos

Notas

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diccionarios y enciclopedias	Gran danés Britannica (en línea)
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Fármacos antipsicóticos

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