Interferón gamma

El interferón gamma ( IFNγ ) es una citoquina soluble dimerizada que es el único miembro de la clase de interferón tipo II . [1] E. F. Wheelock descubrió este interferón, que se conocía al principio de su historia como interferón inmunológico. Lo describió como un producto de leucocitos humanos estimulados por fitohemaglutinina. Posteriormente, se denominó producto de linfocitos estimulados por antígenos. [2] También se ha encontrado que se produce en linfocitos humanos, [3] linfocitos peritoneales de ratón sensibilizados con tuberculina [4] infectados con PPD; los resultados mostraron que los sobrenadantes obtenidos inhiben el crecimiento del virus de la estomatitis vesicular. Estos informes también contenían las principales observaciones subyacentes al ensayo de liberación de interferón-gamma actualmente ampliamente utilizado para detectar la tuberculosis. En humanos, la proteína IFNγ está codificada en el gen IFNG [5] [6]

Función

El IFNγ, interferón de tipo II, es una citocina fundamental para la inmunidad innata y adaptativa frente a infecciones virales, bacterianas y protozoarias. El IFNγ es un importante activador de macrófagos e inductor de la expresión de moléculas del complejo principal de histocompatibilidad de clase II (MHC). La expresión aberrante de IFNγ está asociada con varias enfermedades autoinflamatorias y autoinmunes . La importancia del IFNγ en el sistema inmunitario se debe en parte a su capacidad para inhibir directamente la replicación viral y, lo que es más importante, a sus efectos inmunoestimuladores e inmunomoduladores. El IFNγ es producido predominantemente por células asesinas naturales ( NK ) y células T asesinas naturales ( NKT ) como parte de la respuesta inmunitaria innata, así como por células T efectoras CD4 Th1 y CD8 linfocitos T citotóxicos ( CTL ) después del desarrollo de antígenos específicos. inmunidad [7] [8] como parte de la respuesta inmune adaptativa. El IFNγ también es producido por células linfoides innatas (ILC) no citotóxicas, una familia de células inmunitarias identificadas por primera vez a principios de la década de 2010. [9]

Estructura

El monómero de IFNγ consta de un núcleo de seis hélices α y una secuencia desplegada extendida en la región C-terminal. [10] [11] Esto se muestra en los modelos estructurales a continuación. Las hélices α en el núcleo de la estructura están numeradas del 1 al 6.

Un dímero biológicamente activo se forma por el entrelazamiento antiparalelo de dos monómeros, como se muestra a continuación. En el modelo dibujado, un monómero se muestra en rojo y el otro en azul.

Unión al receptor

Las respuestas celulares a IFNγ se activan por su interacción con un receptor heterodimérico que consiste en el receptor de interferón gamma 1 (IFNGR1) y el receptor de interferón gamma 2 ((IFNGR2). La unión de IFNγ al receptor activa la vía de señalización JAK/STAT . IFNγ también se une a glucosaminoglucano sulfato de heparán (HS) en la superficie celular .

Los modelos estructurales que se muestran en la fig. 1-3 para IFNγ [11] están todos truncados en su extremo C-terminal por 17 aminoácidos. La longitud total de IFNγ es de 143 aminoácidos de longitud, los modelos tienen 126 aminoácidos de longitud. La afinidad por el sulfato de heparán está exclusivamente dentro de la secuencia de deleción de 17 aminoácidos. . [13] En esta secuencia de 17 aminoácidos se encuentran dos grupos de aminoácidos básicos, llamados D1 y D2, respectivamente. [14] El sulfato de heparán interactúa con estos dos grupos. [12] En ausencia de sulfato de heparán, la presencia de la secuencia D1 aumenta la tasa de formación de complejos de receptores de IFNγ. [12] Al unirse a D1, el HS puede competir con el receptor y prevenir la formación de complejos de receptores activos.

La importancia biológica de la interacción de los sulfatos de heparán con IFNγ no está clara, sin embargo, la unión del grupo D1 a HS puede protegerlo de la escisión proteolítica . [catorce]

Actividad biológica

El IFNγ es secretado por los ayudantes T (particularmente las células Th1 ), los linfocitos T citotóxicos ( células TC ), los macrófagos, las células epiteliales de la mucosa y las células asesinas naturales . IFNγ es el único interferón de tipo II y es serológicamente distinto de los interferones de tipo I; es lábil al ácido mientras que el Tipo I es estable al ácido.

El IFNγ tiene propiedades antivirales, inmunorreguladoras y antitumorales. [15] Altera la transcripción de hasta 30 genes, provocando diversas respuestas fisiológicas y celulares.

Estas propiedades incluyen:

• Promueve la actividad celular natural. .
• Aumenta la manifestación antigénica y la actividad lisosomal de los macrófagos .
• Activa la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS)
• Induce la producción de IgG2a e IgG3 a partir de linfocitos B de plasma activado
• Hace que las células normales aumenten la expresión de moléculas MHC de clase I , así como moléculas de MHC de clase II en células presentadoras de antígenos, para ser específicas, a través de la inducción de genes de procesamiento de antígenos , incluidas las subunidades de inmunoproteasoma (MECL1, LMP2, LMP7), así como TAP y ERAAP además de la posible regulación directa de las cadenas pesadas del MHC y la propia microglobulina B2
• Promueve la adhesión y unión de los leucocitos necesarios para la migración
• Induce la expresión de factores de defensa intrínsecos: por ejemplo, con respecto a los retrovirus , los genes relevantes incluyen TRIM5alpha , APOBEC y teterin , que representan efectos antivirales directos.
• Macrófagos alveolares simples contra infecciones bacterianas secundarias. [16] [17]

• El IFNγ es la principal citocina que determina las células Th 1: las células Th 1 secretan IFNγ, lo que a su vez hace que más células CD4 + indiferenciadas (células Th0) se diferencien en células Th 1 , lo que representa un ciclo de retroalimentación positiva que suprime la diferenciación. de células T h 2. (Las definiciones de citoquinas equivalentes para otras células incluyen: IL-4 en células T h 2 , IL-17 y T-helpers 17 ).

Las células naturales y los linfocitos T citotóxicos también producen IFNγ. IFNγ inhibe la formación de osteoclastos al degradar rápidamente la proteína adaptadora RANK TRAF6 en la vía de señalización RANK - RANKL , que de otro modo estimula la producción de NF-κB .

Actividad en la formación de granulomas

Un granuloma es la respuesta del organismo a una sustancia que no puede eliminar ni esterilizar. Las causas infecciosas de granulomas (las infecciones suelen ser la causa más común de granulomas) incluyen: tuberculosis , lepra , histoplasmosis , criptococosis , coccidioidomicosis , blastomicosis y toxoplasmosis. Ejemplos de enfermedades granulomatosas no infecciosas son la sarcoidosis , la enfermedad de Crohn , la beriliosis , la arteritis de células gigantes , la granulomatosis con poliangitis , la granulomatosis de Wegener , los nódulos reumatoides pulmonares y la aspiración de alimentos y otras partículas sólidas a los pulmones. La fisiopatología infecciosa de los granulomas se discute aquí primero.

El vínculo clave entre el IFNγ y los granulomas es que el IFNγ activa los macrófagos para que se vuelvan más poderosos en la destrucción de organismos intracelulares. La activación de los macrófagos por IFN γ de los ayudantes h 1 durante las infecciones micobacterianas permite a los macrófagos superar la inhibición de la maduración de los fagolisosomas causada por las micobacterias (permanecer vivos dentro de los macrófagos). Los primeros pasos en la formación de granulomas inducidos por IFNγ son la activación de células auxiliares Th 1 por macrófagos que liberan IL -1 e IL-12 en presencia de patógenos intracelulares y la presentación de los antígenos de estos patógenos. Los auxiliares T h 1 luego se ensamblan alrededor de los macrófagos y liberan IFNγ, que activa los macrófagos. Posteriormente, la activación de los macrófagos provoca un ciclo de destrucción adicional de bacterias intracelulares y presentación adicional de antígenos Th 1 a ayudantes con liberación adicional de IFNγ. Finalmente, los macrófagos rodean a los ayudantes Th 1 y se convierten en células similares a fibroblastos que protegen contra la infección.

Actividad durante el embarazo

Las células asesinas naturales ( NK ) secretan altos niveles de quimiotaxis como IFNγ. El IFNγ dilata y adelgaza las paredes de las arterias espirales de la madre para aumentar el flujo de sangre al lugar del implante. Esta remodelación ayuda al desarrollo de la placenta ya que invade el útero en busca de nutrientes. Los ratones knockout para IFNγ no logran iniciar la modificación normal de la decidua durante el embarazo . Estos patrones muestran recuentos anormalmente bajos de células o necrosis de la decidua . [Dieciocho]

Producción

El interferón gamma humano recombinante, como biofarmacéutico costoso, aparece en una variedad de sistemas de expresión, que incluyen células procarióticas, protozoarias, fúngicas (levadura), vegetales, de insectos y de mamíferos. El interferón gamma humano normalmente se expresa en E. coli comercializado como ACTIMMUNE®, sin embargo, el producto resultante del sistema de expresión procariótico no está glicosilado con una vida media circulante corta después de la inyección; el proceso de purificación del sistema de expresión bacteriano también es muy costoso. Otros sistemas de expresión como Pichia pastoris no han mostrado resultados satisfactorios en términos de rendimiento. [19] [20]

Uso potencial en inmunoterapia

El interferón gamma aún no ha sido aprobado para el tratamiento en ninguna inmunoterapia contra el cáncer . Sin embargo, se ha observado una mejor supervivencia con la administración de interferón gamma a pacientes con cáncer de vejiga y melanoma . El resultado más prometedor se logró en pacientes con cáncer de ovario en etapa 2 y 3 . Por el contrario, se ha enfatizado: "El interferón-γ secretado por linfocitos CD8-positivos regula positivamente PD-L1 en células de cáncer de ovario y promueve el crecimiento tumoral" [21] Los estudios in vitro de IFN-gamma en células cancerosas son bastante extensos y los resultados indican actividad antiproliferativa IFN-gamma, que conduce a la inhibición del crecimiento oa la muerte celular, generalmente inducida por apoptosis, pero a veces por autofagia . [19] Además, se sabe que el interferón gamma humano recombinante expresado en HEK 293 está glicosilado en mamíferos , lo que aumenta su eficacia terapéutica en comparación con la forma no glicosilada, que se expresa en Escherichia coli . [22]

Interacciones

Se encontró que el interferón-γ interactúa con el receptor de interferón gamma 1 . [23] [24]

Enfermedades

El interferón-γ juega un papel crítico en la respuesta inmune contra varios patógenos intracelulares, incluida la enfermedad de Chagas . [25] También juega un papel en la dermatitis seborreica. [26]

Reglamento

Existe evidencia de que la expresión de interferón gamma está regulada por un elemento pseudodependiente en su UTR 5', [27] así como directa o indirectamente por miARN : miR-29. [28] La expresión de este interferón se regula a través de GAPDH en las células T. Esta interacción ocurre en la 3'UTR, donde la unión de GAPDH impide la traducción de la secuencia de ARNm. [29]

Notas

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