Piroptosis

La piroptosis es un  tipo de muerte celular necrótica programada , en la que, como consecuencia de la activación de la caspasa 1 , se viola la integridad de la membrana plasmática y el contenido de la célula se libera rápidamente al exterior. Un rasgo característico de la piroptosis es la secreción activa de interleucinas IL-1β e IL-18 dependiente de la caspasa 1 por parte de la célula , lo que conduce a la inflamación . La piroptosis sirve como mecanismo protector de la inmunidad innata , limitando la multiplicación de patógenos intracelulares , sin embargo, este tipo de muerte celular no se limita a las infecciones bacterianas [1] .

Historia

El fenómeno de la piroptosis fue descrito por primera vez por Arturo Zichlinski y colaboradores en 1992, cuando estudiaron la forma lítica de muerte de los macrófagos infectados con Shigella flexneri . En un principio, este tipo de muerte celular se confundió con la apoptosis , ya que se caracterizó por algunos de los rasgos inherentes a la apoptosis: fragmentación del ADN, condensación nuclear y dependencia de caspasas . Más recientemente, una forma de muerte celular de macrófagos infectados con Salmonella enterica subsp. enterica ( Typhimurium serovar ); resultó ser dependiente de la caspasa 1 y completamente diferente de la apoptosis. El término "piroptosis" se propuso en 2001 [1] . La raíz griega "piro" significa "fuego", lo que indica la naturaleza inflamatoria de esta forma de muerte, y la raíz "ptosis" ("caída") se usa en los nombres de otras formas de muerte celular [2] .

Características principales

La piroptosis está determinada por una serie de criterios. Primero, la piroptosis está programada por caspasas inflamatorias. La piroptosis requiere la actividad proteolítica de las caspasas, pero no el procesamiento autoproteolítico (es decir, cortarse entre sí por las caspasas, lo que lleva a su activación). En la mayoría de los casos de piroptosis, las caspasas se activan de manera diferente, es decir, no se cortan entre sí, sino con la participación directa de un complejo especial, el inflamasoma que contiene el dominio CARD . En segundo lugar, la activación de las caspasas inflamatorias conduce a la formación de poros en la membrana plasmática , y la célula se vuelve permeable a los colorantes de bajo peso molecular , para los cuales la membrana es impermeable, como: 7-aminoactinomicina D (7-AAD) , bromuro de etidio (EtBr) y yoduro de propidio (PI). Aparentemente, estos poros tienen un diámetro de 1,1 a 2,4 nm. En la apoptosis, por el contrario, la membrana celular permanece intacta y la célula se desintegra en cuerpos apoptóticos que no se tiñen con 7-AAD o PI [2] .

Una vez que se rompe la integridad de la membrana, los iones y el agua se precipitan hacia la célula, como resultado de lo cual la célula se hincha y sufre lisis , liberando su contenido hacia el exterior. Una vez que se destruye la membrana, el lado interno de la membrana plasmática queda expuesto al líquido extracelular y, por lo tanto, se puede teñir con anexina V , que se une a la fosfatidilserina (PS), un fosfolípido que se encuentra solo en el lado interno de la membrana celular. Durante la apoptosis , la flipasa mueve la PS hacia la capa externa de la membrana, lo que permite la tinción con anexina V. Por lo tanto, la tinción con anexina V no permite distinguir la apoptosis de la piroptosis [2] .

En tercer lugar, durante la piroptosis se produce una fragmentación del ADN en las células y el análisis TUNEL da un resultado positivo, pero no tan intenso como durante la apoptosis. Además, el “efecto escalera” del ADN ( DNA laddering )  en la piroptosis se expresa débilmente. Al igual que en la apoptosis, se produce la condensación de la cromatina , pero el núcleo permanece intacto. Durante la apoptosis, el daño del ADN está mediado por la DNasa activada por caspasa (CAD), mientras que durante la piroptosis, esta enzima permanece unida a su inhibidor de ICAD (aunque la caspasa 1 puede escindir ICAD en condiciones in vitro ). Sin embargo, la destrucción del ADN no es necesaria para la piroptosis, y la supresión de la fragmentación del ADN con inhibidores de nucleasas no previene la lisis celular [2] .

Finalmente, en la muerte celular lítica necrótica no programada, el daño del ADN activa la ADP-ribosa polimerasa (PARP), que consume NAD + , lo que reduce el nivel de ATP en la célula. Las caspasas efectoras de la apoptosis escinden e inactivan PARP, manteniendo el nivel de ATP en la célula suficiente para el curso posterior de la apoptosis. Sin embargo, la piroptosis inducida por Salmonella typhimurium no inactiva la PARP, aunque la caspasa 1 in vitro puede cortar la PARP. No se sabe si la caspasa 11 puede escindir ICAD o PARP in vitro como la caspasa 1. Los macrófagos que carecen de PARP se han sometido con éxito a la piroptosis, por lo que no se requiere PARP para la piroptosis. Se ha demostrado que PARP-1 in vitro puede actuar como un cofactor del factor nuclear-κB ( NF-κB ) en la regulación de la transcripción de caspasa 11 inducida por lipopolisacárido (LPS) . Sin embargo, la eliminación de shRNA de PARP-1 no tuvo efecto en la transcripción de caspasa 11 inducida por interferón-γ (IFN-γ) , por lo que PARP-1 no parece estar involucrado en la piroptosis mediada por caspasa 11. La piroptosis también es distinta de la necrótica programada muerte celular ( necroptosis ); las diferencias clave entre piroptosis, apoptosis y necroptosis se resumen en la siguiente tabla [2] [3] .

Mecanismos moleculares

La piroptosis se desencadena por señales de peligro que son reconocidas en el entorno extracelular e intracelular por dos grupos de receptores de reconocimiento de patrones : los receptores tipo Nod (NLR) ubicados en el citoplasma y los receptores tipo Toll (TLR) ubicados en la membrana plasmática [5]. ] . Estas señales de peligro pueden ser emitidas por organismos patógenos cuando los tejidos están dañados [6] . Cuando las señales intracelulares bacterianas, virales o de peligro pertenecientes a la propia célula se unen al NLR, comienza el ensamblaje de un complejo multiproteico  , el inflamasoma (del inglés  inflamación  - inflamación). El ensamblaje del inflamasoma conduce a la activación de la caspasa 1, que es necesaria para la formación y liberación de citoquinas proinflamatorias [7] . El inflamasoma mejor estudiado, NLRP3 , tiene tres tipos principales de dominios: dominios repetidos ricos en leucina [en] (LRR), un dominio central de oligomerización unión a nucleótidos (NBD) y un dominio de pirina N-terminal ( PYD) [8] . Caspasa 1 y NLRP3 interactúan a través de la proteína adaptadora ASC . ASC contiene un dominio de activación y reclutamiento de caspasa (dominio CARD ) que se une a la pro-caspasa 1 y facilita su activación a través de la interacción con su dominio CARD [9] . Como resultado, las procaspasas 1 se acercan entre sí, se dimerizan y se cortan en fragmentos p10 y p20, que son capaces de procesar pro-IL-1β y pro-IL-18. En otros casos, el inflamasoma activa la caspasa 1 a través de otras proteínas que contienen el dominio CARD o PYD [10] .

El papel clave de la caspasa 1 en la piroptosis se demostró en 1995 [11] en experimentos con ratones knockout para la caspasa 1 : sus células eran incapaces de piroptosis. Sin embargo, en 2011 se demostró que todos estos ratones también portaban una mutación concomitante en el gen de la caspasa 11 . Por lo tanto, la caspasa 11 ( los ortólogos humanos  son las caspasas 4 y 5 ) también juega un papel importante en la piroptosis y la defensa innata contra los patógenos intracelulares. Además, la caspasa 11 puede mejorar la activación de la caspasa 1 en infecciones bacterianas Gram-negativas , de modo que ambas caspasas pueden iniciar la piroptosis [1] .

La actividad proteolítica de las caspasas es necesaria para el paso de la piroptosis , y durante la piroptosis se produce la destrucción o disrupción de una serie de proteínas necesarias para el funcionamiento y supervivencia de la célula. Hasta la fecha, se conocen muchos objetivos de la caspasa 1. Entre ellos se encuentran proteínas del citoesqueleto , transporte intracelular, traducción y vías metabólicas clave (por ejemplo, las enzimas glucolíticas aldolasa , triosa fosfato isomerasa , gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa , enolasa y piruvato quinasa ). Además, la caspasa 1 también procesa otras caspasas: 4, 5 y 7. Aunque la caspasa 7 es una caspasa efectora de la apoptosis , su activación para la piroptosis es opcional, lo que indica diferencias en las vías de señalización de estos dos tipos de células muerte [12] .

Un paso temprano en la piroptosis es la formación de pequeños poros permeables a cationes en la membrana celular . Esto altera el equilibrio iónico de la célula y conduce a su hinchazón y lisis . A través de estos poros ingresan a la célula iones Ca 2+ , los cuales están involucrados en muchos eventos celulares asociados con la caspasa 1. La lisis celular está precedida por la condensación nuclear , la fragmentación del ADN , así como la secreción de IL-1β e IL- 18 El calcio también promueve la exocitosis de los lisosomas , que "cierran" los espacios en la membrana y permiten la liberación de compuestos antimicrobianos. Estos compuestos matan las bacterias en el entorno intracelular. Además, las partículas fagocitadas y los patógenos intracelulares son liberados por exocitosis antes de la lisis celular [12] .

Durante la piroptosis, se liberan de la célula los llamados patrones moleculares asociados al daño (DAMP) , que actúan fuertes  factores proinflamatorios en el entorno extracelular. Estos incluyen ATP , ADN , ARN , proteínas de choque térmico . DAMP desencadena procesos inflamatorios en las células, activa la liberación de citocinas y mejora la orientación de las células T hacia objetivos específicos. Uno de los DAMP, HMGB1 , juega un papel especial en la piroptosis. HMGB1 es un factor de transcripción nuclear que se libera al exterior durante la piroptosis y activa los receptores celulares TLR4 y RAGE , que a su vez activan la liberación de citoquinas y la migración celular. Se ha demostrado que HMGB1 solo, sin IL-1β, IL-18 y otros DAMP, puede causar inflamación [12] .

Los lípidos señalizadores del grupo de los eicosainoides , como los leucotrienos y las prostaglandinas , aumentan la permeabilidad de los vasos sanguíneos y favorecen la inflamación. En 2012, se demostró que la entrada de calcio después de la activación de la caspasa 1 puede inducir la síntesis de eicosainoides. Al mismo tiempo, la glicina , que inhibe la lisis celular, pero no las vías secretoras asociadas con la caspasa 1, no bloqueó la liberación de eicosanoides, lo que confirma que sí se secretan y no se filtran pasivamente al medio externo con un aumento de membrana. permeabilidad. Las vías de señalización de los eicosainoides no siempre están asociadas con la activación de la caspasa 1, pero representan una señal proinflamatoria muy rápida y potente desencadenada por la caspasa 1 [12] .

Varios estudios han demostrado que la activación de la caspasa 1 y la autofagia son antagónicas entre sí: la caspasa 1 activa suprime la autofagia, mientras que la autofagia interfiere con la activación de la caspasa 1 y reduce la cantidad de IL-1β e inflamasomas en el citosol [12] .

Piroptosis y patógenos

La importancia de la piroptosis como mecanismo que elimina los patógenos del entorno extracelular para el que están adaptados está respaldada por el hecho de que muchos patógenos tienen mecanismos para evitar esta respuesta inmunitaria innata. Estos patógenos incluyen tanto bacterias como virus . En general, hay tres direcciones principales en las que se basan estos mecanismos para evitar la piroptosis.

• Los patógenos pueden restringir la expresión de un ligando activador de inflamasomas a compartimentos inaccesibles para los inflamasomas, o hacer que sea imposible que el ligando se una al NLR.
• Los patógenos modifican la estructura del ligando para que los inflamasomas no puedan reconocerlo;
• Los patógenos bloquean directamente el funcionamiento de los inflamasomas.

Cabe destacar que, dependiendo del patógeno, puede ser importante que bloquee no solo la piroptosis, sino también la secreción de las interleucinas IL-1b y/o IL-18 (o solo ésta, sin bloquear la piroptosis) [2] .

La siguiente tabla resume las estrategias que utilizan varios patógenos para evitar la piroptosis [2] .

Además de las bacterias anteriores, bacterias como Anaplasma phagocytophilum , Burkholderia thailandensis , Burkholderia pseudomallei [10] tienen mecanismos para evitar la piroptosis . Además, los inflamasomas están asociados con el desarrollo de algunas infecciones protozoarias , como las causadas por Trypanosoma cruzi , Toxoplasma gondii , Plasmodium spp. y Leishmania [13] .

Significado fisiológico y clínico

Como se mencionó anteriormente, la piroptosis es un importante mecanismo de defensa de la inmunidad innata, ya que desencadena un proceso inflamatorio. Además, la piroptosis, junto con la necroptosis, sirve como un mecanismo importante para la eliminación de células infectadas. Sin embargo, en las infecciones sistémicas esto también se extiende a las células madre y progenitoras hematopoyéticas , lo que da como resultado una hematopoyesis alterada, citopenia e inmunosupresión [14] . Sin embargo, la inflamación persistente se asocia con muchas enfermedades, incluidos los trastornos metabólicos , los trastornos autoinflamatorios y el daño hepático [15] .

El nivel de expresión del inflamasoma NLRP3 y la caspasa 1 está directamente relacionado con la gravedad de los síntomas de trastornos metabólicos como la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 . Esto se debe al efecto de la caspasa 1 sobre los niveles de IL-1β e IL-18, que alteran la secreción de insulina . Cuando se sobreexpresa la caspasa 1, la absorción celular de glucosa disminuye y se establece una condición conocida como resistencia a la insulina [16] . Además, se exacerba aún más, ya que la IL-1β induce la destrucción de las células β pancreáticas [17] .

Las mutaciones en los genes que codifican los componentes del inflamasoma conducen al desarrollo de enfermedades autoinflamatorias conocidas como criopirinopatía. Estas enfermedades incluyen el síndrome de Muckle-Wales , la alergia al frío y la enfermedad inflamatoria multisistémica neonatal [18] . Todos ellos se caracterizan por ataques repentinos de calor y fiebre e inflamaciones localizadas; estos efectos se deben a la formación excesiva de IL-1β [19] .

Hay evidencia de que la caspasa 1 está involucrada en la patogenia de otras enfermedades asociadas con la muerte celular y la inflamación, tales como: infarto de miocardio , isquemia cerebral , enfermedades neurodegenerativas , enfermedad inflamatoria intestinal y shock por endotoxinas [10] . Es posible que la piroptosis esté asociada con el desarrollo de lupus eritematoso sistémico [20] . El daño hepático en el golpe de calor se debe a la piroptosis [21] .

Un estudio de 2014 mostró que en la infección por VIH, la piroptosis es la base de la reducción de las células T CD4+ y la inflamación [22] [23]  , dos eventos característicos que ocurren durante la transición de la infección por VIH a la etapa de SIDA . Debido a la piroptosis en la infección por VIH, se crea un "círculo vicioso": las células T que mueren por piroptosis liberan señales proinflamatorias que atraen a otras células T al tejido linfoide infectado , donde también mueren; por lo tanto, se desarrolla inflamación crónica y destrucción tisular. Es posible que los inhibidores de la caspasa 1 seguros y efectivos puedan romper este ciclo. Estos agentes podrían convertirse en nuevos fármacos anti-VIH que no actúen sobre el virus en sí, sino sobre el organismo huésped. Curiosamente, los ratones con deficiencia de caspasa 1 no muestran anomalías visibles y se desarrollan normalmente, por lo que la inhibición de esta proteína no tendrá efectos secundarios significativos en humanos infectados por el VIH [24] [11] [22] .

Notas

1. ↑ 1 2 3 Vanden Berghe T. , Linkermann A. , Jouan-Lanhouet S. , Walczak H. , Vandenabeele P. Necrosis regulada: la red en expansión de vías de muerte celular no apoptóticas.  (Inglés)  // Reseñas de la naturaleza. Biología celular molecular. - 2014. - Vol. 15, núm. 2 . - Pág. 135-147. doi : 10.1038 / nrm3737 . — PMID 24452471 .
2. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Jorgensen I. , Miao EA La muerte celular piroptótica defiende contra los patógenos intracelulares.  (Inglés)  // Revisiones inmunológicas. - 2015. - Vol. 265, núm. 1 . - Pág. 130-142. -doi : 10.1111/ imr.12287 . — PMID 25879289 .
3. ↑ Kaczmarek A. , Vandenabeele P. , Krysko DV Necroptosis: la liberación de patrones moleculares asociados al daño y su relevancia fisiológica.  (Inglés)  // Inmunidad. - 2013. - Vol. 38, núm. 2 . - Pág. 209-223. -doi : 10.1016/ j.inmune.2013.02.003 . — PMID 23438821 .
4. ↑ Sosna J. , Voigt S. , Mathieu S. , Lange A. , Thon L. , Davarnia P. , Herdegen T. , Linkermann A. , Rittger A. , ​​Chan FK , Kabelitz D. , Schütze S. , Adam D. La necroptosis inducida por TNF y la necrosis mediada por PARP-1 representan rutas distintas para la muerte celular necrótica programada  . (Inglés)  // Ciencias de la vida celular y molecular: CMLS. - 2014. - Vol. 71, núm. 2 . - Pág. 331-348. -doi : 10.1007 / s00018-013-1381-6 . —PMID 23760205 .
5. ↑ Bortoluci KR , Medzhitov R. Control de la infección por piroptosis y autofagia: papel de TLR y NLR.  (Inglés)  // Ciencias de la vida celular y molecular: CMLS. - 2010. - Vol. 67, núm. 10 _ - Pág. 1643-1651. -doi : 10.1007 / s00018-010-0335-5 . — PMID 20229126 .
6. ↑ Matzinger P. El modelo de peligro: un renovado sentido del yo.  (Inglés)  // Ciencia (Nueva York, NY). - 2002. - vol. 296, núm. 5566 . - Pág. 301-305. -doi : 10.1126 / ciencia.1071059 . —PMID 11951032 .
7. ↑ Ogura Y. , Sutterwala FS , Flavell RA El inflamasoma: primera línea de la respuesta inmune al estrés celular.  (Inglés)  // Celular. - 2006. - vol. 126, núm. 4 . - Pág. 659-662. -doi : 10.1016 / j.cell.2006.08.002 . —PMID 16923387 .
8. ↑ Kufer TA , Sansonetti PJ Detección de bacterias: NOD un trabajo solitario.  (Inglés)  // Opinión actual en microbiología. - 2007. - vol. 10, núm. 1 . - Pág. 62-69. -doi : 10.1016 / j.mib.2006.11.003 . — PMID 17161646 .
9. ↑ Franchi L. , Warner N. , Viani K. , Nuñez G. Función de los receptores tipo Nod en el reconocimiento microbiano y la defensa del huésped.  (Inglés)  // Revisiones inmunológicas. - 2009. - Vol. 227, núm. 1 . - Pág. 106-128. -doi : 10.1111 / j.1600-065X.2008.00734.x . —PMID 19120480 .
10. ↑ 1 2 3 Yang Y. , Jiang G. , Zhang P. , Fan J. Muerte celular programada y su papel en la inflamación.  (inglés)  // Investigación médica militar. - 2015. - Vol. 2. - Pág. 12. - doi : 10.1186/s40779-015-0039-0 . — PMID 26045969 .
11. ↑ 1 2 Li P. , Allen H. , Banerjee S. , Franklin S. , Herzog L. , Johnston C. , McDowell J. , Paskind M. , Rodman L. , Salfeld J. Ratones deficientes en IL-1 beta- enzima convertidora son deficientes en la producción de IL-1 beta madura y resistentes al shock endotóxico.  (Inglés)  // Celular. - 1995. - vol. 80, núm. 3 . - Pág. 401-411. —PMID 7859282 .
12. ↑ 1 2 3 4 5 LaRock CN , Cookson BT Quemando la casa: acciones celulares durante la piroptosis.  (inglés)  // Patógenos PLoS. - 2013. - Vol. 9, núm. 12 _ — Pág. e1003793. - doi : 10.1371/journal.ppat.1003793 . — PMID 24367258 .
13. ↑ Zamboni DS , Lima-Junior DS Inflamasomes in host response to protozoan parasites.  (Inglés)  // Revisiones inmunológicas. - 2015. - Vol. 265, núm. 1 . - Pág. 156-171. -doi : 10.1111/ imr.12291 . — PMID 25879291 .
14. ↑ Croker B.A. , Silke J. , Gerlic M. Lucha o huida: regulación de la hematopoyesis de emergencia por piroptosis y necroptosis.  (Inglés)  // Opinión actual en hematología. - 2015. - Vol. 22, núm. 4 . - Pág. 293-301. -doi : 10.1097/ MOH.0000000000000148 . — PMID 26049749 .
15. ↑ Davis BK , Wen H. , Ting JP Los NLR del inflamasoma en inmunidad, inflamación y enfermedades asociadas.  (Inglés)  // Revista anual de inmunología. - 2011. - vol. 29. - Pág. 707-735. -doi : 10.1146 / annurev-immunol-031210-101405 . —PMID 21219188 .
16. ↑ Vandanmagsar B. , Youm YH , Ravussin A. , Galgani JE , Stadler K. , Mynatt RL , Ravussin E. , Stephens JM , Dixit VD El inflamasoma NLRP3 instiga la inflamación inducida por la obesidad y la resistencia a la insulina.  (Inglés)  // Medicina de la naturaleza. - 2011. - vol. 17, núm. 2 . - Pág. 179-188. - doi : 10.1038/nm.2279 . —PMID 21217695 .
17. ↑ Strovig T. , Henao-Mejia J. , Elinav E. , Flavell R. Inflamasomes in health and disease.  (Inglés)  // Naturaleza. - 2012. - vol. 481, núm. 7381 . - Pág. 278-286. -doi : 10.1038/ naturaleza10759 . —PMID 22258606 .
18. ↑ Neven B. , Prieur AM , Quartier dit Maire P. Criopirinopatías: actualización sobre patogenia y tratamiento.  (Inglés)  // Práctica clínica de la naturaleza. Reumatología. - 2008. - Vol. 4, núm. 9 _ - Pág. 481-489. -doi : 10.1038/ ncprheum0874 . —PMID 18665151 .
19. ↑ Church LD , Cook GP , McDermott MF Primer: inflamasomas e interleucina 1beta en trastornos inflamatorios.  (Inglés)  // Práctica clínica de la naturaleza. Reumatología. - 2008. - Vol. 4, núm. 1 . - Pág. 34-42. -doi : 10.1038/ ncprheum0681 . — PMID 18172447 .
20. ↑ Magna M. , Pisetsky DS El papel de la muerte celular en la patogenia del LES: ¿Es la piroptosis el eslabón perdido?  (Inglés)  // Revista escandinava de inmunología. - 2015. - Vol. 82, núm. 3 . - Pág. 218-224. -doi : 10.1111/ sji.12335 . — PMID 26118732 .
21. ↑ Geng Y. , Ma Q. , Liu YN , Peng N. , Yuan FF , Li XG , Li M. , Wu YS , Li BL , Song WB , Zhu W. , Xu WW , Fan J. , Su L. Heatstroke induce daño hepático a través de la piroptosis inducida por IL-1β y HMGB1.  (Inglés)  // Revista de hepatología. - 2015. - Vol. 63, núm. 3 . - Pág. 622-633. -doi : 10.1016/ j.jhep.2015.04.010 . — PMID 25931416 .
22. ↑ 1 2 Doitsh G. , Galloway NL , Geng X. , Yang Z. , Monroe KM , Zepeda O. , Hunt PW , Hatano H. , Sowinski S. , Muñoz-Arias I. , Greene WC Cell death by pyroptosis drives CD4 Agotamiento de células T en la infección por VIH-1.  (Inglés)  // Naturaleza. - 2014. - Vol. 505, núm. 7484 . - Pág. 509-514. -doi : 10.1038/ naturaleza12940 . — PMID 24356306 .
23. ↑ Monroe KM , Yang Z. , Johnson JR , Geng X. , Doitsh G. , Krogan NJ , Greene WC Se requiere un sensor de ADN IFI16 para la muerte de las células T CD4 linfoides infectadas abortivamente con el VIH.  (Inglés)  // Ciencia (Nueva York, NY). - 2014. - Vol. 343, núm. 6169 . - Pág. 428-432. -doi : 10.1126 / ciencia.1243640 . — PMID 24356113 .
24. ↑ Kuida K. , Lippke JA , Ku G. , Harding MW , Livingston DJ , Su MS , Flavell RA Exportación alterada de citocinas y apoptosis en ratones deficientes en la enzima convertidora de interleucina-1 beta.  (Inglés)  // Ciencia (Nueva York, NY). - 1995. - vol. 267, núm. 5206 . - Pág. 2000-2003. —PMID 7535475 .

Literatura

• Winkler S. , Rösen-Wolff A. Caspase-1: un regulador integral de la inmunidad innata.  (Inglés)  // Seminarios en inmunopatología. - 2015. - Vol. 37, núm. 4 . - Pág. 419-427. -doi : 10.1007/ s00281-015-0494-4. — PMID 26059719 .