La paramutación es la interacción de dos alelos del mismo locus , en la que un alelo provoca cambios hereditarios en el otro alelo [1] . Estos cambios pueden ser un cambio en el patrón de metilación del ADN o una modificación de las histonas [2] . El alelo que induce estos cambios se llama paramutagénico, y el alelo que cambia epigenéticamente se llama paramutable [1] . Un alelo paramutable puede tener niveles alterados de expresión , que pueden persistir en la descendencia que hereda ese alelo, incluso en ausencia del alelo paramutagénico [1] . Las paramutaciones pueden ocurrir, por ejemplo, en plantas genéticamente idénticas que exhiben fenotipos completamente diferentes [3] .
Aunque el fenómeno de la paramutación se ha estudiado principalmente en el maíz , se han descrito paramutaciones en otros organismos, incluidos animales como la mosca de la fruta Drosophila melanogaster y el ratón [1] [4] . Aunque generalizados, los ejemplos de paramutaciones son pocos y sus mecanismos no se comprenden completamente.
La primera descripción de lo que podría llamarse una paramutación fue realizada por William Batson y Caroline Pellew en 1915 . Describieron un guisante "enano" ( pícaro inglés ) que transmitió su "enanismo" a la descendencia [5] . Sin embargo, la primera descripción formal de la paramutación fue realizada por R. A. Brink ( ing. RA Brink ) de la Universidad de Wisconsin-Madison en 1950 en plantas de maíz [5] . Observó que los alelos específicos de baja expresión en el locus red1 ( r1 ) en el maíz, que codifica un factor de transcripción que da color rojo al maíz, pueden causar cambios heredados en los alelos de alta expresión que los hacen de baja expresión. Los niveles de expresión débiles persisten cuando estos alelos se transmiten a la descendencia y, a su vez, pueden reducir el nivel de expresión de otros alelos (este fenómeno se denomina paramutación secundaria). Brink demostró que la influencia de un alelo paramutagénico puede transmitirse a varias generaciones posteriores [1] .
Los alelos que pueden causar cambios hereditarios en otros alelos se llaman paramutagénicos y los alelos que cambian se llaman paramutables. Los alelos que no participan en estas interacciones se denominan neutrales. Cuando los alelos paramutagénicos y paramutables están presentes en el mismo organismo, el alelo paramutable se vuelve paramutagénico y retiene su paramutagenicidad durante varias generaciones. Durante la transformación descrita, no se producen cambios en el ADN , sin embargo, los alelos paramutagénicos y paramutables difieren en las características epigenéticas (incluida la metilación del ADN ). Por lo general, el alelo paramutable se transcribe activamente , mientras que el alelo paramutagénico se transcribe poco o nada. El primer ejemplo descrito y mejor estudiado de una paramutación es el locus r1 del maíz . El gen ubicado en este locus, cuando se transcribe, da lugar a un factor de transcripción que estimula la producción de antocianinas , lo que hace que los granos se vuelvan de color púrpura. Un alelo de este locus, denominado B', puede provocar la metilación del otro alelo, BI. La metilación reduce la transcripción y, en consecuencia, el nivel de síntesis de antocianinas. Estos alelos no difieren en las secuencias de ADN, pero difieren en el grado de metilación del ADN. Al igual que con otras paramutaciones, la conversión del alelo BI al alelo B' es estable y heredable. Otros ejemplos similares de paramutaciones ocurren en el caso de algunos otros loci de maíz, así como en la planta modelo Arabidopsis thaliana y petunias transgénicas [6] [7] [8] . También se han descrito paramutaciones en Drosophila melanogaster , el gusano Caenorhabditis elegans y el ratón [1] [4] [9] .
Como ejemplo de paramutaciones, considere la paramutación de Kit en ratones . El gen Kit codifica un receptor de tirosina quinasa , que está involucrado en procesos de desarrollo como la hematopoyesis , la diferenciación de células de la línea germinal y la melanogénesis . La deleción homocigótica de Kit es letal y los ratones heterocigóticos tienen una cola blanca. La cola blanca de los padres heterocigóticos se retiene en su descendencia con el genotipo de tipo salvaje (Kit +/+ ). Se ha demostrado que en este caso la paramutación se debe al ARN : la inyección en un óvulo fertilizado con un genotipo de tipo salvaje de ARN del esperma de un homocigoto de cola blanca o ARN formado a partir de la transcripción de Kit conduce al desarrollo de un fenotipo de cola blanca [10] .
Aunque los mecanismos específicos por los cuales ocurren las paramutaciones difieren en diferentes organismos, se basan en modificaciones epigenéticas y silenciamiento del ARN [1] .
En el caso del locus r1 del maíz , el alelo paramutagénico B' se caracteriza por la metilación del ADN de la región de repeticiones en tándem cerca de la región codificante, y cuando el alelo paramutable BI se vuelve paramutagénico, también adquiere un patrón característico de metilación del ADN [11]. . La transferencia exitosa de la metilación del ADN requiere una serie de genes que codifican ARN polimerasas dependientes de ARN y otras proteínas de la vía de silenciamiento del ARN, lo que confirma que la paramutación está mediada por el silenciamiento del ARN endógeno [1] . Esta hipótesis está respaldada por la presencia de una pequeña transcripción de ARN de interferencia de la región de repetición en tándem. En animales como D. melanogaster , las paramutaciones pueden estar mediadas por piRNA [4] . También se ha demostrado que en algunos casos, además de la metilación del ADN, las modificaciones de histonas del ADN metilado son necesarias para la implementación de paramutaciones, por lo que se pueden requerir proteínas modificadoras de histonas para las paramutaciones [2] [9] . Se ha sugerido que pueden ser necesarias modificaciones de histonas para mantener las paramutaciones [2] . Sin embargo, cabe señalar que es imposible explicar todas las propiedades de las paramutaciones utilizando el concepto de silenciamiento de ARN, por lo que pueden estar involucrados otros mecanismos en las paramutaciones [7] .
Se ha sugerido que relativamente pocos genes muestran paramutaciones en una sola población porque la alta penetrancia de los alelos paramutagénicos puede conducir a la retención de un alelo paramutagénico o paramutable. Sin embargo, las paramutaciones pueden persistir en loci con baja penetrancia del alelo paramutagénico. Esto debe ser considerado por los fitomejoradores [3] .
Dado que se han descrito paramutaciones y fenómenos similares en animales como Drosophila y ratones, se supone que las paramutaciones pueden contribuir al desarrollo de enfermedades hereditarias humanas con herencia no mendeliana [12] .