ARNip

piRNA ( piwi  -interact RNA, piRNA, piwiRNA , en algunas fuentes se encuentra como piRNA [1] ) es la clase más grande de ARN no codificante pequeño expresado en células animales [2] ; se encuentran en complejos con proteínas de la familia Piwi , por lo que obtuvieron su nombre. Los piRNA suelen ser más largos que los miRNA y los pequeños RNA de interferencia y tienen una longitud de 26 a 32 nucleótidos [3] ; además, a diferencia de los miRNA, no son tan conservadores [2] . Las proteínas Piwi pertenecen al gran grupo de proteínas Argonaute y se expresan casi exclusivamente en células de la línea germinal ; son necesarios para el mantenimiento de las células madre de la línea germinal , la espermatogénesis y la represión de los elementos transponibles . Los complejos de piwi con piRNA no solo están involucrados en el silenciamiento de los retrotransposones y otros elementos genéticos en el nivel postraduccional , sino que también tienen otros efectos en gran parte no descritos, por ejemplo, epigenéticos [4] .

Aún no está claro cómo se forman los piRNA, pero se han propuesto posibles métodos de investigación para esta pregunta y se ha encontrado que algunas formas de su formación difieren de las de los miRNA y los pequeños ARN de interferencia. Al mismo tiempo, algunos pequeños RNAs no codificantes de otro grupo, rasiRNA , se consideran pertenecientes a piRNAs [3] [5] .

El número de piRNA detectados es de aproximadamente 50 mil en mamíferos y 13 mil en Drosophila melanogaster [ 6] , que es significativamente mayor que el número de pequeños ARN conocidos de otras clases. Dado que una parte significativa de piRNA, especialmente en mamíferos, no está asociada con elementos transponibles, se puede suponer que también realizan otras funciones que aún no se han descrito [3] .

piRNAs fueron descubiertos en 2006 [3] .

Estructura

Los piRNA se han encontrado tanto en vertebrados como en invertebrados , y aunque los patrones de biogénesis y los tipos de interacción con los objetivos pueden diferir entre especies, hay una serie de rasgos conservados comunes a todos los piRNA. No se encontraron motivos pronunciados la estructura secundaria [7] en los piRNA , su longitud es de 26–32 nt, y en el 80–90% de los casos, tanto en vertebrados como en invertebrados, el primer nucleótido en el extremo 5' es uridina (U ). El nematodo Caenorhabditis elegans tiene un grupo fosfato en el extremo 5' y 2'-O- metilación en el extremo 3' [8] . Esta modificación también se ha identificado en Drosophila [9] , pez cebra [10] , ratones [11] y ratas [10] . Un grupo fosfato en el extremo 5' también se encuentra en los piRNA de mamíferos [3] . La importancia de esta modificación aún no se ha establecido claramente, pero se supone que aumenta la estabilidad de piRNA [3] [10] .

En ratones, la familia Piwi incluye tres proteínas: Mili, Miwi y Miwi2 [3] ; en humanos, HIWI (o PIWIL1), HILI (o PIWIL2), HIWI2 (o PIWIL4) y HIWI3 (o PIWIL3) [12] .

Localización

En los mamíferos, alrededor del 17% de los genes piRNA corresponden a secuencias repetitivas , incluidos los elementos transponibles. Cabe señalar que el número de piRNA correspondientes a las repeticiones es menor que la proporción de repeticiones en el genoma . Así, en roedores, estas proporciones son 17 y ~42%, respectivamente. Otros piRNA están codificados por genes únicos, con genes que codifican piRNA ubicados en grupos a lo largo del genoma. El 90 % de estos grupos están ubicados en áreas que no contienen genes anotados o repeticiones, pero a veces pueden ubicarse en intrones y exones [3] . Por lo tanto, mientras que en D. melanogaster y los vertebrados estos grupos están ubicados en áreas donde los genes que codifican proteínas están ausentes, en C. elegans los genes piRNA están ubicados entre los genes que codifican proteínas [5] [8] [13] . Cada grupo puede codificar de 10 a muchos miles de piRNA, y su tamaño puede variar de 1 a 100 kilobases [14] . A veces, los grupos de piRNA se ubican uno al lado del otro, pero están codificados por diferentes hebras; esto puede indicar una transcripción bidireccional a partir de un promotor común . La detección y breve anotación de grupos de piRNA en genomas se lleva a cabo utilizando métodos bioinformáticos , que son cada vez más complicados [15] . Aunque la presencia de grupos de genes piRNA está muy conservada en todas las especies , no se puede decir lo mismo de las secuencias de estos genes [16] . Por ejemplo, aunque los grupos de piRNA de roedores más grandes tienen ortólogos humanos , en este caso no se observa similitud de secuencia [3] .

Anteriormente, se creía que en los mamíferos, las proteínas piRNA y Piwi se encuentran solo en los testículos [3] . Sin embargo, ahora se ha establecido que un sistema piRNA específico también está presente en los ovocitos de mamíferos [17] . Además, se ha demostrado que un gen adicional de la proteína Piwi, PIWI-LIKE 3 (PIWIL3) , se expresa en ovocitos bovinos durante la meiosis . A pesar de esto, los piRNA de mamíferos parecen funcionar solo en machos [18] . En invertebrados, se han identificado piRNAs en células germinales tanto masculinas como femeninas [10] .

A nivel celular, se han encontrado piRNA tanto en el núcleo como en el citoplasma , lo que sugiere que los piRNA pueden funcionar en ambos [5] y, por lo tanto, tener múltiples efectos [19] .

Formación y mecanismo de acción

El nivel de expresión de piRNA cambia durante la espermatogénesis. Comienzan a detectarse en paquiteno ( profase I de la división meiótica ) durante la división de espermatocitos diploides por meiosis (aunque la formación de piRNA comienza incluso en células prepaquitizadas [20] ), sin embargo, durante la formación de espermátides haploides , el contenido de piRNA en ellos cae bruscamente, y en los espermatozoides maduros , a juzgar por alrededor, ausente [3] .

Los mecanismos de formación de piRNA aún no se comprenden completamente, aunque se han propuesto varios mecanismos posibles. En los casos en que los genes de piRNA caen en exones, los piRNA corresponden solo a la cadena de ARNm con sentido (sens-) , por lo que se forman a partir de una sola cadena de ADN y es probable que sean derivados de transcripciones precursoras primarias largas. Esta suposición es consistente con los datos sobre la presencia de EST específicos de testículos y ARNm correspondientes a loci piRNA . Además, no se encontraron estructuras secundarias desarrolladas características de los pri-miRNA en los grupos de piRNA. Por lo tanto, el procesamiento de piRNA parece ser diferente del microARN y el procesamiento de ARN de interferencia pequeño. La ausencia de precursores de doble cadena, que son característicos, en particular, de los miARN, se evidencia por la presencia de secuencias con sentido único en algunos piARN únicos [3] .

En Drosophila y ratones, se pueden distinguir dos etapas en el procesamiento de piRNA: procesamiento primario y el ciclo "ping-pong" (bucle de amplificación) [20] .

Procesamiento primario

Como se mencionó anteriormente, los piRNA se forman a partir de transcripciones de precursores largos. En Drosophila, las transcripciones primarias se acortan a pequeños ARN similares a piRNA. Los factores involucrados en este proceso aún no se conocen bien, pero estudios recientes han demostrado que es posible que el extremo 5 'de dichos ARN similares a piRNA esté formado por la endonucleasa Zucchini . En ratones, el homólogo de Zucchini es la proteína MitoPLD, que también tiene propiedades de endonucleasa. Después de eso, los ARN similares a piRNA se unen a las proteínas Piwi, después de lo cual su extremo 3 'se acorta por una endonucleasa aún no descrita, y los ARN similares a piRNA adquieren tamaños correspondientes a los piRNA primarios. Es posible que el complejo proteico Hsp83/Shu desempeñe un papel importante en la carga de piRNA en las proteínas Piwi. Además, los piRNA son 2'-O-metilados por el complejo HEN1/Pimet [20] .

El Ciclo de Ping-Pong

PiRNA que se ha sometido a un procesamiento primario se encuentra en un estado asociado con las proteínas Piwi. Dichos piRNA primarios son piRNA antisentido que son complementarios a las transcripciones de elementos transponibles. En Drosophila, la familia de proteínas Piwi está representada por tres proteínas: Piwi, Aubergine (Aub) y Ago3, pero solo las proteínas Piwi y Aub se unen a los piRNA primarios. Los complejos de piwi con piRNA se transfieren al núcleo y no participan en el ciclo “ping-pong” que se produce en el citoplasma , pero sí en el silenciamiento nuclear. Los piRNA asociados con Aub se unen a las transcripciones de elementos genéticos móviles de manera complementaria. Aub, al igual que otras proteínas del grupo Argonaute, es capaz de cortar el enlace fosfodiéster en el ARN diana situado frente a los nucleótidos 10 y 11 del ARN guía (en este caso, los piRNA primarios). Como resultado de la ruptura, se forman dos fragmentos del transcrito del elemento móvil, en uno de los cuales el extremo 5' está a 10 nucleótidos del extremo 5' del piRNA primario. Este fragmento, un piRNA secundario, a diferencia del piRNA primario, no es complementario al transcrito del elemento móvil y es un piRNA con sentido. Dado que con mayor frecuencia el primer nucleótido en los piRNA primarios es la uridina, el nucleótido de adenina se ubica con mayor frecuencia en la décima posición desde el extremo 5' en los piRNA secundarios . El mecanismo de procesamiento del extremo 3' de los piRNA secundarios aún no está claro. El piRNA secundario se une a la proteína Ago3 y se dirige a cortar el transcrito precursor de piRNA primario, del cual se escinde el piRNA antisentido. Dichos piRNA antisentido pueden silenciar elementos transponibles o dirigir la formación de nuevos piRNA con sentido. Por lo tanto, el ciclo de ping-pong combina el procesamiento de piRNA y el silenciamiento citoplasmático de elementos móviles a nivel de transcripción. También hace posible mejorar el silenciamiento debido a la formación de nuevos piRNA antisentido en respuesta a una mayor expresión de elementos transponibles [3] . En Drosophila, el ciclo "ping-pong" puede involucrar no solo a los piRNA primarios, sino también a los piRNA heredados de la madre. El ciclo de ping-pong de Drosophila se llama heterotípico porque involucra 2 proteínas Piwi diferentes, Aub y Ago3 [20] .

En ratones, los piRNA primarios se unen a las proteínas Mili y Miwi, mientras que los piRNA secundarios se unen a la proteína Miwi2. Los piRNA asociados a miwi están involucrados en el silenciamiento citoplasmático, pero sus objetivos son en gran parte desconocidos. Los piRNA primarios asociados a Mili están involucrados en el ciclo de ping-pong. Los piRNA secundarios formados en este ciclo se unen a Miwi2, y el complejo de piRNA con Miwi2 se envía al núcleo, donde participa en el silenciamiento nuclear. El ciclo de ping-pong del ratón se llama homotípico porque involucra una proteína Piwi, Mili. El complejo proteico HSP90/FKBP6 juega un cierto papel en la formación de piRNAs secundarios que se unen a Miwi2. El complejo HEN1/Pimet [20] proporciona la 2'-O-metilación de los piRNA secundarios .

En Drosophila, en las células somáticas de las gónadas (por ejemplo, en las células foliculares), las proteínas Piwi también se expresan y se unen a los piRNA primarios, sin embargo, las proteínas Aub y Ago3 se expresan aquí en un nivel bajo y no son suficientes para transportar cabo el ciclo “ping-pong” [20] .

Aparentemente, existe un mecanismo similar de represión de elementos móviles en el pez cebra [3] . Se encontraron signos de la presencia del mecanismo "ping-pong" en los animales más primitivos - esponjas y cnidarios , lo que indica que el mecanismo "ping-pong" apareció en las ramas más tempranas de los Metazoos y es un mecanismo conservador para la represión. de elementos móviles [3] [21] .

Otros factores proteicos

Otras proteínas que no pertenecen al grupo Piwi también participan en la biogénesis de piRNA. En concreto, se trata de algunas proteínas pertenecientes a la superfamilia Tudor (TDRD). Contienen el dominio Tudor , que asegura la unión de la proteína TDRD a otro sustrato proteico debido a la presencia de residuos de dimetilarginina simétricos o asimétricos en el sustrato. Las proteínas piwi tienen residuos de dimetilarginina simétricos cerca del extremo N , por lo que las proteínas TDRD pueden unirse a ellos y participar en el silenciamiento del ARN . A partir de 2011, se identificaron 11 proteínas TDRD involucradas en la biogénesis de piRNA en Drosophila, y 7 de estas proteínas TDRD se identificaron en ratones [20] .

Por ejemplo, se encontró que las moscas mutadas en la proteína TDRD Tud eran fenotípicamente consistentes con mutantes en la proteína Aub. La proteína Tud contiene 11 dominios Tudor y puede unirse tanto a Aub como a Ago3 a través de residuos simétricos de dimetilarginina, sirviendo así como una "plataforma" para el ciclo "ping-pong". En los mutantes Tud, las proteínas Aub y Ago3 se unen al piRNA más activamente que en las moscas de tipo salvaje , lo que provocó desviaciones del fenotipo normal [20] .

También se conocen varias proteínas que están involucradas en la biogénesis de piRNA y no están relacionadas con las proteínas Piwi o TDRD. Así, en Drosophila, se demostró tal efecto para las siguientes proteínas: Vasa (Vas), Maelstrom (Mael), Armi, Zuc, Squash (Squ) y Shu, todas las cuales, a excepción de Squ, tienen homólogos en ratones. La mayoría de estos factores están involucrados en el mecanismo "ping-pong" [20] .

C. elegans

Se ha establecido que C. elegans tiene piRNAs, pero carece del mecanismo de "ping-pong" [22] . Sin embargo, estudios recientes de la biogénesis de piRNA en C. elegans han arrojado luz en parte sobre la cuestión de cómo exactamente el sistema de defensa mediado por piRNA contra elementos móviles parasitarios reconoce lo "propio" y lo "extraño", como el sistema inmunitario [20] .

Los piRNA de C. elegans tienen 21 nucleótidos de largo y están codificados por dos grupos en el cromosoma IV, ubicados por separado de los genes que codifican proteínas. A una distancia de ~42 nucleótidos delante de cada grupo, se encuentra la secuencia CTGTTTCA, aparentemente necesaria para la transcripción del grupo por la ARN polimerasa II. Los piRNA sintetizados se unen a la proteína PRG-1 de Piwi. Los complejos de piRNA resultantes con PRG-1 escanean en busca de transcritos extraños y la complementariedad incompleta (hasta 4 desajustes) es suficiente para unirse a la transcripción. y desencadenar la formación de polimerasas de ARN dependientes de ARN, que aseguran la formación y amplificación de ARN de interferencia pequeños específicos (22G-ARN). Estos últimos se unen a la proteína WAGO, una proteína específica de C. elegans del grupo Argonaute . En el citoplasma, estos complejos aseguran el silenciamiento génico a nivel de ARNm, destruyendo transcritos extraños, mientras que en el núcleo bloquean elementos transponibles a nivel de transcripción [20] .

El reconocimiento de "propio" y "extranjero" y la protección de las transcripciones propias contra la destrucción, aparentemente, se lleva a cabo en varios niveles:

• Los piRNA que provocan el silenciamiento de los genes del propio organismo están sujetos a selección negativa. Más específicamente, prácticamente no hay piRNA en las células de la línea germinal que permitan una gran cantidad de desajustes de bases en la unión complementaria a un objetivo. El hecho es que la complementariedad de los piRNA primarios con las transcripciones de transposones puede deberse al hecho de que los grupos de piRNA y los transposones se superponen, es decir, sus secuencias de ADN pueden ubicarse en hebras antiparalelas y superponerse parcialmente entre sí. Por lo tanto, los piRNA son menos complementarios a las transcripciones de transposones que a las transcripciones celulares ordinarias. Se puede decir que los grupos de piRNA son una "trampa" para los transposones.
• La unión del complejo 22G-ARN a la proteína CSR-1, también perteneciente al grupo Argonaute, proporciona una protección adicional del ARNm "propio". Puede que no provoque la destrucción del ARNm asociado a él, ya que se expresa en menor cantidad que WAGO, pero evita que el transcrito se una a PRG-1. Por otra parte, CSR-1 proporciona la memoria de "yo" de los procesos de expresión génica anteriores en las células de la línea germinal [20] .

Funciones relacionadas con el silenciamiento

Por la capacidad de silenciar elementos móviles y proteger el genoma de ellos, los piRNA han sido llamados "guardianes del genoma" [20] . Aparentemente, en mamíferos, la actividad de piRNA para silenciar transposones es especialmente importante durante el desarrollo del embrión , además, tanto en humanos como en C. elegans son necesarios para la espermatogénesis [23] [24] . Las mutaciones que interrumpen el sistema de silenciamiento mediado por piRNA de elementos transponibles en ratones macho reducen la fertilidad o incluso conducen a la esterilidad [3] [25] . También es posible que algunas enfermedades del sistema reproductivo humano, como la azoospermia, sean causadas por defectos en el sistema piRNA [20] .

Se ha observado cierta acción de los piRNA sobre algunas metiltransferasas , que llevan a cabo la metilación necesaria para el reconocimiento y silenciamiento de los transposones, pero esta relación aún no se conoce bien [23] .

Otros efectos

Los piRNA pueden transmitirse por vía materna, y los efectos epigenéticos de dicha herencia materna se han demostrado en Drosophila [13] . La actividad de los piRNA específicos en los procesos epigenéticos también requiere la interacción de los piRNA con las proteínas Piwi, HP1a y otros factores [6] . Es posible que los piRNA estén implicados en la regulación epigenética de la carcinogénesis [20] .

En el gasterópodo Aplysia ( liebre de mar ), se ha demostrado que los piRNA contenidos en las neuronas del SNC suprimen la expresión del gen CREB2 , un represor de la memoria , al inducir la metilación del ADN en su región y garantizar así el funcionamiento de la memoria. Además, recientemente se han encontrado piRNA en neuronas del hipocampo de ratón . Probablemente, estos piRNA estén involucrados en la formación de espinas dendríticas [20] .

Métodos de estudio

Los mayores avances en el estudio de los piRNAs se han logrado utilizando técnicas de secuenciación específicas como Solexa y 454. Con ellas se pueden analizar poblaciones de RNA heterogéneas y complejas como los piRNAs. El pequeño tamaño de estos RNA crea ciertas dificultades en su expresión y amplificación artificial , sin embargo, para superarlas se han desarrollado técnicas especiales basadas en la reacción en cadena de la polimerasa [26] [27] .

Véase también

• retrotransposones
• ARN pequeño

Notas

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Enlaces

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• Kondratenko, Julia. Los microARN reducen el ruido de la expresión génica . // Sitio Biomolecula.ru (2.06.2015). Recuperado: 22 de marzo de 2018. (indefinido)