La reacción de Diels-Alder (síntesis de dienos) es una reacción de cicloadición [4+2] de dienófilos y dienos conjugados para formar un anillo de seis miembros.
Los dienos conjugados cíclicos y acíclicos , las eninas −C=C−C≡C− o sus heteroanálogos — compuestos con fragmentos −С=С−С=О, −С=С−С≡N entran en la reacción. Los dienófilos suelen ser alquenos y alquinos con un enlace múltiple activado por sustituyentes atractores de electrones. Los compuestos que contienen dobles enlaces con un heteroátomo también pueden actuar como dienófilos , por ejemplo >С=О, >С=N−, −CN, −N=О, −S=O, −N=N− [1] .
En 1902, en el laboratorio de I. Thiele, el estudiante graduado W. Albrecht llevó a cabo una reacción entre ciclopentadieno y benzoquinona para obtener un polieno conjugado, pero en lugar del producto de condensación esperado, se obtuvieron dos dicetonas: los productos de la adición. de una o dos moléculas de ciclopentadieno a los dobles enlaces de quinona. No se estableció la estructura de las sustancias obtenidas, y la reacción no se desarrolló más en este laboratorio [2] .
Además, el curso de la reacción de Diels-Alder fue observado en 1910 por S. V. Lebedev (durante la dimerización del isopreno ), y en 1920 por G. von Euler y C. Josephson (durante la interacción del isopreno con la benzoquinona) [2] .
Un estudio sistemático de la reacción entre 1,3 - dienos y cetonas conjugadas fue presentado por Otto Diels y Kurt Alder en 1928 en la revista Justus Liebigs Annalen der Chemie . Los autores del artículo dieron evidencia de la naturaleza general de la reacción, y también señalaron con confianza la posibilidad de su uso en la síntesis de compuestos naturales, al afirmar [2] :
Nos reservamos expresamente el derecho de utilizar la reacción que descubrimos para resolver estos problemas sintéticos.
En los años posteriores al descubrimiento se estudiaron las principales leyes de la reacción y se mostró una amplia área de su aplicabilidad, y los autores del descubrimiento fueron galardonados con el Premio Nobel de Química en 1950 [2] .
La reacción de Diels-Alder es una cicloadición [4+2] concertada que ocurre entre un 1,3 - dieno y un compuesto insaturado , un dienófilo. Normalmente, el dieno contiene un sustituyente donador de electrones, mientras que el dienófilo contiene un grupo atractor de electrones. La versión inversa es menos común, cuando el dienófilo es un compuesto enriquecido en electrones [3] .
En términos de la teoría de los orbitales de frontera , la reacción puede considerarse como la interacción del orbital molecular ocupado más alto (HOMO) del dieno donador de electrones y el orbital molecular vacante más bajo (LUMO) del dienófilo. En el caso de la variante inversa, interactúan el LUMO del dieno y el HOMO del dienófilo. Por esta razón, un cambio en los sustituyentes de los reactivos tiene un efecto opuesto en el curso de las variantes clásica e inversa de la reacción. Por ejemplo, la reacción clásica de Diels-Alder se acelera con un aumento de la capacidad donante del dieno, mientras que la inversa, por el contrario, se ralentiza [3] .
Para participar en la reacción de cicloadición [4+2], el dieno adopta una conformación plana s - cis , en la que ambos enlaces dobles están en el mismo lado del enlace simple C-C [4] .
Uno de los dienos más activos es el ciclopentadieno-1,3 , en el que se fija la conformación s-cis . En el caso del 1,3-butadieno, la velocidad de reacción es notablemente más lenta ya que existe como dos rotámeros ( s-cis y s-trans ). Sin embargo, la energía de transición entre estas conformaciones es baja, por lo que el butadieno se puede utilizar como dienófilo en la reacción de Diels-Alder. Los dienos sustituidos con 1-alquilo reaccionan a diferentes velocidades dependiendo de la configuración del doble enlace. Entonces, el E - piperileno reacciona bastante activamente con el anhídrido maleico , mientras que para el Z - isómero, el rendimiento es solo del 4% (después de 24 horas a 100 ° C). Este comportamiento se explica por la conformación s-cis- desfavorable para el Z -piperileno. En el caso de los dienos, que existen en la conformación s-trans fija , la reacción de Diels-Alder se vuelve imposible. Por ejemplo, a diferencia del α - felandreno activo , el β-felandreno no entra en cicloadición con anhídrido maleico en absoluto [4] .
Los dienófilos más activos son los alquenos y los alquinos con sustituyentes atractores de electrones ( aldehídos α, β-insaturados , cetonas , ácidos carboxílicos y sus derivados, vinilsulfonas, nitroalquenos). Con un aumento en el número de grupos aceptores, se produce un aumento en la actividad del dienófilo. Entonces, en la reacción con ciclopentadieno, el 1,1-dicianetileno es 4.5·10 4 veces más activo que el acrilonitrilo (monocianetileno). El tetracianoetileno es aún más activo y, por lo tanto, a menudo se usa en la práctica como una "trampa" para las moléculas generadas in situ con un fragmento de 1,3-dieno [4] .
A menudo, los alquenos y alquinos disustituidos se utilizan como dienófilos, por ejemplo, ácido maleico , sus ésteres, ácido acetilendicarboxílico , p -benzoquinona y otros compuestos. Los hidrocarburos insaturados también se introducen en la reacción de Diels-Alder, aunque son mucho menos activos y reaccionan solo cuando se calientan. En particular, las reacciones de etileno y acetileno con ciclopentadieno se pueden utilizar para sintetizar norborneno y norbornadieno [4] .
Para la síntesis de compuestos benzanelados se utiliza como dienófilo el deshidrobenceno , obtenido in situ a partir de o- bromofluorobenceno bajo la acción del magnesio o por diazotización del ácido antranílico [4] .
Cuando se introducen reactivos asimétricos en la reacción de Diels-Alder, se observa la formación regioselectiva de productos de cicloadición. Entonces, en la reacción de dienos 1-sustituidos con alquenos asimétricos, se forman predominantemente productos en los que los sustituyentes están ubicados en átomos de carbono vecinos (los llamados productos " orto "), y productos con sustitución 1,3 (" meta " productos) se obtienen en menor cantidad. Este patrón se observa para varios sustituyentes en la molécula de dieno, así como para varios dienófilos. Para explicarlo, se puede considerar la distribución de cargas en las moléculas reactivas que surge bajo la acción de los sustituyentes. De acuerdo con este modelo, la selectividad de la reacción debería aumentar con un aumento en la capacidad donadora del sustituyente en el dieno y la capacidad aceptora del sustituyente en el dienófilo [5] .
En las reacciones de dienos 2-sustituidos, el patrón general es la formación de productos " para ", que también pueden explicarse sobre la base de la polarización de los reactivos [5] .
En el caso de los dienos disustituidos y polisustituidos, la situación se vuelve más complicada y las reacciones transcurren de forma menos selectiva y predecible [5] .
Dado que la reacción de Diels-Alder procede como un proceso concertado a través de un estado de transición cíclico , la configuración del producto de reacción está determinada por la configuración de los reactivos iniciales. Por lo tanto, los productos cis se forman a partir de ( Z )-alquenos y los productos trans a partir de ( E ) -alquenos [5] . Un principio similar se aplica a los sustituyentes en las posiciones 1 y 4 del dieno: si las configuraciones de los dos dobles enlaces del dieno son iguales, entonces estos sustituyentes están en la posición cis - en el producto [6] .
Se ha observado que la reacción de dienos cíclicos con varios dienófilos produce principalmente uno de los dos diastereómeros posibles con sustituyentes endo en el dienófilo. La proporción de isómeros endo y exo puede tomar diferentes valores (de 3:2 a 20:1). Este patrón se llama endo -regla de Alder . La regla endo también se cumple para reacciones que involucran dienos acíclicos 1,4-disustituidos. Los resultados observados se explican por interacciones orbitales secundarias que surgen cuando el grupo aceptor del dienófilo se acerca a los átomos C2 y C3 del dieno. Estas interacciones estabilizan el estado de transición y promueven la formación de un endoproducto [5] .
Durante mucho tiempo se creyó que ningún catalizador actuaba sobre la reacción , sin embargo, en 1960 se demostró que la reacción entre el antraceno y el anhídrido maleico se acelera significativamente en presencia de cloruro de aluminio AlCl 3 . En presencia de un catalizador, procede instantáneamente a temperatura ambiente, mientras que en la versión no catalítica se requiere una ebullición en xileno (140 °C) durante 72 horas. Además, el uso de un catalizador aumenta la regioselectividad de la reacción y la proporción de endo- y exo - isómeros [7] .
La acción de los ácidos de Lewis como catalizadores se explica por su capacidad para formar complejos con los dienófilos, por lo que la energía del LUMO del dienófilo disminuye y la diferencia entre las energías del LUMO del dienófilo que interactúa y HOMO del dieno disminuye. Este hecho conduce a un fuerte aumento de la velocidad de reacción . La influencia del catalizador en la selectividad de la reacción se observa debido al cambio en los valores de los coeficientes orbitales en el dienófilo y la diferencia creciente en la fuerza de las interacciones orbitales en la implementación de estados de transición alternativos que conducen a isomérico. productos [7] .
Debido a sus ventajas, la reacción catalítica de Diels-Alder es ampliamente utilizada en la síntesis de laboratorio de diversos compuestos orgánicos [7] .
Los primeros estudios de variantes estereoselectivas de la reacción de Diels-Alder se basaron en el uso de dienófilos quirales , en particular, ésteres de ácidos carboxílicos insaturados con alcoholes quirales . Al mismo tiempo, se encontró que las condiciones de reacción afectan fuertemente la estereoselectividad de la reacción. Por ejemplo, la reacción entre butadieno y (-)-dimetilfumarato al calentar se produjo con baja estereoselectividad, y el uso del catalizador AlCl 3 condujo a un producto con una pureza óptica del 72-76 % [8] .
Un enfoque productivo en esta área fue el uso de la metodología de la oxazolidina de Evans, en la que las N - aciloxazolidinonas α,β-insaturadas actuaron como dienófilos. De acuerdo con el modelo propuesto, estos reactivos forman quelatos con ácido de Lewis ((C 2 H 5 ) 2 AlCl), en el que uno de los lados está bloqueado espacialmente por un sustituyente en oxazolidinona, que determina la estereoselectividad de la reacción. Además, los productos resultantes pueden descomponerse con la regeneración de fragmentos de oxazolidinona. Este y otros enfoques similares, en los que dienos y dienófilos contenían grupos quirales auxiliares extraíbles, se han utilizado en la síntesis de muchos compuestos naturales [8] .
Posteriormente se demostró la eficiencia del uso de ácidos de Lewis quirales como inductores asimétricos. Uno de los catalizadores efectivos resultó ser ( R , R )-dicloro-2-naftilciclohexilborano. Su uso en la reacción de ciclopentadieno y ésteres metílicos de los ácidos acrílico , crotónico o fumárico conduce a un producto con un exceso enantiomérico del 86-97%. Se ha dedicado una amplia investigación al uso de oxazoborolidinas quirales sintetizadas a partir de aminoácidos naturales [8] .
Las reacciones de cicloadición [4+2] ocurren en el metabolismo secundario de varios organismos. Las reacciones de Diels-Alder que ocurren en la naturaleza viva están relacionadas con los procesos de biosíntesis de policétidos , isoprenoides , fenilpropanoides , así como alcaloides y otros productos de biosíntesis mixta. Las enzimas que catalizan estas reacciones, las dilsalderasas, son proteínas o ARN . La posibilidad de catálisis enzimática para reacciones de este tipo parece ser un aspecto muy intrigante, ya que la gran similitud de la estructura del estado de transición y el producto de reacción ( aducto ) sugiere una inhibición competitiva por parte de este último de la enzima específica que cataliza la reacción. De hecho, los anticuerpos monoclonales resultantes que exhiben actividad dilsalderasa altamente específica son, como se esperaba, inhibidos por el producto de reacción. La catálisis por ribozimas es poco específica, la parte necesaria de la ribozima activa es el ion de metal de transición coordinado , por lo tanto, se cree que la catálisis por ácido ribonucleico es similar a la catálisis por ácido de Lewis. Se supone que el estudio de las reacciones biosintéticas de Diels-Alder puede conducir al descubrimiento de nuevos mecanismos de catálisis enzimática. Es posible que el componente dieno y el dienófilo que entran en la reacción sean desestabilizados por deformaciones torsionales , lo que contribuye a una disminución de la energía de activación y del curso efectivo de la reacción en condiciones fisiológicas [9] .
Actualmente, las dilsalderasas son de gran interés y se están estudiando activamente.
La reacción se usa para preparar compuestos policíclicos, incluidos los esteroides . Aprovechando la reacción, también es posible obtener muchos plaguicidas organoclorados de la serie de los ciclodienos: aldrín y sus derivados, heptacloro , nonacloro , clordano , mirex , etc. [10] .