| Actinomicina D | |
|---|---|
| dactinomicina | |
| Compuesto químico | |
| IUPAC | 2-amino- N,N' - bis[(6 S ,9 R ,10 S ,13 R ,18a S )- 6,13-diisopropil- 2,5,9-trimetil- 1,4,7,11, 14-pentaoxohexadecahidro- 1 H -pirrolo[2,1- i ] [1,4,7,10,13] oxatetraazaciclohexadecin- 10-il]- 4,6-dimetil- 3-oxo- 3 H -fenoxazina- 1, 9-dicarboxamida |
| Fórmula bruta | C 62 H 86 N 12 O 16 |
| Masa molar | 1255,42 g/mol |
| CAS | 50-76-0 |
| PubChem | 2019 |
| banco de drogas | APRD00124 |
| Compuesto | |
| Clasificación | |
| ATX | L01DA01 |
| Farmacocinética | |
| Unión a proteínas plasmáticas | 5% |
| Media vida | 36 horas |
| Formas de dosificación | |
| concentrado para solución para perfusión, liofilizado para solución para inyección | |
| Otros nombres | |
| Dactinomicina, Cosmegen | |
| Archivos multimedia en Wikimedia Commons | |
La dactinomicina ( actinomicina D ) es un antibiótico producido por la bacteria Streptomyces antibioticus y se usa como fármaco citotóxico en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer . El primer antibiótico que se encontró que tenía actividad antitumoral. [una]
La toxicidad de la actinomicina D impide su uso como antibiótico adecuado para el tratamiento de enfermedades infecciosas.
Desde 2012, la dactinomicina ha sido excluida de la Lista de Medicamentos Vitales y Esenciales .
En 1940, Zelman Waksman y Harold Woodruff aislaron un antibiótico de Streptomyces antibioticus , más tarde llamado actinomicina A. Más tarde se descubrió que este microorganismo produce una variedad de antibióticos de actinomicina (alrededor de 100 de ellos han sido descritos en total). La estructura de la molécula de actinomicina D se estableció en 1957 [2] En los años 60-70 del siglo XX, se llevó a cabo una síntesis completa de algunos representantes de las actinomicinas (incluida la actinomicina D) [3] [4] . A mediados de la década de los 80 del siglo XX se estableció un mecanismo para la manifestación de su actividad biológica por parte de este compuesto [5] .
En apariencia, las actinomicinas son sustancias finamente cristalinas de color rojo anaranjado. Fotosensible (se descompone a la luz). Punto de fusión - 235-250 0 С (actinomicina D - 235.5-236.6 0 С). La fusión se acompaña de una descomposición térmica lenta (se descomponen completamente por encima de 250 0 С). Bien soluble en benceno , acetona , cloroformo , acetato de etilo , DMSO . Moderadamente - en etanol . Insoluble en agua [6] .
Las actinomicinas son actinocina (ácido 2-amino-4,6-dimetil--3-oxofenoxazina-1,9-dicarboxílico) acilada con ciclopentapéptidos. Los ciclos de los pentapéptidos se cierran entre el grupo hidroxi de la L-treonina y el grupo carboxilo de la N-metil-L-valina. La variedad de actinomicinas se debe a diferencias en la composición de aminoácidos de los ciclos de pentapéptidos y la secuencia de aminoácidos en ellos. La mayoría de las veces contienen: L-treonina, N-metil-L-valina, sarcosina , L-prolina , D-valina , D-aloisoleucina, L- hidroxiprolina [6] .
Las actinomicinas se obtienen por cultivo industrial de cepas productoras de actinomicetos . Por regla general, las cepas productoras producen mezclas de actinomicinas, cuya composición depende no solo de las propiedades de la cepa en sí, sino también de la naturaleza del medio nutritivo y la duración del cultivo. Los antibióticos se extraen del medio de cultivo con disolventes orgánicos y se aíslan individualmente mediante cromatografía preparativa . La dactinomicina se obtiene mediante el cultivo de Actinomyces parvullus [6] .
Inhibe la proliferación celular formando un complejo estable con el ADN e interrumpiendo la síntesis de ARN dependiente del ADN ( transcripción ). Durante la unión al ADN, la porción plana (fenoxazina) de la molécula de antibiótico se inserta (se intercala ) entre los planos paralelos de los pares de bases del ADN. La estabilidad del complejo resultante (debido a las interacciones hidrofóbicas ) se ve aumentada por las lactonas peptídicas , que entran en el surco menor de la hélice del ADN, cubriendo unos 6 pares de bases. Como resultado de esta intercalación, la hélice del ADN se desenrolla parcialmente (aproximadamente 12 grados). La unión de la actinomicina D al ADN es reversible, ya que solo se produce mediante interacciones no covalentes ( enlaces de hidrógeno de la parte de fenoxazina de la molécula antibiótica e interacciones hidrofóbicas de las partes peptídicas con el ADN), pero la disociación (descomposición) de las partes resultantes complejo es muy lento cinéticamente, lo que en la práctica nos permite considerar la unión irreversible. La formación del complejo en combinación con el desenrollamiento parcial de la hélice del ADN provoca una ralentización de la transcripción, que se refleja en la detención de la división celular [2] [5] . La pronunciada capacidad para detener la división celular es la base del uso de la dactinomicina en la quimioterapia contra el cáncer .
Dado que la estructura de la hélice del ADN es la misma tanto en procariotas como en eucariotas , las actinomicinas no tienen un efecto selectivo en procariotas, lo que impide su uso como antibióticos adecuados. Se ha demostrado que las actinomicinas tienen una alta actividad antibacteriana frente a un amplio rango de especies y cepas de bacterias (a concentraciones en el medio de cultivo superiores a 0,1 µg/ml, comienzan a suprimir la reproducción de bacterias grampositivas , y por encima de 1 µg/ ml, gramnegativos ) [6] . También tienen propiedades fungicidas [7] . La alta toxicidad ( LD50 0,5-1,3 mg/kg de peso corporal para ratones cuando se administra por vía intravenosa) [6] , manifestada en forma de diversos y graves efectos secundarios, impide el uso de actinomicinas en el tratamiento de enfermedades infecciosas en humanos.
Se une significativamente a las proteínas de los tejidos. Metabolizado mal. No penetra la barrera hematoencefálica . T ½ es de 36 horas Se excreta en la bilis - 50% sin cambios, por los riñones - 10% sin cambios.
Tumor de Wilms , rabdomiosarcoma , coriocarcinoma (incluyendo metastásico), carcinoma testicular no seminomatoso metastásico , sarcoma de Kaposi , tumor de Ewing , melanoma , sarcoma pampiniforme , cáncer de ovario , cáncer del cuerpo uterino (como parte de una terapia combinada y/o compleja). Inmunosupresión en el alotrasplante de órganos
.
Se establecen individualmente, según las indicaciones y la etapa de la enfermedad, el estado del sistema hematopoyético y el esquema de terapia antitumoral.
Náuseas , vómitos , queilitis , esofagitis , estomatitis ulcerosa , faringitis , anorexia , disfagia , dolor abdominal, diarrea , lesiones erosivas y ulcerativas del tracto gastrointestinal , proctitis .
Anemia (hasta anemia aplásica ), agranulocitosis , leucopenia , trombocitopenia , pancitopenia , reticulocitopenia .
Azoospermia , amenorrea .
Alopecia , erupción cutánea, acné .
Necrosis tisular (con extravasación ).
Malestar general, fatiga, letargo, fiebre , dolor muscular, hipocalcemia , hiperuricemia y nefropatía .
Varicela , herpes zoster , disfunción hepática grave , embarazo , hipersensibilidad a la dactinomicina. No usar en recién nacidos y lactantes.
La dactinomicina está contraindicada en el embarazo . Si es necesario, el uso durante la lactancia debe interrumpir la lactancia . Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos fiables mientras toman dactinomicina. En estudios experimentales , se han revelado efectos teratogénicos , mutagénicos y embriotóxicos de la dactinomicina.
El tratamiento se lleva a cabo bajo la estricta supervisión de un médico con experiencia en el trabajo con medicamentos contra el cáncer. Use dactinomicina con precaución en pacientes con gota o nefrolitiasis (incluidos los antecedentes ).
Durante el período de tratamiento, es necesario controlar el grado de mielodepresión , así como las funciones del hígado y los riñones , la concentración de ácido úrico en el plasma sanguíneo .
Hay informes de que la dactinomicina puede interferir con los resultados de los ensayos biológicos utilizados para determinar las concentraciones plasmáticas de fármacos antibacterianos.
En el contexto de la terapia, no se recomienda vacunar al paciente y sus familiares.
Cuando se usa dactinomicina junto con radioterapia , es posible que aumenten las reacciones tóxicas del tracto gastrointestinal y la médula ósea . Se requiere especial cuidado al prescribir dactinomicina durante la radioterapia de 2 meses para el tumor de Wilms del lado derecho, ya que se han observado hepatomegalia y aumento de la actividad de AST . La dactinomicina también se utiliza por el método de perfusión aislada y se administra sola o en combinación con otros fármacos anticancerosos, ya sea como tratamiento paliativo o como complemento del tratamiento quirúrgico. Cuando se administra por perfusión, se ha demostrado que la dactinomicina proporciona una mejoría temporal más efectiva que la administración sistémica en casos seleccionados.
Con el uso simultáneo de dactinomicina con medicamentos que tienen un efecto mielotóxico, es posible un aumento en el efecto tóxico.
Cuando se combina con doxorrubicina , es posible aumentar el efecto cardiotóxico.
Con el uso simultáneo con agentes uricosúricos, aumenta el riesgo de nefropatía .
| inmunosupresores | |
|---|---|