Tacrolimus

La versión actual de la página aún no ha sido revisada por colaboradores experimentados y puede diferir significativamente de la versión revisada el 14 de junio de 2021; las comprobaciones requieren 5 ediciones .
Tacrolimus
Compuesto químico
Fórmula bruta C 44 H 69 NO 12
CAS 104987-11-3
PubChem 445643
banco de drogas 00864
Compuesto
Clasificación
ATX L04AD02 , D11AH01
Métodos de administración
infusión oral e intravenosa
 Archivos multimedia en Wikimedia Commons

Tacrolimus ( Tacrolimus ) es un fármaco inmunosupresor producido por el actinomiceto Streptomyces tsukubaensis . Inaugurado en 1987 en Japón por T. Goto, T. Kino y H. Hatanaka.

El tacrolimus tiene efectos inmunosupresores similares a los de la ciclosporina . Al igual que él, es un agonista de la inmunofilina . El tacrolimus es más activo que la ciclosporina y más eficaz a dosis más bajas. Las reacciones de rechazo del injerto en el contexto de la terapia inmunosupresora, incluido el tacrolimus, son menos comunes que en el contexto de la terapia, incluida la ciclosporina, y son más fáciles y más fáciles de aliviar.

Tacrolimus está en la Lista de Medicamentos Vitales y Esenciales .

Nombres comerciales

Prograf, Fujimitsin. Protopic (ungüento para uso externo). Advagraf (cápsulas de acción prolongada).

Farmacodinámica

A nivel molecular, los efectos del tacrolimus están mediados por la unión a la proteína citosólica FKBP12 , responsable de la acumulación intracelular del fármaco. El complejo FKBP12-tacrolimus se une específica y competitivamente a la calcineurina e la inhibe , lo que da como resultado una inhibición dependiente del calcio de las vías de transducción de señalización de las células T , lo que impide la transcripción de un grupo discreto de genes de linfoquinas.

El tacrolimus es un fármaco inmunosupresor muy activo: inhibe la formación de linfocitos citotóxicos , que son los principales responsables del rechazo de trasplantes , reduce la activación de las células T , la proliferación de células B dependientes de los T auxiliares , así como la formación de linfocinas (como interleucinas -2, -3 e y -interferón ), expresión del receptor de interleucina-2.

Farmacocinética

Absorción

El tacrolimus se absorbe en el tracto gastrointestinal , siendo el principal sitio de absorción el tracto GI superior.

Las concentraciones ( Cmax ) de tacrolimus en la sangre alcanzan un máximo después de aproximadamente 1 a 3 horas. En algunos pacientes, el fármaco se absorbe continuamente durante un largo período, logrando un perfil de absorción relativamente plano.

Los parámetros de absorción promedio son los siguientes:

población Dosis
(mg/kg/día) 		Cmáx ( ng
/ml) 		t máx
(hora) 		Biodisponibilidad
(%)
Trasplante de hígado adulto
(concentración de equilibrio) 		0.30 74.1 3.0 21,8 (±6,3)
Trasplante de hígado infantil
(concentración de equilibrio) 		0.30 37,0 (±26,5) 2,1 (±1,3) 25 (±20)

Después de la administración oral (0,30 mg/kg/día) del fármaco a pacientes con trasplante hepático, se alcanzaron concentraciones de tacrolimus en el estado estacionario en la mayoría de los pacientes en un plazo de 3 días.

En pacientes trasplantados de hígado estables, la biodisponibilidad de tacrolimus se redujo mediante la administración oral del fármaco después de una comida moderada en grasas. También hubo una disminución en el área bajo la curva farmacocinética (27%), una disminución en la concentración máxima de C max (50%) y un aumento en t max (173%) en sangre total. Con el uso simultáneo del medicamento con alimentos, la tasa y el grado de absorción de tacrolimus disminuyeron.

La excreción de bilis no afecta la absorción de tacrolimus.

Existe una fuerte correlación entre el área bajo la curva farmacocinética y los niveles mínimos del fármaco en sangre total en estado estacionario, por lo que el control de los niveles mínimos del fármaco en la sangre puede servir para evaluar adecuadamente la exposición sistémica del fármaco.

Distribución

La distribución de tacrolimus tras la administración intravenosa del fármaco a humanos es bifásica. En la circulación sistémica, el tacrolimus se une en gran medida a los eritrocitos . La proporción de distribución en sangre total de las concentraciones plasmáticas es de aproximadamente 20:1. En el plasma, el fármaco se une en gran medida (> 98,8%) a las proteínas, principalmente a la albúmina sérica y a la glucoproteína ácida α-1 .

El tacrolimus se distribuye ampliamente en el cuerpo. El volumen de equilibrio de distribución basado en las concentraciones plasmáticas es de aproximadamente 1300 L (voluntarios sanos). La cifra correspondiente basada en sangre total, en promedio, es de 47,6 litros.

El tacrolimus es un fármaco de bajo aclaramiento. En voluntarios sanos, el aclaramiento total medio, medido por las concentraciones de fármaco en sangre total, fue de 2,25 l/h. En pacientes adultos con trasplante hepático y renal, los valores de este parámetro fueron de 4,1 l/h y 6,7 l/h, respectivamente. En niños con trasplante de hígado, el valor del aclaramiento total es aproximadamente 2 veces mayor que en pacientes adultos con trasplante de hígado.

La vida media de tacrolimus es larga y variable. En voluntarios sanos, la vida media media en sangre completa es de aproximadamente 43 horas. En pacientes adultos y niños con trasplante de hígado, la vida media es, en promedio, de 11,7 horas y 12,4 horas, respectivamente, en comparación con 15,6 horas en pacientes adultos con trasplante de riñón .

Metabolismo

Al usar modelos in vitro , se identificaron 8 metabolitos , entre los cuales solo uno tiene actividad inmunosupresora significativa.

El tacrolimus se metaboliza ampliamente por la isonzima del citocromo P-4503A4 microsomal hepático (CYP3A4).

Excreción

Después de la administración intravenosa y oral de tacrolimus marcado con 14C, la mayor parte del fármaco radiomarcado se excretó en las heces. Aproximadamente el 2% se excreta en la orina. Se detectó menos del 1 % de tacrolimus inalterado en la orina y las heces, lo que indica que el tacrolimus se metaboliza casi por completo antes de su eliminación. La principal vía de eliminación es la bilis .

Indicaciones

Prevención y tratamiento del rechazo de aloinjertos de médula ósea, hígado , riñón y corazón , incluidos aquellos resistentes a los regímenes de terapia inmunosupresora estándar.

El tacrolimus es una terapia empírica para los casos de hepatitis autoinmune refractarios a los corticosteroides y necesita más estudios sobre el perfil de seguridad y las indicaciones para el tratamiento [1] .

Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a tacrolimus u otros macrólidos .

Los resultados de los estudios preclínicos y en humanos indican que el tacrolimus puede atravesar la placenta . Dado que la seguridad del medicamento en mujeres embarazadas no se ha establecido suficientemente, este medicamento no debe recetarse a mujeres embarazadas, a menos que el beneficio del tratamiento justifique el riesgo potencial para el feto.

Los resultados de los estudios preclínicos y en humanos indican que el tacrolimus se excreta en la leche materna . Dado que no se puede excluir un efecto indeseable en los recién nacidos , las mujeres que toman el medicamento no deben amamantar a sus hijos.

Vía de administración y dosis

El tacrolimus se puede utilizar por vía oral o intravenosa. En forma de soluciones, se puede administrar a través de una sonda nasogástrica. También se puede aplicar externamente en forma de pomada.

La dosificación de tacrolimus debe ajustarse según las necesidades individuales del paciente, teniendo en cuenta los resultados del control de los niveles del fármaco en la sangre del paciente.

Se recomienda dividir la dosis oral diaria del medicamento en dos dosis (por ejemplo, por la mañana y por la noche). Para lograr la máxima absorción, el medicamento debe tomarse con el estómago vacío (en ayunas) o al menos 1 hora o 2-3 horas después de una comida con un líquido (preferiblemente agua).

Recomendaciones de dosificación para el trasplante de hígado

Inmunosupresión primaria  - adultos. El tratamiento con tacrolimus oral debe iniciarse con una dosis de 0,10 a 0,20 mg/kg/día en dosis divididas (p. ej., por la mañana y por la noche). El uso del medicamento debe comenzar aproximadamente 12 horas después de la finalización de la operación. Si el estado del paciente no permite la toma del fármaco por vía oral, se debe iniciar la terapia intravenosa con una dosis de 0,01-0,05 mg/kg/día, administrando el fármaco en infusión intravenosa durante 24 horas.

Inmunosupresión primaria  - niños. La dosis inicial del medicamento para administración oral de 0,30 mg / día debe dividirse en dos dosis (por ejemplo, por la mañana y por la noche). Si el estado clínico del paciente no le permite tomar medicamentos por vía oral, se debe iniciar la terapia intravenosa a una dosis de 0,05 mg/día, en forma de infusión intravenosa durante 24 horas.

Atención de apoyo para adultos y niños. Durante la terapia de mantenimiento, la dosis de tacrolimus generalmente se reduce. En algunos casos, es posible suspender la terapia inmunosupresora concomitante, dejando a tacrolimus como monoterapia primaria. La mejora de la condición del paciente después del trasplante puede cambiar la farmacocinética de tacrolimus y será necesario ajustar la dosis del fármaco. Para lograr niveles sanguíneos similares del medicamento, los niños generalmente requieren dosis 1.5-2 veces más altas que las dosis para adultos.

Tratamiento del rechazo - adultos y niños. El tratamiento de los episodios de rechazo requiere el uso de dosis más altas de tacrolimus en combinación con una terapia adicional con corticosteroides y ciclos cortos de anticuerpos mono/policlonales. Si se observan signos de toxicidad, puede ser necesaria una reducción de la dosis de tacrolimus.

Pacientes de edad avanzada. Actualmente, no hay evidencia de la necesidad de ajustar la dosis del fármaco para pacientes de edad avanzada.

Transferencia de la terapia con ciclosporina . El uso concomitante de ciclosporina y tacrolimus puede aumentar el período de eliminación de la ciclosporina y aumentar los efectos tóxicos. Por lo tanto, se debe tener precaución al cambiar a los pacientes de ciclosporina a terapia con tacrolimus. El tratamiento con tacrolimus debe iniciarse después de evaluar los niveles de ciclosporina en sangre del paciente y el estado clínico del paciente. El uso del medicamento debe posponerse en presencia de niveles elevados de ciclosporina en la sangre del paciente. En la práctica, el tratamiento con tacrolimus se inició 12-24 horas después de suspender la ciclosporina. El tratamiento debe iniciarse con la dosis oral inicial recomendada para la inmunosupresión primaria en un aloinjerto determinado (tanto en pacientes adultos como pediátricos). Después del traslado del paciente, es necesario continuar monitoreando los niveles de ciclosporina en la sangre del paciente debido a la posibilidad de alteraciones en el aclaramiento de ciclosporina.

Recomendaciones para lograr el nivel requerido de concentración del fármaco en sangre entera

En el período inicial posterior a la cirugía, se deben controlar los niveles mínimos de tacrolimus en sangre total. Cuando se administra por vía oral, para determinar los niveles mínimos del medicamento en sangre, es necesario obtener muestras de sangre 12 horas después de tomar el medicamento, inmediatamente antes de la siguiente dosis. La frecuencia de la monitorización de fármacos en sangre debe depender de las necesidades clínicas. Debido a que el tacrolimus es un fármaco de bajo aclaramiento, pueden pasar varios días hasta que se realicen ajustes de dosis antes de que los cambios en los niveles sanguíneos sean evidentes. Los niveles sanguíneos mínimos del fármaco deben controlarse aproximadamente dos veces por semana durante el período posterior al trasplante y luego periódicamente durante la terapia de mantenimiento. También es necesario monitorear los niveles mínimos de tacrolimus en la sangre después de cambiar la dosis del medicamento, cambiar el régimen inmunosupresor o después de la administración conjunta con medicamentos que pueden afectar la concentración de tacrolimus en sangre total.

Los resultados del análisis de los estudios clínicos sugieren que la mayoría de los pacientes pueden ser tratados con éxito si los niveles sanguíneos mínimos de tacrolimus se mantienen por debajo de 20 ng/ml.

En la práctica clínica, durante el período inicial después del trasplante, los niveles mínimos del fármaco en sangre entera oscilaron típicamente entre 5 y 20 ng/ml en los receptores de trasplante de hígado y entre 10 y 20 ng/ml en los pacientes con trasplante de riñón. Por tanto, durante la terapia de mantenimiento, las concentraciones sanguíneas del fármaco deben ser de 5-15 ng/ml, tanto en los receptores de trasplante hepático como en los receptores de trasplante renal.

Efecto secundario

Muchas de las reacciones adversas a los medicamentos son reversibles y/o disminuyen con la reducción de la dosis. Con la administración oral, la incidencia de reacciones adversas al fármaco es menor que con la administración intravenosa.

Las reacciones se enumeran a continuación en orden descendente, dependiendo de la frecuencia de desarrollo:

Muy a menudo
(>1/10) 		A menudo
(>1/100, <1/10) 		Con poca frecuencia
(>1/1000, <1/100) 		Raro
(>1/10000, <1/1000) 		Muy raro
(<1/10000)
El sistema cardiovascular hipertensión hipotensión , taquicardia , arritmias cardíacas , alteraciones de la conducción , manifestaciones tromboembólicas e isquémicas , angina de pecho , enfermedad vascular Anomalías en el ECG , ataque cardíaco , insuficiencia cardíaca , shock , hipertrofia miocárdica , paro cardíaco
Enfermedades del tracto gastrointestinal y del hígado. diarrea y náuseas y/o vómitos disfunción gastrointestinal (por ejemplo, dispepsia ), niveles anormales de enzimas hepáticas, dolor abdominal, estreñimiento , cambios en el peso y el apetito, inflamación y úlceras en el tracto gastrointestinal, ictericia , enfermedades del tracto biliar y vesícula biliar ascitis , obstrucción intestinal ( íleo ), daño al tejido hepático, pancreatitis insuficiencia hepática
Sangre y sistema linfático anemia , leucopenia , trombocitopenia , hemorragia , leucocitosis , trastornos de la coagulación insuficiencia del sistema hematopoyético, incluyendo pancitopenia , microangiopatía trombolítica
riñones deterioro de la función renal (p. ej., aumento de la creatinina sérica ) daño renal, insuficiencia renal proteinuria
Metabolismo y electrolitos hiperglucemia , hiperpotasemia , diabetes mellitus hipomagnesemia , hiperlipidemia , hipofosfatemia , hipopotasemia , hiperuricemia , hipocalcemia , acidosis , hiponatremia , hipovolemia , otros desequilibrios electrolíticos, deshidratación hipoproteinuria , hiperfosfatemia , aumento de amilasa , hipoglucemia
Sistema musculoesquelético convulsiones miastenia grave , enfermedades de las articulaciones
sistema nervioso, sistema sensorial temblor , dolor de cabeza , insomnio trastornos sensoriales (por ejemplo , parestesia ), trastornos visuales , confusión , depresión , mareos, agitación, neuropatía , convulsiones , falta de coordinación, psicosis , ansiedad , nerviosismo , trastornos del sueño , alteración de la conciencia, labilidad emocional , alucinaciones , deficiencia auditiva , trastorno del pensamiento , encefalopatía hipertensión , enfermedad ocular , amnesia , cataratas , trastornos del habla , parálisis , coma , sordera ceguera
Sistema respiratorio disfunción respiratoria ( dificultad para respirar ), derrame pleural atelectasia , broncoespasmo
Cuero prurito, alopecia , erupción cutánea , sudoración , acné , fotosensibilidad hirsutismo síndrome de Lyell Síndrome de Stevens-Jones
Manifestaciones mixtas dolor localizado (como artralgia ) fiebre, edema periférico , astenia , trastornos urinarios hinchazón y otros trastornos de los genitales en las mujeres

Neoplasias . Los pacientes que reciben terapia inmunosupresora tienen un mayor riesgo de neoplasias malignas . Al usar tacrolimus, se observó el desarrollo de tumores tanto benignos como malignos, incluido el desarrollo de enfermedades linfoproliferativas asociadas a Epstein-Barr (EBV) y cáncer de piel.

Reacciones de hipersensibilidad . Se han observado reacciones alérgicas en pacientes que toman tacrolimus .

infecciones _ En pacientes que toman tacrolimus, como en el tratamiento de otros medicamentos inmunosupresores, aumenta el riesgo de desarrollar enfermedades infecciosas (virales, bacterianas, fúngicas, protozoarias). El curso de enfermedades infecciosas previamente diagnosticadas puede empeorar.

Otros efectos secundarios . En casos raros, se ha observado el desarrollo de hipertrofia ventricular o hipertrofia del tabique interventricular del corazón, reportado como miocardiopatía . En la mayoría de los casos, estas manifestaciones fueron reversibles, desarrollándose principalmente en niños en los que las concentraciones sanguíneas mínimas de tacrolimus excedieron con creces los niveles máximos recomendados. Otros factores que aumentan el riesgo de desarrollar estas condiciones clínicas fueron: enfermedad cardíaca preexistente, uso de corticosteroides , hipertensión , disfunción renal o hepática , infecciones, exceso de líquido en el cuerpo y edema.

Al igual que con otros fármacos inmunosupresores potenciales, se han notificado trastornos linfoproliferativos por VEB en pacientes tratados con tacrolimus. En pacientes que cambian a terapia con tacrolimus, esto puede deberse a una inmunosupresión excesiva previa al inicio de este fármaco. Los pacientes que han cambiado a tacrolimus no deben recibir tratamiento antilinfocitario. Los niños muy pequeños seronegativos para VEB (menores de 2 años) tienen mayor riesgo de desarrollar enfermedades linfoproliferativas (en este grupo de pacientes se requiere serología VEB antes de iniciar tacrolimus).

Sobredosis

La experiencia clínica en el tratamiento de la sobredosis es limitada. Se han notificado varios casos de sobredosis accidental, con síntomas observados: temblor , dolor de cabeza , náuseas , vómitos , infecciones, urticaria , letargo , aumento del nitrógeno ureico en sangre y aumento de las concentraciones de creatinina sérica , aumento de los niveles de alanina aminotransferasa .

No existe un antídoto específico para el tacrolimus. Si se ha desarrollado una sobredosis, se deben tomar las medidas estándar de alivio y se debe llevar a cabo un tratamiento sintomático.

Debido al alto peso molecular, la escasa solubilidad en agua y la alta unión a proteínas plasmáticas y eritrocitos, no se espera que la diálisis sea eficaz en caso de sobredosis de tacrolimus. En pacientes seleccionados con niveles plasmáticos muy altos del fármaco, la hemofiltración y la diafiltración han sido eficaces para reducir las concentraciones del fármaco tóxico. En casos de desarrollo de intoxicación después de la administración oral del fármaco, puede ayudar el lavado gástrico y/o cuando se toman enterosorbentes ( carbón activado ).

Interacción con otras drogas

Interacciones farmacocinéticas

El tacrolimus se metaboliza ampliamente por la isoenzima 3A4 ( CYP3A4 ) del citocromo P450 microsomal hepático . El uso concomitante de preparaciones medicinales o herbales que inhiben o inducen el CYP3A4 puede interferir con el metabolismo de tacrolimus y, por lo tanto, afectar el metabolismo de estos fármacos (p. ej ., cortisona , testosterona ).

El tacrolimus se une en gran medida a las proteínas plasmáticas. Se deben considerar las posibles interacciones con otros medicamentos que tengan una alta afinidad por las proteínas de la sangre (p. ej., medicamentos antiinflamatorios no esteroideos , anticoagulantes orales o medicamentos antidiabéticos orales ).

Interacciones farmacodinámicas

El uso concomitante de tacrolimus con medicamentos que tienen efectos nefrotóxicos o neurotóxicos puede aumentar el nivel de toxicidad (por ejemplo, aminoglucósidos , inhibidores de la girasa (ADN tipo II topoisomerasa), cotrimoxazol , medicamentos antiinflamatorios no esteroideos , ganciclovir y aciclovir ).

Dado que el tratamiento con tacrolimus puede ir acompañado del desarrollo de hiperpotasemia o puede exacerbar la hiperpotasemia preexistente, se debe evitar la ingesta excesiva de potasio o el uso de diuréticos ahorradores de potasio (p. ej., amilorida , triamtereno o espironolactona).

Interacciones clínicamente importantes

Las interacciones de tacrolimus con los medicamentos concomitantes enumerados a continuación se han observado en el uso clínico. Los medicamentos marcados con un asterisco requieren un cambio de dosis de tacrolimus en casi todos los pacientes, otros pueden requerir un ajuste de dosis en algunos casos.

Fármacos que aumentan los niveles sanguíneos de tacrolimus:

Fármacos que reducen los niveles sanguíneos de tacrolimus:

Se ha demostrado que la metilprednisolona aumenta y disminuye los niveles plasmáticos de tacrolimus.

Se ha observado un aumento de la nefrotoxicidad tras el uso de cualquiera de los siguientes fármacos junto con tacrolimus:

El tacrolimus aumentó los niveles sanguíneos de fenitoína . La vida media de la ciclosporina también aumentó cuando se administró junto con tacrolimus y se pudieron desarrollar efectos sinérgicos/aditivos. Por estas razones, no se recomienda el uso combinado de ciclosporina y tacrolimus cuando se administre a pacientes que hayan recibido ciclosporina previamente.

Otras interacciones

Las vacunas pueden ser menos eficaces durante el uso de tacrolimus y deben evitarse las vacunas vivas atenuadas.

Interacción con la comida . Se ha demostrado que el jugo de toronja aumenta los niveles sanguíneos de tacrolimus al inhibir la actividad de CYP3A4 .

Interacciones potenciales

Según los resultados de los estudios in vitro , las siguientes sustancias pueden considerarse inhibidores potenciales de CYP3A4 : bromocriptina , cortisona , dapsona , ergotamina , gestodeno , lidocaína , mefenitoína , miconazol , midazolam , nilvadipina , poretidrona , quinidina , tamoxifeno , oleandomicina , verapamilo . Sustancias que inducen CYP3A4 : carbamazepina , metamizol e isoniazida .

Tacrolimus puede interferir con el metabolismo de los anticonceptivos esteroideos , por lo tanto, se debe prestar especial atención a la decisión sobre las medidas de protección contra el embarazo.

Tacrolimus puede causar alteraciones visuales y neurológicas que afecten a la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La interacción puede aumentar con el uso simultáneo de la droga con alcohol .

Al igual que con otros fármacos inmunosupresores, debido al riesgo potencial de desarrollar cambios malignos en la piel, se debe limitar la exposición a la luz solar y a la radiación UV protegiendo la piel con ropa y usando cremas con un factor de protección alto.

Durante el período inicial posterior al trasplante, se debe realizar un control de rutina de los siguientes parámetros: presión arterial, ECG, estado neurológico y oftálmico, niveles de glucosa en sangre en ayunas, electrolitos (especialmente potasio), función hepática y renal, parámetros de CBC, parámetros y determinaciones de coagulación. proteínas del plasma sanguíneo.

Enlaces

Notas

  1. ↑ Terapia inmunosupresora para la hepatitis autoinmune (enlace inaccesible) . Medicina de Altai. Consultado el 17 de agosto de 2011. Archivado desde el original el 5 de marzo de 2016. 
 inmunosupresores
  Ir al elemento de Wikidata  diccionarios y enciclopedias
En catálogos bibliográficos