| 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductasa | |
|---|---|
| HMG-CoA reductasa | |
| Notación | |
| simbolos | HMGCR |
| gen entrez | 3156 |
| HGNC | 5006 |
| OMIM | 142910 |
| RefSeq | NM_000859 |
| UniProt | P04035 |
| Otros datos | |
| Código KF | 1.1.1.88 |
| Lugar | quinta cresta , 5q13.3 -q14 |
| ¿ Información en Wikidata ? | |
| hidroximetilglutaril-CoA reductasa (dependiente de NADPH) | |
|---|---|
| Notación | |
| CAS | 9028-35-7 |
| UniProt | P04035 |
| Otros datos | |
| Código KF | 1.1.1.34 |
| ¿ Información en Wikidata ? | |
| hidroximetilglutaril-CoA reductasa (dependiente de NADH) | |
|---|---|
| Notación | |
| CAS | 37250-24-1 |
| UniProt | P04035 |
| Otros datos | |
| Código KF | 1.1.1.88 |
| ¿ Información en Wikidata ? | |
La 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa ( HMG -CoA reductasa, 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reductasa, HMGR ) es una enzima ( EC 1.1.1.88 Copia archivada del 26 de mayo de 2011 en Wayback Machine ), que cataliza la síntesis de ácido mevalónico , el paso limitante en la ruta metabólica para la síntesis de colesterol y otros isoprenoides . Esta enzima es el objetivo de los medicamentos para reducir el colesterol ( estatinas ). La coenzima A hidroximetilglutaril reductasa está anclada en las membranas del retículo endoplásmico y tiene siete dominios transmembrana., el centro activo está ubicado en el dominio C-terminal largo, desde el lado del citosol . Según algunos informes, la enzima contiene ocho dominios transmembrana. [una]
Código enzimático para la enzima dependiente de NAPDH CP 1.1.1.34 Archivado el 26 de mayo de 2011 en Wayback Machine y EC 1.1.1.88 Archivado el 26 de mayo de 2011 en Wayback Machine para dependiente de NADH.
En humanos, el gen HMGR está ubicado en el brazo largo del quinto cromosoma (5q13.3-14). [2] Las enzimas correspondientes de animales, plantas y bacterias realizan una función similar.
La 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa cataliza la reacción de conversión de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A en ácido mevalónico :
Los medicamentos que inhiben la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa se denominan estatinas (medicamentos hipolipidémicos). Las estatinas se usan para reducir los niveles de colesterol en la sangre, para prevenir enfermedades cardiovasculares y para tratar enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide en combinación con dosis moderadas de medicamentos modificadores de la enfermedad). [3]
Las siguientes estatinas están disponibles comercialmente : rosuvastatina (CRESTOR), lovastatina (Mevacor), atorvastatina (Lipitor), pravastatina (Pravachol), fluvastatina (Lescol), pitavastatina (Livalo) y simvastatina ( Zocor). [4] El extracto de levadura de arroz rojo contiene varias estatinas naturales para reducir el colesterol llamadas monacolinas. La monacolina K más famosa es la lovastatina (marca registrada mevacor) [5]
El medicamento Vytorin contiene simvastatina y ezetimiba y tiene dos efectos: una disminución tanto en la síntesis de colesterol como en la absorción de colesterol en el intestino. [6]
La 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa es activa a niveles elevados de glucosa en sangre. Las enzimas insulina y glucagón mantienen la homeostasis de la glucosa en sangre y, por lo tanto, controlan indirectamente la actividad de HMGR. La disminución de la actividad enzimática es causada por la proteína quinasa dependiente de AMP , sensible al nivel de AMP y leptina .
La HMG-CoA reductasa es una proteína transmembrana y cataliza un paso clave en la síntesis de ácido mevalónico, que es un precursor de esteroles, isoprenoides y otros lípidos. En humanos, la HMG-CoA reductasa cataliza un paso clave en la síntesis de colesterol y es el objetivo principal de los medicamentos para reducir el colesterol.
La hidroximetilglutaril-CoA reductasa no solo participa en la síntesis del colesterol, sino que también tiene otros efectos. [7] Se han demostrado los efectos antiinflamatorios de las estatinas , [8] que parecen limitar la síntesis de isoprenoides necesarios para los procesos inflamatorios. Se ha demostrado que el bloqueo de la síntesis de isoprenoides por las estatinas tiene un efecto beneficioso sobre el curso de la esclerosis múltiple (una enfermedad autoinmune inflamatoria) en modelos de ratón. [9]
La HMG-CoA reductasa también es una enzima importante en la biología del desarrollo. La inhibición de su actividad conduce a defectos morfológicos en el pez cebra . [diez]
La regulación de la enzima se lleva a cabo en diferentes etapas: transcripción , traducción , degradación , fosforilación .
La transcripción del gen de la reductasa es potenciada por una proteína que se une al elemento regulador de esteroles ( SREBP , proteína de unión al elemento regulador de esteroles ) . SREBP se une al elemento regulador de esteroles ( SRE ), que se encuentra en el extremo 5' del gen de la reductasa . Cuando SREBP está inactivo, se asocia con el retículo endoplásmico o con la membrana nuclear . Cuando los niveles de colesterol disminuyen, SREBP se disocia de la membrana por proteólisis y se transporta al núcleo celular, donde se une a SRE y mejora la transcripción. Con un aumento en los niveles de colesterol, se detiene la escisión proteolítica de SREBP de las membranas y las proteínas en el núcleo sufren degradación.
La traducción del ARNm es inhibida por un derivado del ácido mevalónico , posiblemente farnesol. [11] [12] [13]
Un aumento en el nivel de esteroles potencia la degradación de la reductasa en el retículo endoplásmico, así como su proteólisis. Las hélices 2-6 del dominio transmembrana de la HMG-CoA reductasa atrapan un aumento en la concentración de colesterol, lo que conduce a la apertura del residuo de lisina-248, que es ubiquitinilado por la ligasa E3 y sirve como señal para la proteólisis.
La inhibición a corto plazo de la HMG-CoA reductasa se logra mediante fosforilación (en el residuo de serina 872, en humanos). [14] La HMG-CoA reductasa es fosforilada e inactivada por la proteína quinasa dependiente de AMP, que fosforila e inactiva la acetilcoenzima A carboxilasa , que limita la biosíntesis de ácidos grasos. [15] Ambas formas de usar acetil-CoA para la síntesis de lípidos se inactivan con una disminución en las reservas de energía y un aumento en la concentración de AMP. [dieciséis]
Se ha demostrado que LKB1 es una cinasa cinasa AMP [17] , que participa en la transducción de señales que implica iones de calcio y calmodulina . Esta vía transmite la señal de leptina , adiponectina y otras moléculas de señalización. [dieciséis]