ARNTL

ARNTL (abreviado del inglés  Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like protein 1 ) es una proteína similar al translocador nuclear AHR , codificada por el gen ARNTL del mismo nombre , ubicado en el brazo corto (brazo p) del cromosoma 11 . [1] . También conocido como BMAL 1, MOP3 y más raramente BHLHE5, BMAL, BMAL1C, JAP3, PASD3 y TIC.

La proteína consta de una secuencia de 626 residuos de aminoácidos y tiene un peso molecular de 68762 Da [2] .

Historia

El gen ARNTL fue descubierto originalmente en 1997 por dos equipos de investigación, John B. Hogensch y colaboradores. en marzo [3] y por Ikeda y Nomura en abril [4] , como parte de la superfamilia de factores de transcripción del dominio PAS [3] . Se ha descubierto que la proteína ARNTL, también conocida como MOP3, se dimeriza con MOP4, CLOCK y factores inducibles por hipoxia [5] . Los nombres de las proteínas BMAL1 y ARNTL se dieron en artículos posteriores. Una de las primeras funciones descubiertas de la proteína ARNTL en la regulación circadiana se asoció con el heterodímero CLOCK:BMAL1 (CLOCK:ARNTL), que se uniría a través del potenciador E-box para activar la transcripción del gen que codifica la hormona vasopresina [6] . Sin embargo, la importancia del gen en los ritmos circadianos no se comprendió por completo hasta que se realizó la desactivación del gen en ratones y se demostró una pérdida completa de los ritmos circadianos en la locomoción y otros comportamientos [7] .

Estructura

La proteína BMAL1 contiene cuatro dominios según su estructura cristalográfica: un dominio bHLH , dos dominios PAS denominados PAS-A y PAS-B, y un dominio transactivador. La dimerización de las proteínas CLOCK:BMAL1 implica fuertes interacciones entre los dominios bHLH, PAS-A y PAS-B de CLOCK y BMAL1 y forma un heterodímero asimétrico con tres interfaces de proteínas distintas. La interacción PAS-A entre CLOCK y BMAL1 consta de CLOCK PAS-A α-helix y BMAL1 PAS-A ß-sheet y PAS-A BMAL1 domain α-helix motivo y CLOCK PAS-A ß-sheet [8] . Las regiones CLOCK y BMAL1 PAS-B están dispuestas en paralelo, lo que conduce a la ocultación de varios residuos de aminoácidos hidrófobos en la hoja ß de BMAL1 PAS-B y la superficie helicoidal de CLOCK PAS-B, como Tyr 310 y Phe. 423 [8] . Las interacciones clave con residuos de aminoácidos específicos, especialmente CLOCK His 84 y BMAL1 Leu 125, son importantes para la dimerización de estas moléculas [9] .

Funciones

La proteína codificada por el gen Bmal1 de mamífero se une a la segunda proteína bHLH-PAS a través del dominio PAS, CLOCK (o su parálogo, NPAS2 ) para formar un heterodímero en el núcleo celular [10] . A través de su dominio BHLH, este heterodímero se une a elementos de respuesta E-box [11] en las regiones promotoras de los genes Per (Per1 y Per2) y Cry (Cry1 y Cry2) [11] . Esta unión activa la transcripción y traducción de las proteínas PER1, PER2, CRY1 y CRY2.

Una vez que las proteínas PER y CRY se acumulan en concentraciones suficientes, interactúan con sus motivos PAS para formar un gran complejo represor que se traslada al núcleo para inhibir la actividad transcripcional del heterodímero CLOCK:BMAL1 [12] . Este proceso conduce a la inhibición de la transcripción de los genes Per y Cry, y provoca una disminución en la concentración de la proteína PER y CRY. Esta transcripción, el bucle de retroalimentación negativa traduccional (TTFL), se modula en el citoplasma mediante la fosforilación de las proteínas PER por la caseína quinasa 1ε o δ (CK1 ε o CK1 δ), lo que indica que estas proteínas se degradan por el proteosoma 26S [11] [13 ] . SIRT1 también regula la degradación de la proteína PER al inhibir la actividad transcripcional del heterodímero BMAL1:CLOCK a través de la desacetilación circadiana (circular) [14] . La degradación de las proteínas PER impide la formación del gran complejo proteico y, por tanto, impide la inhibición de la actividad transcripcional del heterodímero BMAL1:CLOCK [11] . La proteína CRY también señaló la degradación por poliubicuación de la proteína FBXL3, lo que también impidió la inhibición del heterodímero CLOCK:BMAL1. Esto permite que se reanude la transcripción de los genes Per y Cry. En un bucle TTFL de ratones nocturnos, se observó que los niveles de transcripción del gen Bmal1 alcanzan su punto máximo en CT18 durante la noche subjetiva promedio para tener niveles de transcripción en antifase de Per, Cry y otros genes de control de frecuencia, alcanzando su punto máximo en CT6, durante la mitad del día subjetivo . Este proceso ocurre con un período de duración de aproximadamente 24 horas y apoya la idea de que este mecanismo molecular es rítmico [15] .

Regulación de la actividad Bmal1

Además del bucle TTFL regulador circadiano descrito anteriormente, la transcripción de Bmal1 está regulada por la unión competitiva a un sitio receptor de unión al ácido retinoico (RORE) en la región promotora de Bmal1. El heterodímero CLOCK:BMAL1 también se une a elementos E-box en las regiones promotoras de los genes Rev-Erbα y RORα/ß, activando la transcripción y traducción de las proteínas REV-ERB y ROR. Las proteínas REV-ERBα y ROR regulan la expresión de BMAL1 a través de un ciclo de retroalimentación secundario y compiten por unirse a los elementos de respuesta Rev-Erb/ROR en la región promotora de Bmal1, lo que da como resultado una regulación a la baja de la expresión de BMAL1 por parte de REV-ERBα y la activación de las proteínas ROR. Se ha demostrado que otros receptores nucleares de las mismas familias (NR1D2 (Rev-erb-β), NR1F2 (ROR-β) y NR1F3 (ROR-γ)) también actúan sobre la actividad transcripcional de Bmal1 [16] [17 ] [18] [ 19] .

Varias modificaciones postraduccionales de BMAL1 determinan la sincronización de los ciclos de retroalimentación CLOCK:BMAL1. La fosforilación de BMAL1 se dirige a la ubiquitinación y degradación, así como a la deubiquitinación y estabilización. La acetilación de BMAL1 recluta a CRY1 para suprimir la transactivación de CLOCK:BMAL1 [20] . La sumoilación de BMAL1 con un pequeño modificador asociado con la ubiquitina 3 (SUMO3) señala su ubiquitinación en el núcleo, lo que conduce a la transactivación del heterodímero CLOCK:BMAL1 [21] . La transactivación del complejo CLOCK:BMAL1 [22] se activa mediante la fosforilación de la caseína quinasa 1ε y se inhibe mediante la fosforilación de MAPK [23] . La fosforilación de CK2α regula la localización intracelular de BMAL1 [24] , y la fosforilación de GSK3B controla la estabilidad de BMAL1 y la prepara para la ubiquitinación posterior [25] .

Otras características

El gen Arntl en ratas se encuentra en el loci de susceptibilidad a la hipertensión del cromosoma 1 . El examen de polimorfismos de mononucleótidos (SNP) en estos loci encontró dos polimorfismos que ocurrieron en la secuencia de codificación de Arntl y se asociaron con diabetes tipo II e hipertensión . Pasando de un modelo de rata a un modelo humano, este estudio sugiere un papel causal para la variación del gen Arntl en la patología de la diabetes tipo II [26] . Los datos fenotípicos recientes también sugieren que este gen [27] y su reloj asociado [28] desempeñan un papel en la regulación de la homeostasis y el metabolismo de la glucosa, y si se alteran pueden provocar hipoinsulinemia o diabetes [29] . En cuanto a otras funciones, otro estudio muestra cómo el complejo CLOCK:BMAL1 aumenta la actividad del promotor humano LDLR, lo que demuestra que el gen Arntl también desempeña un papel en la homeostasis del colesterol [30] . Además, se encontró que la expresión del gen Arntl, junto con genes para otros genes del núcleo celular, era más baja en pacientes con trastorno bipolar, lo que indica un problema con la función circadiana en estos pacientes [31] . Arntl, Npas2 y Per2 también se han asociado con el trastorno afectivo estacional en humanos [32] . Finalmente, Arntl ha sido identificado a través de la detección genética funcional como un regulador putativo de la vía del oncosupresor p53 , potencialmente involucrado en los ritmos circadianos que expresan las células malignas [33] .

Interacciones con proteínas

ARNTL interactúa con las siguientes proteínas:

• AHR
• RELOJ [5] [34] [35]
• CREBBP [36] [37]
• LLORAR1 [37]
• EP300 [37]
• EPAS1 [5]
• HIF1A [5]
• NPAS2 [5] [35]
• SUMO3

Notas

1. ↑ Similar a un translocador nuclear del receptor de hidrocarburos arílicos ARNTL [Homo sapiens (humano) ] . Centro Nacional de Información Biotecnológica . Consultado el 12 de septiembre de 2017. Archivado desde el original el 24 de noviembre de 2018. (indefinido)
2. ↑ UniProt , O00327  . Consultado el 13 de septiembre de 2017. Archivado desde el original el 13 de septiembre de 2017.
3. ↑ 1 2 Hogenesch JB, Chan WK, Jackiw VH, Brown RC, Gu YZ, Pray-Grant M., Perdew GH, Bradfield CA Caracterización de un subconjunto de la superfamilia básica-hélice-bucle-hélice-PAS que interactúa con componentes de la vía de señalización de dioxinas  (inglés)  // Journal of Biological Chemistry  : revista. - 1997. - marzo ( vol. 272 , n. 13 ). - Pág. 8581-8593 . doi : 10.1074 / jbc.272.13.8581 . —PMID 9079689 .
4. ↑ Ikeda M., Nomura M. Clonación de cDNA y expresión específica de tejido de una nueva proteína básica helix-loop-helix/PAS (BMAL1) e identificación de variantes empalmadas alternativamente con uso alternativo del sitio de iniciación de la traducción   // Investigación bioquímica y biofísica Comunicaciones : diario. - 1997. - Abril ( vol. 233 , n. 1 ). - pág. 258-264 . -doi : 10.1006 / bbrc.1997.6371 . — PMID 9144434 .
5. ↑ 1 2 3 4 5 Hogenesch JB, Gu YZ, Jain S., Bradfield CA El MOP3 huérfano básico-hélice-bucle-hélice-PAS forma complejos transcripcionalmente activos con factores circadianos y de hipoxia  //  Actas de la Academia Nacional de Ciencias de la Estados Unidos de América  : diario. - 1998. - mayo ( vol. 95 , n. 10 ). - Pág. 5474-5479 . -doi : 10.1073 / pnas.95.10.5474 . - . —PMID 9576906 .
6. ↑ Jin X., Shearman LP, Weaver DR, Zylka MJ, de Vries GJ, Reppert SM Un mecanismo molecular que regula la salida rítmica del reloj circadiano supraquiasmático  // Cell  :  journal. - Cell Press , 1999. - Enero ( vol. 96 , no. 1 ). - Pág. 57-68 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)80959-9 . —PMID 9989497 .
7. ↑ Bunger MK, Wilsbacher LD, Moran SM, Clendenin C., Radcliffe LA, Hogenesch JB, Simon MC, Takahashi JS, Bradfield CA Mop3 es un componente esencial del marcapasos circadiano maestro en mamíferos  // Cell  :  journal. - Cell Press , 2000. - Diciembre ( vol. 103 , no. 7 ). - Pág. 1009-1017 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)00205-1 . —PMID 11163178 .
8. ↑ 1 2 Huang N., Chelliah Y., Shan Y., Taylor CA, Yoo SH, Partch C., Green CB, Zhang H., Takahashi JS Estructura cristalina del complejo activador transcripcional CLOCK:BMAL1 heterodimérico  / / Science : journal . - 2012. - julio ( vol. 337 , no. 6091 ). - pág. 189-194 . -doi : 10.1126 / ciencia.1222804 . - . —PMID 22653727 .
9. ↑ Wang Z., Wu Y., Li L., Su XD Reconocimiento intermolecular revelado por la estructura compleja de los dominios básicos de hélice-bucle-hélice de CLOCK-BMAL1 humanos con E-box DNA  //  Cell Research : diario. - 2013. - febrero ( vol. 23 , no. 2 ). - pág. 213-224 . -doi : 10.1038/ cr.2012.170 . — PMID 23229515 .
10. ↑ Harfmann BD, Schroder EA, Esser KA Ritmos circadianos, el reloj molecular y el músculo esquelético  //  Journal of Biological Rhythms : diario. - 2015. - Abril ( vol. 30 , no. 2 ). - P. 84-94 . -doi : 10.1177/ 0748730414561638 . —PMID 25512305 .
11. ↑ 1 2 3 4 Buhr ED, Takahashi JS Componentes moleculares del reloj circadiano de mamíferos  (inglés)  // Manual de farmacología experimental: revista. - 2013. - Vol. Manual de Farmacología Experimental , no. 217 . - Pág. 3-27 . - ISBN 978-3-642-25949-4 . -doi : 10.1007 / 978-3-642-25950-0_1 . — PMID 23604473 .
12. ↑ Bollinger T., Schibler U. Ritmos  circadianos : de los genes a la fisiología y la enfermedad  // Swiss Medical Weekly : diario. - 2014. - Vol. 144 . — Pág. w13984 . -doi : 10.4414 / smw.2014.13984 . —PMID 25058693 .
13. ↑ Maywood ES, Chesham JE, Smyllie NJ, Hastings MH La mutación Tau de la caseína quinasa 1ε establece el período del marcapasos de los mamíferos a través de la regulación de las proteínas del reloj Period1 o Period2  //  Journal of Biological Rhythms : diario. - 2014. - abril ( vol. 29 , n. 2 ). - P. 110-118 . -doi : 10.1177/ 0748730414520663 . —PMID 24682205 .
14. ↑ Asher G., Gatfield D., Stratmann M., Reinke H., Dibner C., Kreppel F., Mostoslavsky R., Alt FW, Schibler U. SIRT1 regula la expresión del gen del reloj circadiano a través de la  desacetilación de PER2  // Cell  : journal. - Cell Press , 2008. - Julio ( vol. 134 , no. 2 ). - P. 317-328 . -doi : 10.1016 / j.cell.2008.06.050 . —PMID 18662546 .
15. ↑ Ueda HR, Chen W., Adachi A., Wakamatsu H., Hayashi S., Takasugi T., Nagano M., Nakahama K., Suzuki Y., Sugano S., Iino M., Shigeyoshi Y., Hashimoto S. Un elemento de respuesta del factor de transcripción para la expresión génica durante la noche circadiana   // Naturaleza . - 2002. - agosto ( vol. 418 , no. 6897 ). - Pág. 534-539 . -doi : 10.1038/ naturaleza00906 . — . —PMID 12152080 .
16. ↑ Akashi M., Takumi T. El receptor nuclear huérfano RORalpha regula la transcripción circadiana del reloj central de mamíferos Bmal1  // Nature Structural & Molecular Biology  : revista  . - 2005. - mayo ( vol. 12 , no. 5 ). - Pág. 441-448 . doi : 10.1038 / nsmb925 . — PMID 15821743 .
17. ↑ Guillaumond F., Dardente H., Giguère V., Cermakian N. Control diferencial de la transcripción circadiana de Bmal1 por los receptores nucleares REV-ERB y ROR  //  Journal of Biological Rhythms : diario. - 2005. - Octubre ( vol. 20 , no. 5 ). - Pág. 391-403 . -doi : 10.1177/ 0748730405277232 . —PMID 16267379 .
18. ↑ Ueda HR, Hayashi S., Chen W., Sano M., Machida M., Shigeyoshi Y., Iino M., Hashimoto S. Identificación a nivel de sistema de circuitos transcripcionales subyacentes a los relojes circadianos de mamíferos   // Nature Genetics  : revista. - 2005. - febrero ( vol. 37 , no. 2 ). - pág. 187-192 . doi : 10.1038 / ng1504 . —PMID 15665827 .
19. ↑ Liu AC, Tran HG, Zhang EE, Priest AA, Welsh DK, Kay SA Función redundante de REV-ERBα y β y papel no esencial para el ciclo Bmal1 en la regulación transcripcional de los ritmos circadianos intracelulares  //  PLOS Genetics : diario / Takahashi, Joseph S.. - 2008. - febrero ( vol. 4 , no. 2 ). — P.e1000023 . -doi : 10.1371 / journal.pgen.1000023 . —PMID 18454201 .
20. ↑ Hirayama J., Sahar S., Grimaldi B., Tamaru T., Takamatsu K., Nakahata Y., Sassone-Corsi P. La acetilación de BMAL1 mediada por CLOCK controla la función circadiana  //  Nature: journal. - 2007. - diciembre ( vol. 450 , no. 7172 ). - P. 1086-1090 . -doi : 10.1038/ naturaleza06394 . — . —PMID 18075593 .
21. ↑ Lee J., Lee Y., Lee MJ, Park E., Kang SH, Chung CH, Lee KH, Kim K. La modificación dual de BMAL1 por SUMO2/3 y la ubiquitina promueve la activación circadiana del complejo CLOCK/BMAL1  )  // Biología Molecular y Celular : diario. - 2008. - Octubre ( vol. 28 , no. 19 ). - Pág. 6056-6065 . -doi : 10.1128/ MCB.00583-08 . —PMID 18644859 .
22. ↑ Eide EJ, Vielhaber EL, Hinz WA, Virshup DM Las proteínas reguladoras circadianas BMAL1 y los criptocromos son sustratos de la caseína quinasa Iepsilon  //  Journal of Biological Chemistry  : revista. - 2002. - mayo ( vol. 277 , n. 19 ). - Pág. 17248-17254 . -doi : 10.1074/ jbc.m111466200 . —PMID 11875063 .
23. ↑ Sanada K., Okano T., Fukada Y. La proteína quinasa activada por mitógenos fosforila y regula negativamente el factor de transcripción básico hélice-bucle-hélice-PAS BMAL1  //  Journal of Biological Chemistry  : revista. - 2002. - enero ( vol. 277 , n. 1 ). - pág. 267-271 . -doi : 10.1074/ jbc.m107850200 . —PMID 11687575 .
24. ↑ Tamaru T., Hirayama J., Isojima Y., Nagai K., Norioka S., Takamatsu K., Sassone-Corsi P. CK2alpha fosforila BMAL1 para regular el reloj de los mamíferos   //  :Structural & Molecular BiologyNature - 2009. - Abril ( vol. 16 , no. 4 ). - P. 446-448 . -doi : 10.1038/ nsmb.1578 . — PMID 19330005 .
25. ↑ Sahar S., Zocchi L., Kinoshita C., Borrelli E., Sassone-Corsi P. Regulación de la estabilidad de la proteína BMAL1 y la función circadiana mediante la fosforilación mediada por GSK3beta  (inglés)  // PLoS ONE  : revista. - 2010. - Enero ( vol. 5 , no. 1 ). — P.e8561 . - doi : 10.1371/journal.pone.0008561 . - . —PMID 20049328 .
26. ↑ Woon PY, Kaisaki PJ, Bragança J., Bihoreau MT, Levy JC, Farrall M., Gauguier D. El tipo de translocador nuclear del receptor de hidrocarburo arílico (BMAL1) está asociado con la susceptibilidad a la hipertensión y la diabetes tipo 2  (inglés)  // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América  : revista. - 2007. - Septiembre ( vol. 104 , no. 36 ). - Pág. 14412-14417 . -doi : 10.1073/ pnas.0703247104 . — . —PMID 17728404 .
27. ↑ Rudic RD, McNamara P., Curtis AM, Boston RC, Panda S., Hogenesch JB, Fitzgerald GA BMAL1 y CLOCK, dos componentes esenciales del reloj circadiano, están involucrados en la homeostasis de la glucosa  // PLOS Biology  :  journal . - 2004. - noviembre ( vol. 2 , no. 11 ). — P.e377 . - doi : 10.1371/journal.pbio.0020377 . —PMID 15523558 .
28. ↑ Turek FW, Joshu C., Kohsaka A., Lin E., Ivanova G., McDearmon E., Laposky A., Losee-Olson S., Easton A., Jensen DR, Eckel RH, Takahashi JS, Bass J. Obesidad y síndrome metabólico en ratones mutantes del reloj circadiano  (inglés)  // Science: journal. - 2005. - mayo ( vol. 308 , no. 5724 ). - P. 1043-1045 . -doi : 10.1126 / ciencia.1108750 . - . —PMID 15845877 .
29. ↑ Marcheva B., Ramsey KM, Buhr ED, Kobayashi Y., Su H., Ko CH, Ivanova G., Omura C., Mo S., Vitaterna MH, Lopez JP, Philipson LH, Bradfield CA, Crosby SD, JeBailey L., Wang X., Takahashi JS, Bass J. La interrupción de los componentes del reloj CLOCK y BMAL1 conduce a hipoinsulinemia y diabetes  (inglés)  // Nature: journal. - 2010. - julio ( vol. 466 , no. 7306 ). - Pág. 627-631 . -doi : 10.1038/ naturaleza09253 . — . —PMID 20562852 .
30. ↑ Lee YJ, Han DH, Pak YK, Cho SH Regulación circadiana de la actividad del promotor del receptor de lipoproteínas de baja densidad por CLOCK/BMAL1, Hes1 y Hes6  // Medicina  experimental y molecular  : revista. - 2012. - noviembre ( vol. 44 , no. 11 ). - Pág. 642-652 . -doi : 10.3858 / emm.2012.44.11.073 . —PMID 22913986 .
31. ↑ Yang S., Van Dongen HP, Wang K., Berrettini W., Bućan M. Evaluación de la función circadiana en fibroblastos de pacientes con trastorno bipolar  // Psiquiatría  molecular : diario. - 2009. - febrero ( vol. 14 , no. 2 ). - P. 143-155 . -doi : 10.1038/ mp.2008.10 . —PMID 18301395 .
32. ↑ Partonen T., Treutlein J., Alpman A., Frank J., Johansson C., Depner M., Aron L., Rietschel M., Wellek S., Soronen P., Paunio T., Koch A., Chen P., Lathrop M., Adolfsson R., Persson ML, Kasper S., Schalling M., Peltonen L., Schumann G. Tres genes del reloj circadiano Per2, Arntl y Npas2 contribuyen a la depresión invernal  (inglés)  // Annals of medicamento : diario. - 2007. - vol. 39 , núm. 3 . - pág. 229-238 . -doi : 10.1080/ 07853890701278795 . —PMID 17457720 .
33. ↑ Mullenders J., Fabius AW, Madiredjo M., Bernards R., Beijersbergen RL Una pantalla de código de barras shRNA a gran escala identifica el componente del reloj circadiano ARNTL como regulador putativo de la vía supresora de tumores p53  // PLoS ONE  : revista  . - 2009. - Vol. 4 , núm. 3 . —P.e4798 . _ -doi : 10.1371 / journal.pone.0004798 . - . — PMID 19277210 .
34. ↑ Ooe N., Saito K., Mikami N., Nakatuka I., Kaneko H. La identificación de un nuevo factor básico hélice-bucle-hélice-PAS, NXF, revela una función reguladora positiva y competitiva de Sim2 en el modulador del citoesqueleto dendrítico drebrina expresión génica  (Español)  // Biología Molecular y Celular : diario. - 2004. - enero ( vol. 24 , no. 2 ). - Pág. 608-616 . -doi : 10.1128/ MCB.24.2.608-616.2004 . — PMID 14701734 .
35. ↑ 1 2 McNamara P., Seo SB, Rudic RD, Sehgal A., Chakravarti D., FitzGerald GA Regulación de CLOCK y MOP4 por receptores de hormonas nucleares en la vasculatura: un mecanismo humoral para restablecer un   reloj periférico // Cell  : journal. - Cell Press , 2001. - Junio ​​( vol. 105 , no. 7 ). - Pág. 877-889 . - doi : 10.1016/S0092-8674(01)00401-9 . — PMID 11439184 .
36. ↑ Takahata S., Ozaki T., Mimura J., Kikuchi Y., Sogawa K., Fujii-Kuriyama Y. Mecanismos de transactivación de factores de transcripción de reloj de ratón, mClock y mArnt3  //  Genes to Cells : diario. - 2000. - Septiembre ( vol. 5 , no. 9 ). - Pág. 739-747 . -doi : 10.1046 / j.1365-2443.2000.00363.x . — PMID 10971655 .
37. ↑ 1 2 3 Xu H., Gustafson CL, Sammons PJ, Khan SK, Parsley NC, Ramanathan C., Lee HW, Liu AC, Partch CL Cryptochrome 1 regula el reloj circadiano a través de interacciones dinámicas con el  terminal BMAL1 C  // Nature Structural y Biología Molecular  : revista. - 2015. - junio ( vol. 22 , no. 6 ). - pág. 476-484 . doi : 10.1038 / nsmb.3018 . —PMID 25961797 .