CREBBP

Proteína de unión a CREB

Estructura del dominio TAZ2 ( residuos de aminoácidos 1764–1850) de CREBBP de ratón. Imagen de la base de datos PDB
Estructuras Disponibles
AP Búsqueda de ortólogos: PDBe , RCSB
Identificadores
SímboloCREBBP  ; CBP; KAT3A; RSTS
Identificaciones externasOMIM:  600140 MGI :  1098280 HomoloGen :  68393 IUPHAR : ChEMBL : 5747 GeneCards : Gen CREBBP
Número CE2.3.1.48
perfil de expresión de ARN
Más información
ortólogos
VistaHumanoRatón
Entrez138712914
ConjuntoENSG00000005339ENSMUSG00000022521
UniProtQ92793F8VPR5
RefSeq (ARNm)NM_001079846NM_001025432
RefSeq (proteína)NP_001073315NP_001020603
Lugar geométrico (UCSC)Canal 16:
3.78 – 3.93 Mb		Canal 16:
4.08 – 4.21 Mb
Buscar en PubMed[una][2]

La proteína de unión a CREB ( proteína de unión al elemento de respuesta de AMP cíclico) se une, CREBBP, CBP ) es una  proteína que en humanos está codificada por el gen CREBBP ubicado en el cromosoma 16 [1] [2] . CBP (al igual que su homólogo cercano , p300 ) funciona como un coactivador transcripcional , es decir, a través de interacciones proteína-proteína , se une a varios transactivadores de proteínas transcripcionales al complejo de transcripción central [3] . Descrito por primera vez por investigadores en 1993 [1] .

gen

El gen CREBBP en humanos está ubicado en el cromosoma 16 y ocupa el locus 16p13.3. El gen contiene 34 exones y se expresa en todas partes [4] , incluso en la etapa embrionaria de desarrollo. El gen se encuentra en la hebra negativa [5] . La longitud del gen es de unas 190 kilobases, la transcripción va del centrómero al telómero . La longitud del ARNm es de 8,7 kb, de los cuales la secuencia de codificación representa 7,3 kb [6] .

Los homólogos de CREBBP existen en muchos organismos multicelulares , incluidas moscas , gusanos y plantas , pero están ausentes en eucariotas inferiores , como la levadura [7] . En el pez cebra, los patrones de expresión de CREBBP y su metilación desempeñan un papel en el desarrollo del organismo [8] . En el lagarto anolis de garganta roja de América del Norte , la expresión de CBP difiere entre los dos sexos [9] .

Estructura

CREBBP es una proteína de 265 kDa [10] que consta de 2442 aminoácidos . Localizado en el núcleo [6] . Es estructuralmente muy similar a la proteína homóloga [6] p300, con la que CBP forma la familia de coactivadores p300-CBP [7] .

La mayoría de los dominios funcionales de estas dos proteínas están altamente conservados . Estos dominios incluyen 4 dominios de transactivación conocidos (TAD):

Además, tanto p300 como CBP también contienen un dominio de actividad histona acetil transferasa (HAT) que acetila histonas y otras proteínas. Al lado hay un bromodominio que se une a los residuos de lisina acetilada y puede atraer CBP a sitios específicos en los cromosomas . Junto al sitio catalítico hay otro sitio rico en cisteína/histidina (CH2), que incluye el bromodominio y el dedo PHD , que se une a la coenzima A. La presencia de este motivo es exclusiva de CBP y está ausente de otras proteínas con actividad histona acetiltransferasa [7] [11] [12] .

Acción a nivel celular

El gen CREBBP se expresa de manera ubicua y está involucrado en la coactivación transcripcional de muchos factores de transcripción . La proteína CREBBP se describió por primera vez como una proteína nuclear unida a la proteína CREB. Ahora se sabe que este gen desempeña un papel importante en el desarrollo embrionario , el control del crecimiento y el mantenimiento de la homeostasis [13] . Se ha demostrado que los ratones en los que se anula el gen CREBBP o EP300 que codifica la proteína p300 mueren temprano en el desarrollo [14] [15] . Además, los ratones que tenían solo un alelo funcional para cada uno de los genes CREBBP y EP300 en lugar de dos también murieron durante la embriogénesis . Aparentemente, el contenido total total de proteínas CBP y p300, que en ambos casos era la mitad del normal, es de importancia crítica para el desarrollo del embrión [14] . A diferencia del organismo como un todo, las células individuales pueden desarrollarse en ausencia de proteínas CBP o p300. Por ejemplo, en ratones, las células B y T que carecen de CBP o p300 se desarrollan normalmente in vivo , mientras que las que carecen de ambas proteínas mueren simultáneamente [16] [17] .

CBP, como p300, aumenta la expresión de genes diana a través de los siguientes mecanismos principales:

CBP, como p300, prefiere acetilar las colas de histonas N-terminales , a saber, los residuos K12 (lisina 12) y K15 de la histona H2B , K14 y K18 de la histona H3 , y K5 y K8 de la histona H4 . Sin embargo, CBP acetila no solo las histonas, sino también las proteínas no histonas, como varios factores de transcripción y coactivadores. Estas modificaciones pueden alterar las interacciones proteína-proteína , las interacciones proteína - ADN y la localización nuclear de las proteínas. Otros socios importantes de CBP y p300 son las proteínas de replicación y reparación del ADN , en particular, PCNA , Flap-endonuclease 1 , ADN polimerasa β , timina ADN glicosilasa . Además, CBP y p300 también pueden interactuar con proteínas que no están directamente relacionadas con la cromatina, en particular, con la ciclina E y la quinasa 2 dependiente de ciclina , participando así en la regulación del ciclo celular . CBP y p300 están involucrados en la regulación de la degradación del factor de transcripción p53 . Se ha demostrado que la región CH-1 de la CBP y p300 puede exhibir la actividad poliubictivina ligasa de p53, lo que afecta directamente su degradación. Finalmente, CBP, como p300, puede acetilar proteínas asociadas con el transporte nuclear , en particular, importin-α1 e importin-α7 [7] .

La CBP es utilizada como una proteína de andamio por muchos factores de transcripción, incluidos c-jun , c-myb, MyoD , E2F1 , YY1 y miembros de la superfamilia de receptores de hormonas esteroides (para obtener una lista completa de proteínas con las que CBP interactúa, consulte a continuación ) [19] .

Los resultados de estudios recientes (a partir de 2009) han demostrado que la N-glicosilación postraduccional mediada por CBP cambia la conformación de las proteínas que interactúan con CBP, regulando así la expresión génica, el crecimiento celular y la diferenciación [20] .

Funciones fisiológicas

La CBP está involucrada en las vías de señalización de la proteína G y, a través de ellas, está involucrada en la respuesta de la célula a la unión de la adrenalina . Algunas proteínas G en estado activado estimulan la adenilato ciclasa , lo que da como resultado un aumento en el nivel de AMPc en la célula . El AMPc activa la proteína quinasa A (PKA), que consta de cuatro subunidades : dos reguladoras y dos catalíticas . La unión de cAMP a las subunidades reguladoras provoca la liberación de subunidades catalíticas, que por lo tanto pueden moverse hacia el núcleo e interactuar con los factores de transcripción , lo que afecta la expresión génica. El factor de transcripción CREB, que se une a una secuencia de ADN llamada elemento de respuesta cAMP (CRE), es fosforilado por PKA en un residuo de serina (Ser 133) en el dominio KID. Esta modificación estimula la interacción del dominio KID de CREB con el dominio KIX de CBP o p300, lo que da como resultado una mayor transcripción de genes controlados por CREB, incluidos los implicados en la gluconeogénesis . Esta vía de señalización se desencadena por la unión de la adrenalina a la célula diana [21] .

Una gran cantidad de evidencia experimental sugiere un papel clave para la acetilación de histonas en la plasticidad de la sinapsis de los mamíferos ( incluida la potenciación a largo plazo ) , la memoria y la adaptación del comportamiento al medio ambiente. La evidencia inicial se relaciona con una observación en pacientes con síndrome de Rubinstein-Taybi : en ellos , las mutaciones que afectan a CBP conducen a retraso mental. Además, los ratones mutados en CREBBP presentaban deterioro de la memoria a largo plazo [22] . Otros experimentos demostraron que la CBP es importante no solo para la plasticidad neuronal, sino también para la supervivencia neuronal asociada con su actividad [23] y la neurogénesis [24] .

Los trastornos del sistema inmunitario observados en pacientes con síndrome de Rubinstein-Taybi sugieren un papel importante de la CBP en la función y la inflamación del sistema inmunitario . Aparentemente, este efecto se debe a una expresión anormalmente reducida de proteínas importantes para la inmunidad, como CREB, NF-κB, c-jun, c-Fos , BCL2 y c-Myc , debido a la falta de la actividad de CBP [25] . De hecho, al regular la actividad de los factores de transcripción NF-κB y AP-1 , que activan genes asociados con la inflamación crónica y aguda, la CBP puede desempeñar un papel importante en el control de la inflamación a nivel transcripcional [26] . Se ha establecido que el RCV está implicado en la expresión de la proteína CD59 , que interviene en la protección de las células del organismo frente a los ataques del sistema del complemento [27] .

SVR juega un papel importante en el funcionamiento del sistema reproductivo femenino . En ratones , se ha demostrado que es necesario para la expresión de la hormona luteinizante-beta y el mantenimiento de la fertilidad normal [28] . Además, se requiere CVR para la expresión de los genes diana de la hormona luteinizante durante la ovulación [29] . También participa en la respuesta celular a la unión de estrógenos [30] .

CBP y p300 juegan un papel importante en el funcionamiento de los fotorreceptores (bastones y conos): la proteína homeobox cone-rod ( CRX  ) los atrae hacia los promotores de los genes necesarios, donde acetilan las histonas y promueven su expresión. Curiosamente, la eliminación de uno de los genes CREBBP y EP300 casi no tuvo efecto en las células fotorreceptoras, y la eliminación de ambos genes alteró en gran medida su morfología y funcionamiento. Este efecto se asoció con una disminución en la acetilación de las histonas H3 y H4, que es consecuencia de la disfuncionalidad de CBP y p300 [31] .

Se ha demostrado la posibilidad de implicación del RCV en la adipogénesis [32] .

Reglamento

La actividad acetiltransferasa de CBP está regulada positivamente por la fosforilación de p42 / p44 MAP quinasa , Cdk2 y proteína quinasa A. Al mismo tiempo, la fosforilación del residuo de serina conservado en la posición 89 (S89) por la proteína quinasa C -δ reduce la actividad acetiltransferasa de CBP. La actividad de acetiltransferasa de CBP puede cambiar (tanto positiva como negativamente) al interactuar con otras proteínas. Por ejemplo, aumenta al interactuar con factores de transcripción como C/EBP -α, NFE2 y HNF-1α y disminuye al interactuar con el factor de transcripción PU.1 . En este caso, todas las proteínas enumeradas interactúan con el mismo sitio CBP, el sitio CH3. Los mecanismos por los cuales las proteínas que interactúan con CBP en el mismo sitio afectan su actividad de manera opuesta no están claros actualmente [7] .

Actualmente se están desarrollando inhibidores artificiales de CBP , algunos de los cuales pueden tener aplicaciones potenciales en medicina (por ejemplo, ICG-001 inhibe el crecimiento de células cancerosas en el páncreas [33] ). Los inhibidores pueden unirse, por ejemplo, al bromodominio CBP [34] [35] .

Importancia clínica

Síndrome de Rubinstein-Taybi

Las mutaciones en el gen CREBBP causan el síndrome de Rubinstein-Taybi (RTS) [36] . Sin embargo, el RTS también puede desarrollarse con mutaciones en el gen EP300 . Los pacientes con SRT se caracterizan por múltiples malformaciones congénitas, retraso mental y posnatal , microcefalia , anomalías faciales características, dedos de las manos anchos, a menudo puntiagudos, y dedos de los pies agrandados. La incidencia de esta enfermedad es de 1 caso por cada 100.000-125.000 recién nacidos [37] . Generalmente, los pacientes con SRT tienen un mayor riesgo de desarrollar tumores . En humanos , los fenotipos que se manifiestan en haploinsuficiencia CREBBP y en pequeñas deleciones y mutaciones que conducen a la formación de una forma truncada de la proteína no difieren. En ratones, una deleción heterocigota o un acortamiento de CBP da como resultado un fenotipo similar a RTS. La lista de mutaciones CREBBP descritas que conducen al desarrollo de RTS se actualiza constantemente [38] [39] . En general, aquellas mutaciones de CREBBP que suprimen su actividad de histona acetiltransferasa conducen a RTS [7] .

Leucemia mieloide aguda

Las translocaciones cromosómicas que afectan a CREBBP se han asociado con la leucemia mieloide aguda (LMA) [13] [40] . Las translocaciones en EP300 también pueden provocar AML . Además, las translocaciones que afectan a CREBBP y causan AML pueden ser una consecuencia de la quimioterapia contra el cáncer (por ejemplo, en el tratamiento del cáncer de mama ) [41] . En el caso de estas translocaciones equilibradas, el extremo 5' de los genes MLL , MOZ o MORF se fusiona con el extremo 3' del gen CBP o p300, y viceversa. Esto conduce a la formación de proteínas quiméricas como MLL-CBP y CBP-MLL. Las proteínas quiméricas en las que CBP (p300) se fusiona con su otro C-terminal (MLL-CBP, MLL-p300, MOZ-CBP, MOZ-p300, MORF-CBP) parecen desempeñar un papel clave en la leucemogénesis y la codificación del ARNm . las proteínas inversas (por ejemplo, CBP-MLL) no se encuentran en pacientes con AML. A diferencia de RTS, en el que CBP y p300 no son funcionales, en el caso de las translocaciones descritas anteriormente, los dominios HAT de CBP y p300 permanecen intactos en las proteínas quiméricas. Sin embargo, CBP y p300 comienzan a funcionar incorrectamente (por ejemplo, funcionan con las secuencias incorrectas), por lo que en el caso de AML, se producen mutaciones de ganancia, no pérdida de función [7] .

Otras enfermedades malignas

A diferencia de p300, que es un supresor de tumores clásico , la situación con CBP es menos clara. Por un lado, la susceptibilidad a la tumorigénesis en pacientes con SRT, y el hecho de que tanto CBP como p300 sean dianas de virus que alteran el ADN ( adenovirus , SV40 , virus del papiloma humano ), sugieren que CBP también podría funcionar como supresor de tumores. Sin embargo, en aquellas células tumorales que tenían mutaciones en CREBBP , solo un alelo estaba mutado , mientras que el otro permanecía intacto y funcional. Esto contradice la noción de CBP como supresor tumoral clásico [7] . El papel de la RVS se ha demostrado en tipos de carcinoma como el de colon [42] , pulmón [43] [44] , páncreas [33] y otros cánceres.

Se ha establecido que la vía de señalización Wnt/β-catenina dependiente de CBP se encuentra en un estado permanentemente activado en las células cancerosas que son resistentes a la acción del fármaco anticanceroso doxorrubicina . La interrupción de la interacción de CBP con β-catenina , que detiene la vía de señalización, puede restaurar la sensibilidad de las células cancerosas a este fármaco por medios farmacológicos y mejorar el pronóstico del paciente [45] . Además, se ha demostrado que un inhibidor del complejo CREB-CBP, el naftol-AS-TR-fosfato, se puede utilizar en el tratamiento del cáncer de pulmón [46] .

Trastornos del Sistema Nervioso

Muchas enfermedades neurodegenerativas humanas ( corea de Huntington (HD), síndrome de Kennedy y otras) están asociadas con la elongación de la región de repetición de poliglutamina en ciertas proteínas (en particular, Htt en el caso de HD y el receptor de andrógenos en Kennedy síndrome), lo que conduce a la formación de agregados insolubles. Pueden unirse a los tramos de poliglutamina de proteínas normales, en particular CBP, que tiene un tramo de 18 residuos de glutamina (residuos 2199-2216) en su extremo C rico en Q. Al unirse a dichos agregados, se produce la inactivación de CBP, lo que, aparentemente, determina su toxicidad: la sobreexpresión ectópica de CBP reduce la muerte celular en cultivo provocada por la formación de agregados de glutamina. Durante los experimentos con Drosophila , se demostró que el desarrollo de un fenotipo neurodegenerativo fue suprimido por el tratamiento con inhibidores de la desacetilasa , lo que es evidencia de que la función histona acetiltransferasa de la CBP es necesaria para prevenir el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas [7] .

Se ha demostrado que CBP (y p300) están implicados en la apoptosis neuronal que se produce en la enfermedad de Alzheimer (EA). Se supone que, en este caso, el CVR es destruido por la caspasa 6 , que reduce el nivel de acetilación de histonas. Curiosamente, un aumento en el contenido de CBP se asocia con el desarrollo temprano de la EA. Se demostró que la escisión de N-cadherina mediada por presenilina-1 dio como resultado la formación del péptido N-Cad/CTF2, que se une a CBP en el citoplasma y promueve su degradación proteasomal . Una disminución en la cantidad de CBP conduce a la supresión de la transcripción de genes activados por CREB. Se observan mutaciones de presenilina-1 en formas familiares de EA, y pueden conducir tanto a la pérdida como a la ganancia de la función de CBP [7] . Además, se ha demostrado que la CBP funciona como un regulador de los ritmos circadianos y su destrucción, inducida por beta-amiloide , conduce a la interrupción de los ritmos circadianos en la EA [47] . Hay evidencia de que la RVS está asociada con el desarrollo de esclerosis lateral amiotrófica . Se supone que los fármacos que compensan la pérdida de función de la RVS pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas [48] .

Existe evidencia de que una violación de la actividad histona acetiltransferasa de CBP causa problemas en la formación de la memoria a largo plazo [49] .

CBP puede estar involucrado en el desarrollo de algunos trastornos psiquiátricos . Un estudio de 2012 mostró que los polimorfismos de un solo nucleótido en el gen CREBBP pueden estar asociados con el desarrollo de esquizofrenia [50] , trastorno depresivo mayor y trastorno afectivo bipolar y afectar la respuesta de los pacientes al tratamiento [51] . Además, los polimorfismos en este gen pueden estar asociados con la sensibilidad a las sustancias narcóticas , por ejemplo, la heroína , así como el alcohol , y sirven como factores en el desarrollo de la adicción a ellos [52] . En el núcleo accumbens , el CVR regula la acetilación de histonas inducida por la cocaína y es necesario para el desarrollo de respuestas conductuales asociadas con el consumo de cocaína [53] .

Otras enfermedades

CBP y p300 son frecuentemente el objetivo de los virus [19] . Por ejemplo, se ha demostrado que la proteína central del virus de la hepatitis B mejora la transcripción de genes controlados por CRE al actuar sobre la vía CRE/CREB/CBP [54] .

En 2012 se demostró la implicación de la CBP en el desarrollo de la fibrosis quística [55] .

Interacciones con otras proteínas

La siguiente tabla enumera las proteínas clave que interactúan con diferentes dominios CREBBP [12] .

Dominio Proteínas que
interactúan con él.		 Grupo
TAZ1 TBP
p53
FOXO3a
HIF1A
CITED2
STAT2 [12]		 Factor de transcripción general Factor
de transcripción Factor
de transcripción Factor de
transcripción Factor de
transcripción Factor de
transcripción
KIX (sitio c-Myb) CREB
c-Myb
p53
FOXO3a [12]		 factor
de transcripción factor de
transcripción factor de transcripción factor de
transcripción
KIX (sitio web de MLL) MLL
p53
FOXO3a
HTLV-1HBZ
C-jun
E2A
HTLV-1 Impuesto		 Factor de
transcripción Factor
de transcripción Factor de
transcripción Factor de transcripción Factor de
transcripción Factor de
transcripción
Proteína viral
KIX (dos sitios) p53
FOXO3a
factor de transcripción factor de transcripción
KIX (
sitio de unión desconocido)		 BRCA1
SREBP
factor de transcripción factor de transcripción
bromodominio Histona H4
p53
Factor de transcripción de histonas
TAZ2 E1A
TFIIB
PCAF
GCN5
p53
FOXO3a
STAT1
MEF2 		Proteína de adenovirus
Factor de transcripción genérico
Coactivador
Coactivador
Factor de
transcripción Factor de
transcripción Factor de transcripción Factor de
transcripción
NCBD (IBid) p53
IRF3
ACTR [12]
Factor de transcripción Factor de transcripción
Coactivador
Motivos LXXLL Receptor de retinoide X Receptor de
estrógeno Receptor de
andrógeno [12]		 receptor
nuclear receptor nuclear receptor
nuclear

Notas

  1. ↑ 1 2 Chrivia JC , Kwok RP , Lamb N. , Hagiwara M. , Montminy MR , Goodman RH El CREB fosforilado se une específicamente a la proteína nuclear CBP.  (Inglés)  // Naturaleza. - 1993. - vol. 365, núm. 6449 . - Pág. 855-859. -doi : 10.1038/ 365855a0 . —PMID 8413673 .
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Literatura