El receptor de células B , o receptor de antígeno de células B ( ing. receptor de antígeno de células B, BCR ) es un receptor de membrana para células B que reconoce específicamente un antígeno [1] . De hecho, el receptor de células B es una forma de membrana de anticuerpos (inmunoglobulinas) sintetizados por este linfocito B y tiene la misma especificidad de sustrato que los anticuerpos secretados. Este receptor, al igual que los anticuerpos, puede existir en varias formas, según la clase a la que pertenezcan sus cadenas pesadas . Desde el receptor de células B, comienza la cadena de transmisión de señales hacia la célula que, dependiendo de las condiciones, puede conducir a la activación, proliferación , diferenciación o apoptosis de los linfocitos B [2] . Las señales proporcionadas (o no) por el receptor de células B y su forma inmadura ( pre-receptor de células B ) son críticas en la maduración de los linfocitos B y en la formación del repertorio de anticuerpos del cuerpo.
Además de la forma de membrana del anticuerpo, el complejo receptor de células B incluye un heterodímero de proteína auxiliar Igα/Igβ ( CD79a / CD79b ), que es estrictamente necesario para el funcionamiento del receptor [2] . La transmisión de señales del receptor se lleva a cabo con la participación de moléculas como Lyn , SYK , Btk , PI3K , PLCγ2 y otras.
Se sabe que el receptor de células B desempeña un papel especial en el desarrollo y mantenimiento de enfermedades sanguíneas malignas de células B. En este sentido, se ha generalizado la idea de utilizar inhibidores de la transducción de señales de este receptor para el tratamiento de estas enfermedades . Varios de estos fármacos han demostrado su eficacia y actualmente se encuentran en ensayos clínicos [3] .
La transducción de señales del receptor de células B comienza con el reconocimiento de un antígeno por parte del receptor y la agregación de varios receptores. La respuesta de la célula a dicho reconocimiento depende de la clase de cadena pesada del receptor. En el caso de un receptor de células B que contiene cadenas pesadas de clase M (tales receptores son característicos de los linfocitos B vírgenes), después de la unión al antígeno, las quinasas de la familia Src (Lyn, Fyn y Blk ) fosforilan residuos de tirosina específicos en los dominios citoplasmáticos . de CD79a y CD79b (motivos ITAM). Las proteínas que contienen dominios SH2 se unen a motivos ITAM fosforilados y luego pueden activarse. Por ejemplo, la cinasa SYK se incorpora a la membrana al unirse a la fosfotirosina y se activa mediante cinasas de la familia Src. SYK inicia el ensamblaje de un complejo de señalización que incluye las proteínas CIN85, BLNK, la tirosina quinasa de Bruton (BTK) y la fosfolipasa C γ2 (PLCγ2). BTK fosforila y activa PLCγ2, que a su vez hidroliza el fosfatidilinositol -4,5-bisfosfato a diacilglicerol e inositol trifosfato , lo que da como resultado la liberación de reservas de iones de calcio intracelulares [4] .
Tras la activación del receptor de células B, el correceptor transmembrana CD19 también es fosforilado por la tirosina quinasa Lyn y recluta fosfatidilinositol-3-quinasa en el complejo receptor. Esta cinasa fosforila el fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato en la hoja interna de la membrana celular para formar fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato, que se une a proteínas que contienen el dominio PH, como BTK y Akt . La transducción de señales del receptor de células B activa las vías de señalización PI3K , Ras , MAPK , NFAT y NF-κB [4] .
Unas pocas decenas de segundos después de la unión del antígeno, el receptor de células B se internaliza como parte de los endosomas primero temprano y luego tardío . Previamente, se pensaba que la endocitosis del receptor conduce a la terminación de la transmisión de señales desde el mismo. Sin embargo, un estudio de 2011 demostró que el receptor permanece activo en los endosomas y, además, es gracias a la internalización que se consigue su actividad funcional óptima. Según los autores, el receptor de células B se encuentra en un microambiente molecular diferente en la membrana celular y los endosomas, y esto proporciona otro nivel de control sobre la transmisión de señales desde él [5] .
El escenario descrito anteriormente se denomina señalización "activa". La cascada de señalización del receptor de células B se activa con toda su fuerza después de que un linfocito B ingenuo se encuentra con su antígeno. Esto finalmente conduce a la proliferación y maduración de los linfocitos B en el centro germinal . Con la señalización activa, NF-κB finalmente se activa . En los linfocitos B maduros, la señalización del receptor de células B, aunque no tan activa, se produce constantemente y es necesaria para su supervivencia. Esto se llama señalización "tónica". Se sugiere que la activación tónica de la cascada de señalización puede ser independiente de la presencia de antígeno. En la transducción de señales tónicas, la vía de señalización PI3K juega un papel importante y NF-κB juega un papel menor [4] .
Las células de la mayoría de los linfomas de células B retienen receptores de células B en su superficie. Al mismo tiempo, muchos de ellos sintetizan el receptor de clase M, aunque las células progenitoras de estos linfomas (linfocitos B activados) normalmente sintetizan receptores de clase G. por esta vía [4] . En este caso, las células malignas pueden depender tanto de la llamada señalización como del tónico "crónico activo". Entonces, por ejemplo, en las células del linfoma difuso de células B grandes del subtipo ABC ( es decir, similar a las células B activadas ), se produce constantemente una transmisión de señal activa desde el receptor de clase M de células B: el tumor es muy sensible a la pérdida de actividad de casi cualquier componente de la cascada de señalización (IgH, Igκ, CD79a, CD79b, SYK, BLNK, BTK, PLCγ2, PI3Kδ, PKCβ, CARD11, NF-κB, CBM), así como de sus inhibidores, como el de Bruton inhibidor de la tirosina quinasa, ibrutinib [6] [7] . Por otro lado, el linfoma de Burkitt se caracteriza por la señalización tónica del receptor de células B: estas células son sensibles a la pérdida de CD79a/CD79b y SYK, pero no de CARD11 y BTK, y son más dependientes de la vía de señalización PI3K [4 ] .