TRPC es una familia de canales con un potencial de receptor transitorio ( inglés: T ransient R eceptor Potential ( C - canonical )).
La familia TRPC consta de siete canales.
Los TRPC forman una subfamilia de canales en humanos que son similares a los canales TRP de Drosophila . Estructuralmente, los miembros de esta familia comparten varias características similares, incluidas 3 o 4 repeticiones de anquirina cerca del extremo N-terminal y un motivo de caja TRP que contiene una secuencia EWKFAR invariable en el extremo C-terminal proximal . Estos canales son permeables a los cationes de forma no selectiva , y el predominio del calcio sobre el sodio varía entre los diferentes miembros de la familia. Muchas de las subunidades del canal TRPC pueden ensamblarse juntas. [1] Los canales TRPC predominantes en el cerebro de los mamíferos son TRPC 1, 4 y 5, y se expresan densamente en las regiones corticolímbicas del cerebro, como el hipocampo , la corteza prefrontal y el tabique lateral. [2] [3] Estos tres canales son activados por el agonista del receptor de glutamato metabotrópico del grupo 1 dihidroxifenilglicina .
En general, los canales TRPC pueden activarse mediante estimulación con fosfolipasa C (PLC) , algunos de los cuales también son activados por diacilglicerol . Hay al menos un informe de que TRPC1 también se activa por estiramiento de la membrana y los canales TRPC5 se activan por tiorredoxina reducida extracelular . [cuatro]
Se sabe que los canales TRPC subyacen a los canales activados por liberación de calcio que se observan en muchos tipos de células. [5] Estos canales se abren debido al agotamiento de las reservas de calcio intracelular. Sin embargo, otras dos proteínas, las moléculas de interacción del estroma (STIM) y Orais, se han implicado más recientemente en este proceso. STIM1 y TRPC1 pueden combinarse, lo que hace que este fenómeno sea más difícil de entender. [una]
TRPC6 está involucrado en la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío [6]
La investigación sobre el papel de los canales TRPC en las miocardiopatías aún está en curso. Se ha observado una regulación ascendente de los genes TRPC1 , TRPC3 y TRPC6 en enfermedades cardíacas , incluida la formación de fibroblastos y enfermedades cardiovasculares . Se plantea la hipótesis de que los canales TRPC responden a la sobrecarga de estimulación hormonal y mecánica en la enfermedad cardiovascular, lo que promueve la remodelación patológica del corazón. [7]
Los canales TRPC1 son activados por los receptores relacionados con la fosfolipasa C (PLC), la estimulación mecánica y el agotamiento del calcio intracelular. Los canales TRPC1 se encuentran en los cardiomiocitos , el músculo liso y las células endoteliales . Cuando estos canales son estimulados en enfermedades cardiovasculares, aumenta la hipertensión arterial y la hipertrofia cardiaca . Los canales TRPC1 median la proliferación del músculo liso en presencia de estímulos patológicos que promueven la hipertensión. En ratones con hipertrofia miocárdica, TRPC1 se sobreexpresa. La eliminación del gen TRPC1 en estos ratones resultó en una reducción de la hipertrofia cuando se estimularon con estímulos hipertróficos, lo que sugiere que TRPC1 juega un papel en la progresión de la hipertrofia cardíaca. [7]
Los canales TRPC3 y TRPC6 se activan mediante estimulación PLC y producción de diacilglicerol ( DAG ) . Ambos tipos de canales TRPC desempeñan un papel en la hipertrofia cardíaca y la enfermedad vascular, al igual que TRPC1. Además, TRPC3 está regulado positivamente en las aurículas de pacientes con fibrilación auricular (FA). TRPC3 regula la hipertrofia cardíaca inducida por angiotensina II, que promueve la formación de fibroblastos. La acumulación de fibroblastos en el corazón puede presentarse en la FA. Los experimentos que bloquean TRPC3 muestran una disminución en la formación de fibroblastos y una disminución en la sensibilidad a la FA. [ocho]
Los canales TRPC1, TRPC3 y TRPC6 están involucrados en la hipertrofia cardíaca. El mecanismo por el cual los canales TRPC promueven la hipertrofia cardíaca es a través de la activación de la vía de señalización de células T activadas por calcineurina y factor nuclear (NFAT). [9]
El estrés patológico o los agonistas hipertróficos activan los receptores acoplados a proteína G (GPCR) y activan PLC para formar DAG e inositol trifosfato (IP3). [9] IP3 promueve la liberación de reservas internas de calcio y la entrada de calcio a través de TRPC. Cuando el calcio intracelular alcanza un umbral, activa la vía calcineurina/NFAT. DAG activa directamente la vía calcineurina/NFAT. NFAT se mueve hacia el núcleo e induce la transcripción de más genes TRPC. Esto crea un ciclo de retroalimentación positiva que conduce a un estado de expresión génica hipertrófica y, por lo tanto, al crecimiento cardíaco y la remodelación del corazón. La participación del canal TRPC en vías de señalización bien estudiadas y la importancia de los genes en las enfermedades humanas lo convierten en un objetivo potencial para la terapia farmacológica. Se ha demostrado que TRPC aumenta la inhibición en el circuito del bulbo olfativo, proporcionando un mecanismo para mejorar las habilidades olfativas. [diez]
TRPC1 , TRPC2 , TRPC3 , TRPC4 , TRPC5 , TRPC6 , TRPC7