La inestabilidad genómica ( inglés genómica inestabilidad ) (también "inestabilidad genética" ( inglés inestabilidad genética ) o "inestabilidad del genoma" ( inglés Genoma inestabilidad )) está determinada por la alta frecuencia de mutaciones en el genoma de la línea celular. Estas mutaciones pueden incluir cambios en la secuencia de ácido nucleico , reordenamientos cromosómicos o aneuploidía . La inestabilidad genómica es un factor central en la carcinogénesis [1] , pero también un factor en algunas enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis lateral amiotrófica o la enfermedad neuromuscular distrofia miotónica .
Las fuentes de la inestabilidad genómica se han dilucidado recientemente. La alta frecuencia de daño en el ADN causado externamente [2] puede ser una de las fuentes de inestabilidad genómica, ya que el daño en el ADN puede conducir a una síntesis inexacta a través del daño o errores de reparación que conducen a la mutación. Otra fuente de inestabilidad genómica puede ser la reducción epigenética o mutacional en la expresión de los genes de reparación del ADN . Debido a que el daño al ADN endógeno (inducido por el metabolismo) es tan común y ocurre en promedio más de 60 000 veces al día en los genomas de células humanas , es probable que cualquier reducción en la reparación del ADN sea una fuente importante de inestabilidad genómica.
Generalmente, todas las células de un individuo de una determinada especie (vegetal o animal) presentan un número constante de cromosomas , que forman lo que se conoce como el cariotipo que define a esa especie, aunque algunas especies presentan una variabilidad de cariotipo bastante elevada. En humanos , las mutaciones que cambiarían el aminoácido de una proteína en la región codificante del genoma ocurren en promedio solo 0,35 generaciones (menos de una proteína mutante por generación) [3] .
A veces, en especies con un cariotipo estable, se pueden observar cambios aleatorios que modifican el número normal de cromosomas. En otros casos, hay cambios estructurales ( translocaciones cromosómicas , deleciones ...) que modifican el conjunto cromosómico estándar. En estos casos, se indica que el organismo afectado presenta inestabilidad genómica (también inestabilidad genética , o incluso inestabilidad cromosómica ). El proceso de inestabilidad genómica suele dar lugar a una situación de aneuploidía , en la que las células tienen un número de cromosomas superior o inferior al normal para la especie.
De alrededor de 200 trastornos neurológicos y neuromusculares, 15 tienen una clara asociación con un defecto hereditario o adquirido en una de las vías de reparación del ADN o estrés oxidativo genotóxico excesivo [4] [5] . Cinco de ellos ( piel seca pigmentosa , síndrome de Cockayne , tricotiodistrofia , síndrome de Down y síndrome triple tienen un defecto en la escisión de la vía de reparación del ADN de nucleótidos. Seis ( ataxia espinocerebelosa con neuropatía axonal 1, enfermedad de Huntington , enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson , síndrome de Down y esclerosis lateral amiotrófica ) parece ser el resultado de un aumento del estrés oxidativo y la incapacidad de la vía de reparación por escisión subyacente para procesar el daño del ADN Cuatro de estos ( enfermedad de Huntington , varias ataxias espinales y cerebelosas , ataxia de Friedreich y distrofia tipos 1 y 2) a menudo tienen un agrandamiento inusual Secuencias repetitivas en el ADN probablemente atribuibles a la inestabilidad genómica Cuatro ( ataxia telangiectasia , ataxia telangiectasia como trastorno, síndrome de daño de Nijmegen y enfermedad de Alzheimer ) son defectos en los genes implicados en la duplicación del ADN reparación de rotura de hilo. El estrés es la principal causa de inestabilidad genómica en el cerebro. Las enfermedades neurológicas raras ocurren cuando la vía que normalmente previene el estrés oxidativo es deficiente, o la vía de reparación del ADN que normalmente repara el daño causado por el estrés oxidativo es deficiente.
En el cáncer , la inestabilidad genómica puede ocurrir antes o como resultado de la transformación [6] . La inestabilidad genómica puede referirse a la acumulación de copias adicionales de ADN o cromosomas , translocaciones cromosómicas , inversiones cromosómicas , deleciones cromosómicas , roturas de una sola hebra en el ADN, roturas de doble hebra en el ADN, intercalaciones de sustancias extrañas en la doble hélice del ADN, o cualquier cambios patológicos en la estructura terciaria del ADN que pueden resultar en pérdida de ADN o expresión errónea de genes . Las situaciones de inestabilidad genómica (así como la aneuploidía ) están muy extendidas en las células cancerosas y se consideran una "tarjeta de presentación" para ellas. La naturaleza impredecible de estos eventos también contribuye de manera importante a las heterogeneidades observadas entre las células tumorales.
Ahora se acepta generalmente que los tumores esporádicos (no familiares) surgen debido a la acumulación de varios errores genéticos [7] . En promedio, el cáncer de mama o de colon puede tener de 60 a 70 cambios mutacionales de proteínas, de los cuales alrededor de 3 o 4 pueden ser el "conductor" de la mutación y el resto, los "pasajeros" de la mutación [8] . Cualquier daño genético o epigenético conducirá a un aumento en la tasa de mutaciones, como resultado, a un aumento en la adquisición de nuevas mutaciones, aumentando la probabilidad de desarrollo de tumores [9] . Sobre el proceso de carcinogénesis , se sabe que las células diploides adquieren mutaciones en los genes encargados de mantener la integridad del genoma, así como en los genes que controlan directamente la proliferación celular [10] . La inestabilidad genética puede ocurrir debido a deficiencias en la reparación del ADN, o debido a la pérdida o aumento en el número de cromosomas, o debido a reordenamientos cromosómicos a gran escala. La pérdida de estabilidad genética promoverá el desarrollo del tumor, ya que favorece una generación de mutantes que pueden ser seleccionados en el medio ambiente [11] .
Las regiones codificantes de proteínas del genoma humano, denominadas colectivamente exoma , constituyen solo el 1,5 % del genoma total [12] . Como se señaló anteriormente, generalmente solo hay un promedio de 0,35 mutaciones del exoma por generación (padre-hijo) en humanos . En todo el genoma (incluidas las regiones no codificantes), solo hay alrededor de 70 nuevas mutaciones por generación en humanos [13] [14] .
Probablemente la causa principal de las mutaciones en el cáncer sea el daño en el ADN [15] . Por ejemplo, en el caso del cáncer de pulmón, el daño del ADN es causado por agentes del humo de tabaco genotóxico exógeno (p. ej., acroleína, formaldehído, acrilonitrilo, 1,3-butadieno acetaldehído, óxido de etileno e isopreno) [16] . El daño al ADN endógeno (inducido por el metabolismo) también es muy común y ocurre en promedio más de 60 000 veces al día en los genomas de las células humanas. Las pérdidas causadas externa y endógenamente pueden convertirse en mutaciones por síntesis inexacta a través de daño o reparación inexacta del ADN (por ejemplo, al agregar terminaciones no homólogas ). Además, el daño del ADN también puede provocar cambios epigenéticos durante la reparación del ADN [17] [18] [19] . Tanto las mutaciones como los cambios epigenéticos (epimutaciones) pueden contribuir al desarrollo del cáncer.
Como se señaló anteriormente, alrededor de 3 o 4 impulsores de mutaciones y 60 mutaciones pasajeras ocurren en el exoma (codificación ( región de proteína ) de un cáncer [8] . Sin embargo, una cantidad mucho mayor de mutaciones ocurre en regiones de ADN que no codifican proteínas . Número promedio de mutaciones en una secuencia de ADN El genoma total de una muestra de tejido de cáncer de mama es de aproximadamente 20 000 [20] En una muestra de tejido de melanoma promedio (donde los melanomas tienen una tasa de mutación del exoma más alta [8] ), el número total de secuencias de ADN con mutaciones es de aproximadamente 80.000 [21] .
La alta tasa de mutación en todo el genoma en el cáncer sugiere que, a menudo al principio, la falta de reparación del ADN puede ser la causa de los cambios cancerígenos . La frecuencia de mutaciones aumenta significativamente (a veces hasta 100 veces) en células que son defectuosas en términos de reparación de ADN desadaptada [ 22] [23] o en reparación de ADN recombinante homólogo [24] . Además, los reordenamientos cromosómicos y un aumento de la aneuploidía del gen BLM en una persona con un defecto en la reparación del ADN [25] conducen a esto .
La deficiencia en la reparación del ADN , en sí misma, puede permitir que se acumulen daños en el ADN, y la propensión a errores de síntesis por daños en algunos de ellos puede dar lugar a mutaciones. Además, la falta de reparación de estos daños acumulados en el ADN puede provocar cambios epigenéticos o epimutaciones. Si bien las mutaciones o epimutaciones en un gen de reparación del ADN no tienen, por sí mismas, una ventaja selectiva, por ejemplo, un defecto de reparación puede ser transportado como pasajero en una célula cuando la célula adquiere una mutación/epimutación adicional para proporcionar una ventaja proliferativa. Las células como las que tienen una ventaja proliferativa y uno o más defectos de reparación del ADN (que causan una alta tasa de mutación) probablemente den como resultado las 20 000 a 80 000 mutaciones genómicas totales que a menudo se observan en el cáncer.
En las células somáticas, las deficiencias en la reparación del ADN a veces resultan de mutaciones en los genes de reparación del ADN, pero con mucha más frecuencia de reducciones epigenéticas en la expresión de estos genes. Por lo tanto, de 113 secuencias de cáncer colorrectal , solo cuatro tenían mutaciones sin sentido somáticas en el gen de reparación de ADN MGMT , mientras que la mayoría de estos cánceres redujeron la expresión de MGMT debido a la metilación de la región promotora de MGMT [26] .
De manera similar, para 119 casos de cáncer colorrectal clasificados como falta de coincidencia en la reparación del ADN y falta de expresión del gen PMS2, Pms2 fue deficiente en 6 casos debido a mutaciones en el gen PMS2, mientras que en 103 casos la expresión de PMS2 fue deficiente porque su pareja MLH1 estaba reprimida. para metilar el promotor (proteína (PMS2 es inestable en ausencia de MLH1) [27] . En otros 10 casos, la pérdida de expresión de PMS2 probablemente se debió a la sobreexpresión epigenética de miARN, Mir-155, que regula MLH1 [28] .
Una lista parcial de deficiencias epigenéticas encontradas en los genes de reparación del ADN en cánceres esporádicos incluye una incidencia entre el 13 % y el 100 % de defectos epigenéticos en los genes: BRCA1 , WRN , FANCB , FANCF , MGMT , MLH1 , MSH2 , MSH4 , ERCC1 , XPF, NEIL1 y ATM , incluyendo mama, ovario, colon, cabeza y cuello. Se ha encontrado que dos o tres deficiencias epigenéticas en la expresión de ERCC1, XPF y/o PMS2 ocurren simultáneamente en la mayoría de los 49 cánceres de colon [29] . Algunas de estas deficiencias en la reparación del ADN pueden deberse a epimutaciones en los miARN.