| Ketamina | |
|---|---|
| Ketamina | |
| Compuesto químico | |
| IUPAC | (±)-2-(metilamino)-2-(2-clorofenil)ciclohexanona (como clorhidrato) |
| Fórmula bruta | C13H16ClNO _ _ _ _ |
| Masa molar | 237.725 ( clorhidrato - 274.186) |
| CAS | 6740-88-1 |
| PubChem | 3821 |
| banco de drogas | APRD00493 |
| Compuesto | |
| Clasificación | |
| ATX | N01AX03 , N01AX14 |
| Farmacocinética | |
| Media vida | 2.5-3 horas |
| Formas de dosificación | |
| inyección | |
| Métodos de administración | |
| intravenoso, intramuscular | |
| Otros nombres | |
| Calipsol, Ketalar, Ketamina, Ketanest, Ketaset | |
| Archivos multimedia en Wikimedia Commons | |
La ketamina es un antagonista de NMDA que se utiliza como anestésico en medicina humana y veterinaria. Con menos frecuencia se usa como analgésico (principalmente en medicina de emergencia y en pacientes con contraindicaciones para el uso de analgésicos opioides y barbitúricos ) y para el tratamiento del broncoespasmo . También es una sustancia disociativa .
En 1962, el investigador estadounidense C. Stevens sintetizó por primera vez la ketamina con el nombre de trabajo "CI-581" ( investigación clínica 581) [1] , mientras trabajaba en Parke-Davis en la creación de una alternativa anestésica segura a la fenciclidina . , que provocaba alucinaciones , ataques epilépticos y tenía neurotoxicidad. Utilizado clínicamente por primera vez en 1965 por Corssen y Edward Domino. A fines de la década de 1960, los soldados estadounidenses utilizaron la droga en la guerra de Vietnam . Aprobado para uso generalizado en 1970. La ketamina se convirtió en el primer anestésico no inhalatorio, cuya introducción estuvo acompañada de una supresión mínima de la circulación sanguínea y la respiración. La droga se usó en investigaciones psiquiátricas y científicas durante la década de 1970, y en 1978 se publicaron dos libros que tuvieron un impacto significativo en la popularidad de la ketamina. Estos son Journey into a Bright World de Marcia Moore y Howard Alltounian y The Scientist de John Lilly . Ambos libros describen las experiencias personales de los autores al usar la droga como droga [2] . Entre 1987 y 2000, se informaron 12 muertes relacionadas con sobredosis de ketamina en EE. UU. y Europa. Continúa siendo ampliamente utilizado, incluso en medicina veterinaria y en anestesia de campo de batalla en países en desarrollo [3] . David Woodard ha escrito extensamente sobre su propia experiencia psicológica con la ketamina. En 2006, las autoridades rusas prohibieron y destruyeron la edición rusa de Apocalyptic Times Culture de Adam Parfrey por incluir un ensayo de Woodard sobre la ketamina [4] :288–295 .
En la URSS, la investigación sobre el uso de ketamina para el tratamiento del alcoholismo y la adicción a las drogas se inició en 1984-1985 por Evgeny Krupitsky . Continuaron durante casi dos décadas hasta el endurecimiento de la legislación rusa con respecto al uso médico de la ketamina. En Rusia, la ketamina ha estado en circulación como droga desde principios de la década de 1990, cuando apareció en el país una gran cantidad de la llamada literatura psicodélica, y otros psicodélicos conocidos, como el LSD, estaban prácticamente ausentes en el mercado ilegal.
Después de la aprobación de la Ley Federal de 08.01.1998 No. 3-FZ "Sobre estupefacientes y sustancias psicotrópicas", la ketamina se incluyó en la lista de sustancias psicotrópicas. Después de la formación del Servicio Federal de Control de Drogas en 2003 y las enmiendas a la ley, comenzó una campaña activa contra la ketamina contra su uso en medicina veterinaria [5] . Su uso en medicina está limitado por una mayor supervisión por parte del Servicio Federal de Control de Drogas y costos monetarios significativos para el almacenamiento: solo puede ser utilizado por clínicas autorizadas, incluidas las clínicas veterinarias, que tienen una caja fuerte con doble señalización para su almacenamiento [6] . En la medicina veterinaria rusa, la ketamina fue utilizada como anestésico principal por la mayoría de los veterinarios como uno de los anestésicos más efectivos y suaves, pero después de 2003, debido a trabas burocráticas, prácticamente no se usa [5] [6] , esto provocó numerosas protestas. de defensores, aficionados y dueños de mascotas, animales, veterinarios, pero las autoridades estatales han dejado en lo que va de 10 años sus argumentos con poca o ninguna atención [5] .
Por lo tanto, la situación de las drogas a menudo se conoce como las "guerras de la ketamina" [5] [7] [8] . Por ejemplo, solo una clínica veterinaria de las 300 registradas en San Petersburgo logró obtener una licencia para el uso de ketamina y su clorhidrato [7] . Al mismo tiempo, algunos médicos creen que la droga no es interesante para los drogadictos, ya que provoca alucinaciones desagradables [6] . En el transcurso de la década, muchos veterinarios fueron demandados en "casos de ketamina" [9] . Su apogeo fue en 2003-2004, cuando los casos penales se iniciaron casi mensualmente [9] , incluidos los oficiales de control de drogas organizaron provocaciones contra algunos veterinarios y luego presentaron sus casos ante el tribunal, por ejemplo, uno de esos casos de alto perfil estaba asociado con A Duka (fue declarado culpable, recibió un año de libertad condicional, pero debido a un cambio en las circunstancias del caso (durante el tiempo que se prolongó el caso, los veterinarios ya podían usar ketamina) Alexander Duka fue liberado inmediatamente del castigo ) [5] [9] . Hasta 2006, intentaron procesar a los veterinarios incluso por cargos como “distribución de drogas” entre animales domésticos, que las autoridades investigadoras expusieron como “usuarios de drogas” [5] [8] , con el fin de evitar iniciar procesos penales similares en la decisión . del Pleno del Tribunal Supremo de la Federación Rusa de fecha 15/06/2006 No. 14 “Sobre la práctica judicial en casos de delitos relacionados con estupefacientes y sustancias psicotrópicas”, se afirmó que: “En los casos en que una persona usa un estupefacientes o sustancias psicotrópicas adquiridas ilícitamente con el fin de tratar animales (por ejemplo, ketamina, clorhidrato de ketamina), no existen indicios delictivos en su actuación, que impliquen responsabilidad penal por la venta ilícita de estos fondos o sustancias” [8] . Posteriormente, algunos veterinarios fueron acusados de intentar distribuir la "droga"; En total, en los últimos años, se han abierto alrededor de 10 casos penales relacionados con su uso, en tres casos los acusados recibieron diferentes penas de prisión. La sentencia más severa recayó en A. Shpak: fue condenado a 8 años en una colonia de régimen estricto por enviar ketamina a “otro veterinario” ante las insistentes solicitudes de este último, que resultó ser un oficial de control de drogas, el El caso provocó una gran indignación pública y se realizaron protestas en defensa del veterinario [5] [ 6] [9] [10] [11] [12] . Alexander Shpak fue puesto en libertad condicional en agosto de 2015. [13]
La ketamina es un análogo estructural de la fenciclidina [14] . Exteriormente es un polvo cristalino blanco o casi blanco con un ligero olor característico; pKa 7,5 [15 ] . Fácilmente soluble en agua como clorhidrato [16] :122 , está disponible como una solución con un pH de 3,5–5,5 que contiene 10 mg/ml en cloruro de sodio isotónico, así como en viales multidosis de 50 o 100 mg/ml , que contienen 0,1 mg/ml de cloruro de bencetonio como conservante . La molécula de ketamina contiene un centro quiral que forma dos isómeros ópticos. El isómero S(+) tiene un efecto anestésico y analgésico más potente, provoca menos efectos secundarios y una recuperación más rápida del organismo, aunque su farmacocinética y farmacodinámica son similares a las de la mezcla racémica o el isómero R(-) [17] [ 18] . En la práctica, se usa más a menudo una mezcla racémica de dos isómeros [19] :345 .
La ketamina es un antagonista del receptor NMDA de acción directa no competitivo [20] , es decir, bloquea el propio canal de iones del receptor. Inhibe la función de las neuronas en el área de asociación de la corteza cerebral y el tálamo (que cambia los impulsos sensoriales del sistema de activación reticular a la corteza cerebral) y simultáneamente estimula partes del sistema límbico (que está involucrado en la conciencia de las sensaciones ), incluido el hipocampo [14] :142 . En este caso, hay una desorganización funcional de conexiones inespecíficas en el mesencéfalo y el tálamo ; esta condición se denomina anestesia disociativa [21] . Clínicamente, esta condición se manifiesta por el hecho de que el paciente parece estar despierto (abre los ojos, traga, los músculos se contraen), pero no es capaz de analizar los estímulos sensoriales y responder a ellos. Se ha comprobado que la ketamina inhibe la transmisión de impulsos en la formación reticular del bulbo raquídeo , bloqueando los estímulos nociceptivos aferentes desde la médula espinal hacia los centros cerebrales superiores. La ketamina también se une a los receptores opioides en el cerebro y las astas dorsales de la médula espinal, lo que puede explicar su efecto analgésico [15] . Una mayor actividad en relación con la corteza que con el tálamo puede estar asociada con una distribución desigual de los receptores NMDA en el SNC [22] :96 . Los efectos anticolinérgicos se manifiestan por dilatación bronquial , acción simpaticomimética, delirio y se eliminan parcialmente con fármacos anticolinesterásicos.
Después de la administración intravenosa, la ketamina provoca anestesia en 30-60 segundos, que dura 10-15 minutos; cuando se administra por vía intramuscular, provoca anestesia después de 3-4 minutos, que dura 15-25 minutos [23] :197 . En este caso, se produce una anestesia disociativa: los ojos del paciente pueden estar abiertos, las pupilas están moderadamente dilatadas, es posible el nistagmo ; se conservan muchos reflejos, pero no tienen carácter protector. Por lo tanto, los reflejos de la córnea , la tos y la deglución no se suprimen por completo. Caracterizado por aumento del tono de los músculos esqueléticos, lagrimeo e hipersalivación (aumento de la salivación). Son posibles los movimientos incontrolados de las extremidades, el torso y la cabeza, independientemente de las manipulaciones quirúrgicas. Para proporcionar anestesia, las concentraciones plasmáticas varían individualmente: 0,6 a 2 mg/kg para adultos y 0,8 a 4 mg/kg para niños [24] .
Además, la ketamina causa analgesia predominantemente somática a concentraciones plasmáticas subanestésicas. La amnesia a menudo dura hasta 1 hora después de recuperar el conocimiento. La inducción de la anestesia es suave, pero puede ocurrir delirio , que se acompaña de inquietud, desorientación y agitación. Tras la administración intravenosa de una dosis de inducción de ketamina (2 mg/kg), el despertar se produce a los 10-20 minutos. Sin embargo, se produce una restauración completa de la orientación en persona, lugar y tiempo después de otros 15 a 30 minutos, a veces después de 60 a 90 minutos [19] :345 . Durante el tiempo indicado persiste la amnesia anterógrada , pero no tan pronunciada como con las benzodiazepinas . Los efectos psicomiméticos adversos (por ejemplo, ilusiones , sueños aterradores, delirio ) pueden ocurrir durante la recuperación y hasta 24 horas. Su frecuencia disminuye con la eliminación de la irritación verbal y táctil del paciente durante el período de recuperación, así como con el uso combinado de opioides , buterofenonas , benzodiazepinas [25] o fisostigmina ; sin embargo, los sueños desagradables pueden persistir. En niños y ancianos, las pesadillas son mucho menos comunes.
La ketamina dilata los vasos cerebrales, aumenta el flujo sanguíneo cerebral (alrededor del 60 %), el consumo cerebral de oxígeno (OMO 2 ) y la presión intracraneal (PIC) [26] . La sensibilidad vascular cerebral al dióxido de carbono se mantiene, por lo que la hipercapnia atenúa el aumento de la PIC inducido por la ketamina [27] . Sin embargo, actualmente no hay consenso sobre la capacidad de la ketamina para aumentar la PIC, particularmente en pacientes con lesiones cerebrales y de la médula espinal. El aumento de la PMO 2 y del flujo sanguíneo cerebral puede prevenirse mediante la administración de tiopental [28] o benzodiazepinas [29] .
Cuando se usa ketamina, surge un patrón de EEG característico: se suprime el ritmo α y dominan las ondas θ y δ, lo que refleja la excitación del SNC y la actividad epileptiforme en el tálamo y el sistema límbico (pero no en la corteza) [16] :122 . Además, las ondas δ indican actividad analgésica. La aparición de actividad δ coincide con la pérdida de conciencia. En dosis altas, la ketamina puede causar estallidos de supresión [19] :345 . La ketamina aumenta la amplitud de las respuestas corticales del SSEP y, en menor medida, su latencia. Se suprimen las respuestas a los SVP del tallo.
Con la introducción de la ketamina , la presión arterial aumenta en un promedio del 25 %, la frecuencia cardíaca en un promedio del 20 %, así como el gasto cardíaco y el consumo de oxígeno del miocardio [30] . En un corazón sano, el aumento de la demanda de oxígeno se compensa con un aumento del gasto cardíaco y una disminución de la resistencia vascular coronaria [31] . El efecto inotrópico positivo puede deberse a un aumento de la corriente de calcio intrínseca modulada por cAMP . La ketamina puede aumentar significativamente la presión de la arteria pulmonar, la resistencia vascular pulmonar, el cortocircuito intrapulmonar. Los efectos hemodinámicos de la ketamina no dependen de la dosis, y la administración repetida de la droga provoca efectos menores o incluso opuestos.
El mecanismo de este efecto de la ketamina en la circulación sanguínea no está del todo claro. Pero la mayoría de los autores creen que este mecanismo es central [19] . Existe evidencia de que la ketamina suprime la función de los barorreceptores a través de su efecto sobre los receptores NMDA en el núcleo de la vía solitaria [32] . También hay una liberación simpático-neuronal de norepinefrina , que se encuentra en la sangre venosa. La estimulación simpática central suele prevalecer sobre el efecto inotrópico negativo directo de la ketamina [22] .
La ketamina tiene un efecto hemodinámico similar en patología cardíaca, lo que debe tenerse en cuenta en las condiciones indicadas en las contraindicaciones. Por un lado, la ketamina tiene un efecto inhibidor directo sobre el miocardio, que se manifiesta con bloqueo simpático (por ejemplo, con una rotura de la médula espinal) o agotamiento de las reservas de catecolaminas (por ejemplo, en la fase terminal del shock ). Por otro lado, la estimulación circulatoria mediada hace que la ketamina sea el fármaco de elección para el shock hipovolémico agudo.
Es un agente que, cuando se administra por vía intravenosa e intramuscular, tiene un efecto anestésico general (anestesia) y analgésico . En dosis de 1,5-4 mg/kg, se utiliza como una potente sustancia psicoactiva.
En el cuerpo, la ketamina se metaboliza por desmetilación. La mayor parte de los productos de biotransformación se excreta en 2 horas en la orina, pero una pequeña cantidad de metabolitos puede permanecer en el cuerpo durante varios días. No se observa acumulación con la administración repetida del medicamento.
La dosis mínima eficaz de ketamina cuando se administra por vía intravenosa es de 0,5 mg por 1 kg de peso corporal, mientras que la conciencia se apaga después de 1-2 minutos y el efecto dura unos 2 minutos, a una dosis de 1 mg/kg dura unos 6 minutos, ya la dosis de 2 mg/kg - durante 10-15 minutos.
Con la inyección intramuscular, el efecto ocurre más lentamente, pero es más prolongado (a una dosis de 6-8 mg/kg, el efecto se desarrolla después de 6-8 minutos y dura 30-40 minutos).
El efecto analgésico de la ketamina generalmente se desarrolla cuando se inyecta en una vena dentro de los 10 minutos. y tiene una duración aproximada de 2-3 horas, con inyección intramuscular el efecto es más prolongado. El medicamento reduce cada vez más la sensibilidad al dolor somático - sensibilidad al dolor visceral , que debe tenerse en cuenta durante las operaciones abdominales.
La ketamina se usa para mononarcosis y anestesia combinada, especialmente en pacientes con presión arterial baja, o si es necesario mantener la respiración espontánea, o para ventilación mecánica con mezclas respiratorias que no contienen óxido nitroso. Está indicado en cirugía de emergencia y en las etapas de evacuación, en particular en pacientes con shock traumático y pérdida de sangre (debido a la rápida introducción en la anestesia y la ausencia de depresión respiratoria y un efecto cardioestimulante), en diversas operaciones quirúrgicas (incluidas las cardiacas cirugía), con anestesia intravenosa combinada, así como en procedimientos endoscópicos, cateterismo cardíaco, procedimientos quirúrgicos menores, curaciones, incluso en prácticas dentales, oftálmicas y otorrinolaringológicas .
Existe evidencia del uso exitoso de la ketamina en la práctica obstétrica para la cesárea.
La ketamina se administra por vía intravenosa (chorro de una sola vez o fraccionada y goteo) o por vía intramuscular. Los adultos se administran por vía intravenosa a razón de 2-3 mg, por vía intramuscular: 4-8 mg por 1 kg de peso corporal. Para mantener la anestesia, se repiten las inyecciones de ketamina (0,5 a 1 mg/kg por vía intravenosa o 3 mg/kg por vía intramuscular).
El mantenimiento de la anestesia general mediante infusión intravenosa continua de ketamina se logra mediante su administración a razón de 2 mg/kg por hora. Este método se lleva a cabo mediante bombas de infusión o por goteo de una solución de ketamina al 0,1% en una solución isotónica de glucosa o cloruro de sodio (30-60 gotas por minuto).
En los niños, la ketamina se usa para la anestesia de inducción para varios tipos de anestesia combinada. Inyectado por vía intramuscular una vez a razón de 4-5 mg / kg en forma de solución al 5% (después de la premedicación adecuada). Para la anestesia básica, se administra una solución al 5% por vía intramuscular o una solución al 1% por vía intravenosa en un chorro de una sola vez o una solución al 0,1% por goteo (a una velocidad de 30-60 gotas por minuto). Administrado por vía intramuscular a recién nacidos y lactantes a razón de 8-12 mg / kg, niños de 1 a 6 años - 6-10 mg / kg, de 7 a 14 años 4-8 mg / kg. Administrado por vía intravenosa a razón de 2-3 mg/kg. La anestesia se mantiene mediante inyecciones repetidas de 3-5 mg/kg por vía intramuscular o 1 mg/kg por vía intravenosa en bolo. La anestesia se puede mantener mediante inyección intravenosa por goteo de una solución de ketamina al 0,1% (30-60 gotas por minuto).
La ketamina se puede utilizar en combinación con neurolépticos (droperidol, etc.) y analgésicos (fentanilo, promedol, depidolor, etc.), en estos casos se reduce la dosis de ketamina.
Al usar ketamina, es necesario tener en cuenta las peculiaridades de su efecto general en el cuerpo. El medicamento generalmente provoca un aumento de la presión arterial (en un 20-30%) y un aumento de la frecuencia cardíaca con un aumento del gasto cardíaco; Disminuye la resistencia vascular periférica. La estimulación de la actividad cardíaca puede reducirse mediante el uso de diazepam (sibazon). Por lo general, la ketamina no deprime la respiración, no causa laringo y bronquioespasmo, no inhibe los reflejos del tracto respiratorio superior: las náuseas y los vómitos, por regla general, no ocurren. Con la administración intravenosa rápida, es posible la depresión respiratoria. Para reducir la salivación, se administra una solución de atropina o metacina.
El uso de ketamina puede ir acompañado de movimientos involuntarios, hipertonicidad, fenómenos alucinatorios. Estos efectos se previenen o eliminan mediante la administración de tranquilizantes , así como el droperidol .
Con la administración intravenosa de una solución de ketamina, a veces es posible el dolor y el enrojecimiento de la piel a lo largo de la vena, al despertar: agitación psicomotora y desorientación relativamente prolongada.
No mezcle soluciones de ketamina con barbitúricos (precipitados).
Existe una investigación activa sobre el potencial de la ketamina y sus análogos como antidepresivos. Se puede esperar que difiera de otros antidepresivos en su efecto antidepresivo excepcionalmente rápido [33] . Desde 2017, la esketamina, el enantiómero S(+) de la ketamina, se encuentra en ensayos clínicos de fase III como tratamiento nasal para el trastorno depresivo mayor [34] [35] . En 2019 , la FDA votó para aprobar el uso de esketamina como antidepresivo, y el medicamento estará disponible como un aerosol nasal llamado Spravato™ [36] . Al mismo tiempo, a partir de 2021, no hay un efecto claramente demostrado de la ketamina/esketamina en el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento [37] .
Hay estudios que demuestran que el efecto antidepresivo de la ketamina está posiblemente relacionado con la acción sobre los receptores opioides . En sujetos que recibieron simultáneamente ketamina y naltrexona (un antagonista de los receptores opioides), el efecto antidepresivo desapareció o se redujo significativamente [38] . El efecto disociativo estaba presente en toda su extensión. En este sentido, se ha expresado la preocupación de que la ketamina o los preparados a base de ella puedan causar la dependencia característica de los opioides [39] .
La ketamina está contraindicada en pacientes con trastornos de la circulación cerebral (incluidos aquellos con antecedentes de tales trastornos), con hipertensión severa, eclampsia con descompensación circulatoria severa, epilepsia y otras enfermedades acompañadas de disposición convulsiva. Se debe tener precaución durante las operaciones en la laringe (es necesario el uso de relajantes musculares).
Con la administración prolongada de grandes dosis de ketamina a ratas, se constató la aparición de cavidades en el cerebro, denominadas lesiones de Olney [40] . Hasta la fecha, no se han realizado estudios que prueben o refuten inequívocamente la formación de lesiones de Olney en humanos.
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