Diablos reacción

La reacción de Heck es una combinación de haluros de alquilo y arilo  catalizada por complejos de paladio con alquenos que contienen al menos un átomo de hidrógeno en el doble enlace . La reacción fue descubierta por el químico estadounidense Richard Heck en 1968. El nombre erróneamente utilizado de "reacción Mizoroki-Heck" surgió debido a numerosas referencias a un trabajo de 1971 del químico japonés T. Mizoroki, donde también describe esta reacción, y al trabajo de Heck fechado en 1972, aunque Heck se convirtió en el descubridor cuatro años antes [uno ]. Inicialmente, la reacción se descubrió como una combinación de compuestos de arilo mercurio con alquenos en presencia de sales de paladio, sin embargo, a mediados de la década de 1980, apareció una versión catalítica y métodos convenientes para llevar a cabo esta reacción [2] .

En la actualidad, la reacción es formalmente una sustitución de un átomo de hidrógeno en un doble enlace con un residuo alquilo o arilo en la composición de haluro con la configuración del doble enlace invertida [3] .

Mecanismo

En la primera etapa de la reacción, se produce la adición oxidativa de un haluro a un átomo de paladio insaturado con la formación de un intermedio de alquil (arilo) paladio . Luego, la molécula de alqueno se coordina y se inserta en el enlace C-Pd. En este caso, el estado de oxidación del paladio aumenta de 0 a +2. Finalmente, en la tercera etapa, se produce la β-eliminación con la formación de un producto de reacción, tras lo cual, bajo la acción de una base , se regenera el catalizador [4] .

Generación de catalizadores

La partícula catalítica activa, el complejo de difosfina Pd(PPh 3 ) 2  , se forma a partir de tetrakis(trifenilfosfina)paladio Pd(PPh 3 ) 4 como resultado de la disociación de dos ligandos [4] . A veces se genera un catalizador por reducción de algún complejo de Pd(II): normalmente, dicha reducción se produce bajo la acción del propio ligando fosfina y con la ayuda de nucleófilos (hidróxidos, alcóxidos, agua, etc.) presentes en la mezcla. En ausencia de fosfina, el papel del agente reductor lo desempeña la amina, si se usa como base, o el alqueno, que reduce el catalizador por un mecanismo como el proceso de Wacker . El problema en esta etapa es la concentración insuficientemente alta del complejo de difosfina en la mezcla de reacción, que disminuye al aumentar la concentración del ligando libre, así como su tendencia a desproporcionarse en el ligando de trifosfina y complejos inestables de baja coordinación que se agregan rápidamente en partículas metálicas inactivas [5] .

Adición oxidativa

La adición oxidativa es un proceso típico de la química organometálica, en este caso obedece a dependencias generales. La tasa de esta etapa depende principalmente de la naturaleza del grupo X y aumenta en la siguiente serie [4] :

En la mayoría de los casos, como resultado de la adición de un haluro al complejo, se forma un producto trans aislado en el que los grupos R' y X están ubicados uno frente al otro. Sin embargo, se ha demostrado que lo que realmente ocurre es la formación de un producto cis , que luego sufre una isomerización cis / trans . Además, es el complejo cis el que está involucrado en el siguiente paso [6] . En muchos casos, esta etapa determina la velocidad de todo el proceso [7] .

Implementación

La coordinación de un alqueno con un complejo de paladio requiere que uno de los ligandos abandone la esfera de coordinación del metal. Para este proceso se han propuesto dos mecanismos, que difieren según que el ligando cargado o sin carga abandone el complejo: en el mecanismo neutro lo suele hacer la fosfina, y en el mecanismo catiónico o cargado, el complejo abandona el anión X- . La elección del camino depende de la naturaleza de los ligandos presentes en el complejo. Para los ligandos de fosfina monodentados, es probable que la reacción se desarrolle tanto a lo largo de la vía neutra como a lo largo de la catiónica [6] .

En la etapa de inserción se establece la regioselectividad de la reacción de Heck, la cual está determinada por factores espaciales y electrónicos. Para el tipo de reacción neutra y catiónica que involucra alquenos ricos en electrones, los factores electrónicos son decisivos: el paladio se une al átomo de carbono, que tiene una mayor densidad de electrones. Los factores electrónicos se solapan fácilmente con los espaciales: se crea un nuevo enlace CC en el átomo de carbono menos sustituido del doble enlace. Es este criterio el que es decisivo en la reacción de Heck intramolecular [8] .

β-eliminación

En la etapa de eliminación β, el producto se elimina de la esfera de reacción y se forma el complejo de hidruro de paladio. Esta etapa ocurre después de que la conformación compleja cambia a una más estable y se forma el producto de configuración E. El proceso procede como eliminación sin (es decir, los átomos de paladio e hidrógeno se separan en un lado de la molécula de sustrato) [9] . La reversibilidad del paso de eliminación β conduce a la isomerización parcial del alqueno. Se puede evitar utilizando una sal de plata como base [10] [1] .

Condiciones de reacción

Sustratos

Sales de diazonio

Los sustratos típicos que se combinan con los alquenos en la reacción de Heck son los haluros y los triflatos. Además de ellos, también se han encontrado otros electrófilos que entran en la combinación y permiten llevarla a cabo en condiciones más suaves. Las sales de diazonio , en particular los tetrafluoroboratos, se han probado como primera alternativa . La reacción con las sales de diazonio transcurre en ausencia de una base y de fosfinas, cuya adición conduce a la descomposición de la sal. En este caso, aparentemente, el papel de la base lo juega el alcohol utilizado como solvente. El uso de sales de diazonio acelera la reacción, pero también requiere el uso de una mayor cantidad de catalizador (al menos 1-2%), cuya reducción se produce debido a la descomposición de la sal de diazonio. En este caso, la sal no tiene que ser introducida en la reacción en forma pura: puede obtenerse por la reacción de diazotización simultáneamente con la reacción de Heck. La mayor actividad del grupo diazo en comparación con el yoduro se utilizó en el ensamblaje paso a paso de moléculas complejas [11] .

Sales de yodo

Reactivos similares son las sales de yodonio, que exhiben una reactividad similar a las sales de diazonio, pero son más resistentes a las bases. La alta velocidad de reacción y las bajas temperaturas hacen posible utilizar esta modificación en situaciones difíciles cuando, debido a las duras condiciones, es imposible aplicar la reacción clásica de Heck. Al mismo tiempo, las sales de yodonio no son tan accesibles, por lo que su uso en casos simples no está justificado [12] .

Las sales de yodonio contienen dos sustituyentes arilo o vinilo en el átomo de yodo, y en condiciones normales solo se transfiere un sustituyente al alqueno, mientras que a 100 °C ambos grupos participan en la reacción. Para evitar la pérdida de un sustituyente a veces valioso, se han propuesto sales de yodonio con un sustituyente "innecesario", cuyo papel suele desempeñar el grupo fenilo . Si un grupo vinilo y arilo están presentes en una sal asimétrica, entonces el grupo vinilo participa en la reacción. De los dos grupos arilo, el que contiene grupos donantes de electrones es el más activo (a pesar de que la relación suele invertirse para la adición oxidativa de haluros de arilo). También se han descrito las reacciones de las sales de yodonio cíclicas [12] .

Cloruros y anhídridos de ácido

Los cloruros de ácido se propusieron como sustratos alternativos bastante pronto. La reacción con su participación incluye un paso de descarbonilación , después del cual procede de acuerdo con el ciclo catalítico de la reacción de Heck. La descarbonilación también es el paso más exigente de la reacción, ya que deben estar presentes tres sitios de coordinación libres en el complejo para que ocurra, y cualquier ligando con buena unión inhibe la reacción. Por lo tanto, la reacción se lleva a cabo mejor en disolventes no polares, en presencia de aminas voluminosas que no son capaces de coordinarse y en ausencia de fosfinas. Una reacción similar que involucra anhídridos es notable porque no requiere la adición de una base, ya que el ion carboxilato liberado en la reacción puede actuar como base. Este fenómeno es especialmente valioso en los casos en que se requiere simplificar al máximo la composición de la mezcla de reacción [13] .

Catalizadores

Las condiciones típicas de reacción de Heck implican el uso de 1-5 mol. % de catalizador de paladio junto con ligandos de fosfina y una base adecuada (soluble como trietilamina o insoluble como carbonato de potasio , carbonato de plata ). En el caso de haluros activos (yoduros), la concentración de catalizador requerida es extremadamente baja y puede reducirse a partes por millón . Los ligandos pueden ser triarilfosfinas, dipiridilos sustituidos con acilo en N , dipirimidilaminas sustituidas con acilo en N , ligando de Pfaltz y ligandos basados ​​en ácido cetópico [1] . Las fosfinas bidentadas se consideraban malos ligandos para la reacción de Heck, pero se desempeñaron bien en el mecanismo catiónico y comenzaron a usarse en la variante enantioselectiva de la reacción, donde es importante el control preciso de la esfera de coordinación del complejo. En este caso, en lugar de cloruros, es necesario usar trifluorometanosulfonatos (triflatos) y agregar sales de plata o talio a la mezcla de reacción, lo que no aumenta el atractivo del método. Sin embargo, los ligandos de fosfina quelantes también tienen aspectos positivos: no es necesario utilizar su exceso para obtener un complejo catalítico estable, los complejos en sí son más estables durante el almacenamiento, tienen una gran cantidad de recambios y pueden reutilizarse [14] .

El  descubrimiento de Herrmann de la actividad catalítica del complejo Pd 2 (P( o -Tol) 3 ) 2 (μ-OAc) 2 fue un hito en el desarrollo de la reacción de Heck. Este catalizador comenzó a llevar su nombre y recibió la designación abreviada hc . Es una de las formas más convenientes de catalizador de paladio, se sintetiza fácilmente mediante la reacción del acetato de paladio y la fosfina correspondiente, y es resistente al aire y la humedad. Su principal ventaja es que es un análogo del complejo monofosfina de paladio, que es extremadamente difícil de obtener tanto a partir de ligandos multifosfina como a partir de una mezcla del precursor con fosfina. Al mismo tiempo, los complejos de monofosfina son muy activos y, al mismo tiempo, más estables que los complejos de no fosfina. El palladaciclo de Herrmann es el catalizador más estudiado de este tipo. Cataliza muy activamente combinaciones de bromuros de arilo ( acetato de sodio , dimetilformamida, 100–140°C), especialmente aquellos que contienen grupos aceptores. En estos casos, el número de revoluciones del catalizador llega a 10 6 [15] .

Otro tipo de catalizadores de paladio para la reacción de Heck son los complejos con carbenos N -heterocíclicos [16] .

Una tarea separada es crear catalizadores que puedan regenerarse y reutilizarse fácilmente después de la reacción. En el caso de la reacción de Heck, esta tarea es bastante complicada, ya que muchos componentes están involucrados, la composición de la mezcla cambia constantemente, el sistema catalítico es inestable y puede envenenarse con sales formadas como resultado de la reacción de la base con el equivalente liberado del ácido. El número de revoluciones de los catalizadores en función del tiempo de reacción cae bruscamente después de un corto período de actividad. No obstante, se está trabajando en la búsqueda de catalizadores regenerables, ya que la reacción de Heck tiene un gran interés industrial. La idea principal de tales desarrollos es la creación de sistemas heterogéneos en los que los productos y catalizadores estarán en diferentes fases. Se han desarrollado sistemas bifásicos con dos fases líquidas y con fases líquida y sólida. En este último enfoque, el catalizador de paladio se inmovilizó en polímeros que contenían ligandos de fosfina y varios soportes inorgánicos ( gel de sílice , zeolitas , etc.) [17] .

Los análogos más baratos también se pueden usar como catalizadores. Las grandes perspectivas están relacionadas con el níquel . En particular, se ha demostrado que el níquel puede catalizar la reacción de Heck cuando se usa una cantidad estequiométrica de un agente reductor (por ejemplo, polvo de zinc). Obviamente, el catalizador de níquel no se regenera tan eficientemente como el paladio. Sin embargo, el níquel tiene una gran ventaja: permite el uso de haluros alifáticos en la reacción. También se describen ejemplos del uso de sales de cobre , platino , rodio , iridio y rutenio [18] .

Portadores interfaciales

El papel del transportador interfacial lo realizan las sales de amonio cuaternario. Pueden ser portadores entre las fases sólida y líquida si en la reacción se utilizan bases que son prácticamente insolubles en disolventes típicos de la reacción de Heck (acetatos, carbonatos, bicarbonatos, fosfatos de sodio o potasio). También pueden realizar transferencia entre fases líquidas si la base es soluble en agua, pero el sustrato no lo es. Los haluros, acetato y otros iones aceleran la reacción aumentando la densidad de carga en el átomo de paladio y facilitando el paso de adición oxidante (esto se aplica no solo a las sales de amonio, sino también a las sales metálicas). Las sales de amonio cuaternario también pueden estabilizar complejos de paladio de baja coordinación o participar en el intercambio iónico , como la sustitución de cloro por yodo en el complejo en reacciones de yoduro de arilo. Mediante tal sustitución del ligando halógeno, se produce un "cambio" de un mecanismo neutro a uno cargado [19] .

También se sabe que el uso de sales de amonio cuaternario permite acelerar la reacción y disminuir su temperatura. Así, las reacciones de los yoduros de arilo se pueden llevar a cabo a temperaturas inferiores a 100 °C e incluso a temperatura ambiente. Por esta razón, la adición de una sal promotora se ha convertido en una técnica popular en la reacción de Heck [19] .

Disolventes

Muchos disolventes son adecuados para la reacción de Heck, pero los disolventes apróticos dipolares ( dimetilformamida , N - metilpirrolidona , dimetilsulfóxido y acetonitrilo ) son los más utilizados porque tienen la capacidad de estabilizar los complejos de paladio debido a la débil coordinación. También resultó que se puede usar agua para la reacción. Puede actuar como ligando en el complejo de paladio, desplazando a otros ligandos menos unidos, como el yoduro, que envenena el catalizador y bloquea el mecanismo de reacción cargado. Sin embargo, el agua también puede desplazar ligandos útiles, como acetato o bicarbonato. El agua contribuye a la creación de estados de transición más compactos debido a interacciones hidrofóbicas. Esto afecta la velocidad de reacción y la selectividad, especialmente en el caso de una reacción de Heck intramolecular [20] .

Como medio en la reacción de Heck, se pueden usar líquidos iónicos , que son sales que son líquidas a temperatura ambiente, o sales fundidas. Tienen una alta polaridad y dirigen la reacción a lo largo de un mecanismo cargado, así como también estabilizan los complejos de paladio de baja coordinación. El ejemplo más simple y recomendado de tal solvente es el bromuro de tetrabutilamonio [21] .

Además de los haluros, los arilsilanos, los estananos, los triflatos, los compuestos de bismuto y antimonio, las sales de diazonio, los compuestos de yodo hipervalente, etc., pueden entrar en la reacción de acoplamiento con los alquenos . [ 7] [1]

Valor industrial

A partir de 2001, la reacción de Heck se ha utilizado para sintetizar comercialmente una serie de productos importantes a más de 1 tonelada por año. Entre estos se encuentran el herbicida prosulfurón , obtenido por reacción de 2-sulfonatobencenodiazonio con 3,3,3-trifluoropropeno, y el filtro solar 2-etilhexil- p - metoxicinamato. El fármaco antiinflamatorio naproxeno se prepara mediante una reacción de Heck entre 2-bromo-6-metoxinaftaleno y etileno y una posterior reacción de carbonilación . La reacción de Heck es compatible con muchos grupos funcionales, lo que permite su uso en las últimas etapas de la síntesis de compuestos complejos. Por lo tanto, fue un paso clave en la síntesis del fármaco antiasmático Singulara. Las suaves condiciones de reacción hicieron posible su uso para combinar bromuros aromáticos inestables para obtener monómeros de recubrimiento para componentes electrónicos [22] .

Notas

  1. ↑ 1 2 3 4 CONRR, 2010 .
  2. ↑ Smith, Dielman, 2009 , pág. 111.
  3. ↑ Smith, Dielman, 2009 , pág. 112.
  4. ↑ 1 2 3 Smith y Dillman, 2009 , pág. 112-113.
  5. ↑ Beletskaya, Cheprakov, 2000 , pág. 3011-3012.
  6. ↑ 1 2 Beletskaya, Cheprakov, 2000 , p. 3012.
  7. ↑ 1 2 de Meijere, Meyer, 1995 , p. 2381.
  8. ↑ Beletskaya, Cheprakov, 2000 , pág. 3015.
  9. ↑ Beletskaya, Cheprakov, 2000 , pág. 3017.
  10. ↑ Smith, Dielman, 2009 , pág. 113.
  11. ↑ Beletskaya, Cheprakov, 2000 , pág. 3050-3052.
  12. ↑ 1 2 Beletskaya, Cheprakov, 2000 , p. 3052-3053.
  13. ↑ Beletskaya, Cheprakov, 2000 , pág. 3053-3054.
  14. ↑ Beletskaya, Cheprakov, 2000 , pág. 3020.
  15. ↑ Beletskaya, Cheprakov, 2000 , pág. 3024-3025.
  16. ↑ Beletskaya, Cheprakov, 2000 , pág. 3029-3030.
  17. ↑ Beletskaya, Cheprakov, 2000 , pág. 3046-3050.
  18. ↑ Beletskaya, Cheprakov, 2000 , pág. 3054-3055.
  19. ↑ 1 2 Beletskaya, Cheprakov, 2000 , p. 3030-3032.
  20. ↑ Beletskaya, Cheprakov, 2000 , pág. 3038.
  21. ↑ Beletskaya, Cheprakov, 2000 , pág. 3041-3042.
  22. ↑ de Vries JG La reacción de Heck en la producción de productos químicos finos   // Can . J. Chem. - 2001. - vol. 79 . — P. 1086–1092 . -doi : 10.1139 / cjc-79-5/6-1086 . Archivado desde el original el 21 de mayo de 2013.

Literatura

Fuentes en ruso
  • Smith V. A., Dilman A. D. Capítulo 5.3. Heck reacción // Fundamentos de la síntesis orgánica moderna. - M. : Binom. Laboratorio del Conocimiento, 2009. — Pág. 111-117. — ISBN 978-5-94774-941-0 .
Revisar articulos obras originales
  • Heck RF Acilación, metilación y carboxialquilación de olefinas por derivados de metales del Grupo VIII  //  J. Am. química soc. - 1968. - vol. 90 , núm. 20 _ - Pág. 5518-5526 . doi : 10.1021 / ja01022a034 .
  • Heck RF Mecanismo de arilación y carbometoxilación de olefinas con compuestos de organopaladio  (inglés)  // J. Am. química soc. - 1969. - Vol. 91 , núm. 24 . - Pág. 6707-6714 . -doi : 10.1021/ ja01052a029 .
  • Mizoroki T., Mori K., Ozaki A. Arilación de olefina con yoduro de arilo catalizado por paladio  (inglés)  // Bull. química soc. Jap.. - 1971. - Vol. 44 . — Pág. 581 . -doi : 10.1246 / bcsj.44.581 .
  • Diablos RF, Nolley Jr. JP Reacciones de sustitución de hidrógeno vinílico catalizadas por paladio con haluros de arilo, bencilo y estiril  //  J. Org. química - 1972. - vol. 37 , núm. 14 _ - Pág. 2320-2322 . -doi : 10.1021/ jo00979a024 .