La tormenta de citocinas o hipercitocinemia es una respuesta inmunitaria potencialmente letal caracterizada por una rápida proliferación y una mayor actividad de las células T , los macrófagos y las células asesinas naturales , con la liberación de diversas citocinas inflamatorias y mediadores químicos por parte de las células de defensa [1] . La esencia de la afección es la producción de una gran cantidad de mediadores inflamatorios, que conducen a la activación de las células inmunitarias y la liberación de una nueva porción de mediadores por parte de estas últimas debido a la presencia de una retroalimentación positiva descontrolada entre estos procesos [2]. ] . El círculo vicioso provoca la destrucción de los tejidos del foco de inflamación, mientras que la reacción se propaga a los tejidos vecinos y, a medida que se desarrolla, se vuelve sistémica, abarcando todo el cuerpo como un todo [3] .
El síndrome de tormenta de citoquinas describe varias condiciones patológicas con un fenotipo clínico similar.inflamación sistémica [2] . La tormenta de citocinas puede ser grave y provocar insuficiencia orgánica múltiple , hiperferritinemia y, si no se trata, a menudo la muerte [2] [4] . Puede ocurrir como resultado de infecciones , trastornos reumáticos o autoinmunes , cáncer y otras enfermedades, así como después de algunos tipos de inmunoterapias [4] [5] . A menudo, los síndromes de tormenta de citoquinas en los pacientes no se reconocen y falta la base de evidencia para el tratamiento [5] .
Históricamente, el primer representante del síndrome de tormenta de citoquinas, descubierto por los médicos, fue la sepsis [2] . Además, los síndromes de tormenta de citoquinas incluyen linfohistiocitosis hemofagocítica., síndrome de activación de macrófagos[6] , síndrome de liberación de citoquinas [7] . En casos severos de COVID-19 , también se observan niveles elevados de citocinas, lo que se caracteriza como una tormenta de citocinas [8] .
No existe una definición exacta del concepto de “tormenta de citocinas”, en un sentido amplio, se entiende como una reacción hiperinflamatoria, en la que se liberan activamente interferones , interleucinas , factores de necrosis tumoral , quimiocinas y algunos otros mediadores. En este caso, la tormenta de citoquinas implica causar daño a las propias células del cuerpo debido a la liberación de citoquinas [9] . La tormenta de citoquinas se reconoce fácilmente en enfermedades hiperinflamatorias por niveles elevados de citoquinas en ausencia de un patógeno, sin embargo, en enfermedades infecciosas, su interpretación se vuelve difícil, ya que la reacción inflamatoria ayuda a eliminar el patógeno y daña el cuerpo [10] .
El término "tormenta de citoquinas" a menudo se usa indistintamente con el síndrome de liberación de citoquinas , sin embargo, los síndromes tienen características diferentes. El síndrome de liberación de citoquinas se usa comúnmente en relación con la respuesta del cuerpo a varias terapias en las que el sistema inmunitario está sobreactivado (p. ej., terapia de células T con CAR ), y se caracteriza por un retraso en el inicio de los síntomas de días o semanas, y su principal mediador es interleucina-6 (IL-6). La tormenta de citoquinas también puede ser una reacción a medicamentos, pero se caracteriza por una inflamación sistémica excesiva e inestabilidad hemodinámica , y los principales mediadores son el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y el interferón gamma [11] . El uso intercambiable de los términos "tormenta de citoquinas" y "síndrome de liberación de citoquinas" ha llevado al uso de agentes inmunomoduladores potentes destinados al síndrome de liberación de citoquinas durante la pandemia de COVID-19 en casos graves de la enfermedad, a pesar de que el nivel de IL-6 en el caso de COVID-19 fue órdenes de magnitud menor [9] .
El síntoma principal en la mayoría de los casos es una temperatura corporal febril, en casos severos la temperatura puede elevarse a valores elevados [10] .
En general, los síntomas pueden incluir [10] :
Pueden presentarse síntomas respiratorios, como tos y dificultad para respirar. Los casos de tormenta de citocinas pueden progresar rápidamente a una forma grave [10] .
La tormenta de citoquinas puede ser difícil de distinguir en el contexto de la enfermedad original debido a la similitud de los procesos en curso. Las características clínicas pueden incluir fiebre persistente, esplenomegalia , hepatomegalia con disfunción hepática, linfadenopatía , coagulopatía , citopenia , erupción cutánea y diversos síntomas neurológicos [12] .
Con la coagulación intravascular diseminada , puede ocurrir obstrucción vascular, hemorragia, hipoxia , hipotensión, alteración de la homeostasis , shock vasodilatador y muerte [10] . En los casos con síntomas respiratorios, es posible la progresión al síndrome de dificultad respiratoria aguda [10] .
Además del tratamiento de apoyo [13] , el tratamiento de la tormenta de citoquinas puede realizarse mediante inmunosupresión , junto con intentos de controlar la enfermedad que causó este trastorno o los factores que la provocaron [14] . El cuidado de apoyo incluye cuidados intensivos para la hemodinámica inestable , apoyo para el cuerpo en violación del funcionamiento de ciertos órganos y corrección de la coagulopatía , sin embargo, es poco probable que las medidas de apoyo por sí solas sean suficientes para restaurar la homeostasis sin afectar las causas de la tormenta de citoquinas [13] . En el caso de sepsis debida a infección, la atención de apoyo y la terapia antimicrobiana pueden ser suficientes [15] .
| Síndrome | Efectores patológicos | Terapia dirigida potencial |
|---|---|---|
| Linfohistiocitosis hemofagocítica familiar | Linfocitos T CD8+ , IFN-γ , IL-33 | Inhibidores de la función de las células T, neutralización de IFN-γ, bloqueadores del receptor de IL-33 |
| Linfohistiocitosis hemofagocítica asociada al virus de Epstein-Barr | Viremia , IFN-γ | Terapia para reducir el número de linfocitos B |
| Síndrome de activación de macrófagos asociado con artritis idiopática juvenil sistémica | IL-1β , respuesta autoinmune de mielocitos , IFN-γ | Bloqueadores de IL-1β , neutralización de IFN-γ |
| Síndrome de activación de macrófagos relacionado con el gen NLRC4 | IL-18 , IFN-γ inducible por IL-18 | Proteína de unión a interleucina-18, neutralización de IFN-γ |
| Síndrome de liberación de citoquinas | IL-6 , macrófagos | Bloqueadores de IL-6, neutralización de IL-6 |
El tratamiento de una tormenta de citoquinas causada por virus puede ser un desafío porque puede ser causada por diferentes tipos de virus, las rutas de transmisión, los sitios de infección, la patogenia y las citoquinas liberadas pueden diferir [16] .
La primera aparición del término "tormenta de citoquinas" en la literatura fue supuestamente en 1993 al describir la enfermedad de injerto contra huésped.[17] donde se utilizó para describir el estado fisiopatológico caótico [18] que acompañaba al trasplante de órganos [19] .
En la investigación de infecciones, el término comenzó a usarse con informes de citomegalovirus en 2000, y más tarde en informes de linfohistiocitosis hemofagocítica asociada al virus de Epstein-Barr , una infección por estreptococos del grupo A., virus de la influenza , viruela y síndrome respiratorio agudo severo . En la literatura científica, el término se ha vuelto más común desde 2005 en el contexto de la influenza aviar [17] . El término finalmente se adaptó para referirse a la producción anormal de mediadores solubles y la inmunopatología que la acompaña después de infecciones virales o bacterianas [19] .
El primer representante del síndrome de tormenta de citocinas, descubierto por los médicos, fue la sepsis . Las conclusiones de que la sepsis es más una reacción del sistema inmunitario que el impacto de un patógeno fueron presentadas por William Osler en 1904 en su libro "La evolución de la medicina moderna" (traducido del inglés - "La evolución de la medicina moderna") [2 ] . El término "síndrome de tormenta de citocinas" se acuñó posteriormente para resumir las diversas condiciones en las que un proceso inflamatorio puede conducir a una enfermedad similar a la sepsis [20] .
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Artículos en revistas