| Apolipoproteína E | |
|---|---|
| estructura proteica | |
| Notación | |
| simbolos | ApoE ; AD2 |
| gen entrez | 348 |
| HGNC | 613 |
| OMIM | 107741 |
| RefSeq | NM_000041 |
| UniProt | P02649 |
| Otros datos | |
| Lugar | 19 cap. , 19q13.31 |
| ¿ Información en Wikidata ? | |
La apolipoproteína E (ApoE, inglés apolipoprotein E, APOE ) es una proteína involucrada en el metabolismo de los lípidos en el cuerpo. Está implicado en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer y las enfermedades cardiovasculares . [1] La función principal de ApoE es transportar lípidos entre diferentes células y tejidos del cuerpo.
ApoE pertenece a la familia de las apolipoproteínas , proteínas que se unen específicamente a sus respectivos lípidos. Es un ligando para varios tipos de receptores, incluido el receptor de lipoproteínas de baja densidad ( receptor de LDL ), que se requiere para el catabolismo normal de las lipoproteínas ricas en triglicéridos . [2]
Hay tres isoformas de proteínas principales , ɛ2, ɛ3 y ɛ4, que ocurren en poblaciones con frecuencias de 6.4, 78.3 y 14.5%, respectivamente. [3] La isoforma ɛ4 es un importante factor de riesgo genético para la enfermedad de Alzheimer , mientras que la isoforma ɛ2 protege contra la enfermedad. [cuatro]
El gen de la apoE humana se encuentra en el cromosoma 19 y se agrupa con otras apolipoproteínas apoC1 y apoC2 . El gen consta de 4 exones , 3 intrones , 3597 pares de bases . El gen se caracteriza por un alto nivel de polimorfismos .
La glicoproteína ApoE consta de 299 residuos de aminoácidos con un peso molecular de ~34 kDa. Incluye dos dominios conectados por una región bisagra. [5] El dominio N-terminal (1-167 a.a.) es una hélice alfa 4 con una región saturada con a.a. cargados positivamente. – Arg y Lys (135-150), que forma la región de unión del receptor de LDL (las cadenas laterales cargadas están volteadas hacia afuera). El dominio C-terminal (206-299 a.a.) incluye 3 hélices alfa que forman una gran superficie hidrofóbica que interactúa con la del dominio N-terminal a través de enlaces de hidrógeno y puentes salinos. El dominio C-terminal también incluye un sitio de unión a lípidos (244–272 a.a.). [6]
Las tres isoformas existentes ɛ2, ɛ3 y ɛ4 difieren solo en dos posiciones: 112 y 158. ApoE2 tiene Cys en ambas posiciones; ApoE3 también contiene Cys en la posición 112 y Arg en la posición 158. En ApoE4 Arg se encuentra en las posiciones 112 y 158. [7]
Tales cambios en la secuencia de aminoácidos de las isoformas conducen a diferencias en la estabilidad de las proteínas y sus interacciones: cuando Cys112 es reemplazada por Arg112 en ApoE4, la proteína pierde el enlace iónico entre Glu109 y Arg61. El Arg61 liberado interactúa con Glu255, formando un enlace adicional entre los dominios, lo que reduce la capacidad de ApoE4 para unirse a los lípidos. En las isoformas ApoE3 y ApoE4, se forma un puente salino entre los residuos Arg158 y Asp154, que se pierde en ApoE2, con Cys en la posición 158. En ApoE2, se forma un puente salino entre Asp154 y Arg150, alejando Arg150 del receptor LDL. -región de unión . Esto afecta su capacidad de unión. [ocho]
Así, dependiendo de las interacciones de los aminoácidos, cambia la estabilidad de la proteína. ApoE4 es la isoforma menos estable, seguida de ApoE3 y ApoE2 es la más estable. [9]
En los tejidos periféricos, la ApoE es producida principalmente por hepatocitos y macrófagos . ApoE transporta lípidos , lípidos liposolubles y colesterol a través del sistema linfático hacia la sangre, lo que permite el metabolismo del colesterol. En la sangre, la ApoE determina la captación de residuos de quilomicrones y residuos de VLDL por parte del hígado.
En el sistema nervioso central (SNC) , la ApoE es una proteína extracelular y es sintetizada principalmente por los astrocitos . Los dos pools de ApoE (en tejidos periféricos y SNC) son completamente independientes entre sí, ya que ApoE no es capaz de superar la barrera entre la sangre y el líquido cefalorraquídeo. En el SNC, interviene en el transporte de colesterol y otros lípidos a las neuronas , participando en su redistribución y asegurando la absorción por las células. [10] Las neuronas, a su vez, expresan preferentemente receptores para ApoE. [11] La ApoE transporta colesterol al sitio de mielinización , lo que la hace necesaria para el mantenimiento de la mielina y las membranas neuronales tanto en el sistema nervioso central como en el periférico . [12]
También en el cerebro, ApoE promueve la eliminación de amiloide β (Aβ) y la señalización neuronal. ApoE, como ApoJ , interactúa con los restos de lípidos en el cerebro y se requiere para eliminar las membranas que se degeneran después de una lesión. APOE acumula lípidos que salen de la célula con la ayuda de la proteína transportadora ABCA1. La eliminación del gen ABCA1 reduce los niveles de ApoE y aumenta el depósito de Aβ en el cerebro. [13]
Las isoformas de ApoE difieren en su capacidad para estimular la salida de colesterol de las células. ApoE2 es el más eficiente y ApoE4 el menos. Este proceso es el primer paso en la creación de complejos ApoE-lípidos. La isoforma ApoE4 forma pequeños complejos, mientras que la ApoE2, por el contrario, se asocia a complejos más grandes. Además, los complejos ApoE más grandes se observan en personas con el genotipo ɛ2/3 ; los más pequeños están en el genotipo ɛ4/4. Por lo tanto, ApoE4 promueve menos salida de colesterol que las alipoproteínas ApoE3 y ApoE2. [catorce]
El suministro de lípidos a las células se produce por endocitosis de ApoE a través de los receptores de LDL ; Esto promueve el crecimiento de neuritas , el brote de neuronas y la formación de sinapsis . Estos procesos incluyen la limpieza en las neuronas y la glía . La necesidad de eliminar los lípidos del cerebro aumenta con la edad a medida que aumenta el daño de la membrana y la pérdida neuronal. Los efectos de la actividad lipídica reducida de ApoE4 pueden conducir a una protección y reparación neuronal dañadas. El daño neuronal aumenta gradualmente los niveles de ApoE en el cerebro, lo que resulta en niveles elevados de colesterol. [14] Debido a las altas concentraciones de colesterol en la sangre, la beta-amiloide comienza a acumularse rápidamente en los tejidos del cerebro . Forma la base de placas seniles y marañas neurofibrilares del tipo de la enfermedad de Alzheimer, los principales elementos patomorfológicos de la enfermedad de Alzheimer, la demencia senil y otras degeneraciones frontotemporales. [quince]
Estas observaciones sugieren que lo más probable es que ApoE4 aumente el riesgo de EA al iniciar y acelerar la acumulación, agregación y depósito de Aβ en el cerebro.
ApoE2 se asocia con un deterioro cognitivo más lento en comparación con ApoE3 y ApoE4, lo que sugiere un efecto neuroprotector de ApoE2 en la enfermedad de Alzheimer.
ApoE es el único genoma humano que cumple con los tres criterios de genes que afectan la mortalidad a nivel de población. [dieciséis]
Primero, las sustituciones de diferenciación de alelos están asociadas con diferencias significativas en el riesgo de dos causas comunes de muerte en poblaciones de ascendencia europea: enfermedad isquémica y enfermedad de Alzheimer . [17] En segundo lugar, los tres alelos son relativamente comunes. En la mayoría de las poblaciones, aproximadamente el 50% de la población tiene dos copias del alelo ɛ3 (genotipo ɛ3/3), y el 20% en promedio tiene al menos una copia del alelo ɛ4 (ɛ2/4, ɛ3/4 o ɛ4/ 4). El alelo ɛ2 parece estar ausente en algunas poblaciones que viven en regiones árticas, pero está presente en un 5 % en la mayoría de las poblaciones (ɛ2/2, ɛ2/3 o ɛ2/4). [18] En tercer lugar, la frecuencia del alelo ɛ4 varía significativamente en diferentes poblaciones.
Según las estadísticas, en las personas que viven entre los 80 y los 100 años, así como en los centenarios, la frecuencia de aparición del alelo ɛ4 es menor que en los grupos de edad media y más jóvenes. Sin embargo, también tienen una mayor probabilidad del alelo ɛ2. En poblaciones de ascendencia europea, se informa un mayor riesgo de mortalidad para las personas con el genotipo ɛ3/4 en comparación con el genotipo ɛ3/3, mientras que el genotipo ɛ2/3, en cambio, se asocia con un riesgo ligeramente reducido. [19]
En este contexto, ApoE2 se considera un supuesto "factor protector", mientras que ApoE4 es un alelo "frágil" [20] asociado con niveles más altos de colesterol y un mayor riesgo de enfermedades metabólicas y neurodegenerativas. [21]
Esto justifica el hecho de que los individuos longevos muestren frecuencias más bajas del alelo ɛ4 en comparación con los más jóvenes. Sin embargo, la variante ɛ4 se encuentra con una frecuencia más alta de lo esperado (6-37 %) en varias poblaciones de todo el mundo.
Una posible explicación de la frecuencia anormalmente alta de este alelo nocivo es la teoría de la "pleiotropía antagonista" . [22] El alelo ɛ4 parece tener una ventaja reproductiva y de supervivencia a una edad temprana debido a su asociación con una mayor fertilidad en las mujeres y un mejor rendimiento cognitivo en ambos sexos. Sin embargo, a edades más avanzadas, se asocian con un mayor riesgo de enfermedades relacionadas con la edad. [23]
Sin embargo, no ha habido un estudio sistemático del papel de la ApoE para explicar las diferencias en la mortalidad entre países.
| Lípidos : lipoproteínas | |
|---|---|
| HDL LDL LPPP VLDL LP(a) quilomicrón Apolipoproteínas A1 A2 A4 A5 B C1 C2 C3 C4 D mi H L1 L2 L3 L4 L5 L6 METRO | |