Vacunas contra la influenza

Vacunas para la prevención de la influenza , las vacunas contra la influenza  son medicamentos del grupo de preparaciones biológicas que proporcionan la formación de inmunidad al virus de la influenza . La vacunación se considera uno de los medios más eficaces para prevenir la gripe [1] [2] .

Las vacunas contra la influenza cambian de una temporada a otra de acuerdo con los cambios en los virus de la influenza en circulación. La OMS recomienda la vacunación anual antes del comienzo de la temporada de influenza para los trabajadores de la salud, así como para aquellos con mayor riesgo de desarrollar complicaciones graves de la infección por influenza [3] .

Descripción

Las vacunas contra la influenza se usan en humanos y animales. Si las vacunas no se identifican específicamente como veterinarias , para aves u otros animales de granja, entonces se entiende la vacuna para humanos [4] .

Se utilizan tres tipos principales de vacunas para prevenir la influenza [5] :

Las vacunas vivas imitan la infección natural, pero su eficacia no es constante debido al hecho de que se administran por la nariz (la cantidad de virus que arraiga varía, la respuesta inmunitaria puede ser diferente). Con la administración subcutánea de vacunas inactivadas, se observa la dosis exacta del virus, pero este procedimiento es desagradable y es recomendable usar inyectores sin aguja solo cuando se inmuniza a grandes masas de personas al mismo tiempo. Las vacunas de subunidades se recomiendan para niños menores de 2 años y personas mayores con enfermedades crónicas (tanto las vacunas vivas como las inactivadas pueden causarles reacciones graves) [5] .

La vacuna, como el propio virus de la gripe, induce una fuerte inmunidad en los seres humanos , la recurrencia de la gripe es el resultado de la variabilidad del virus de la gripe [6] .

La constante variabilidad del virus de la influenza requiere un cambio en la composición de las vacunas. Los cambios anuales en las glicoproteínas del virus conducen al hecho de que cada 2 o 3 años o antes, la inmunidad desarrollada brinda solo una protección parcial contra el virus que ha cambiado como resultado de la deriva antigénica [7] . La OMS publica recomendaciones anuales sobre la composición de las vacunas antigripales dos veces al año: para los hemisferios norte y sur . (Las recomendaciones se basan en el análisis de los virus de influenza en circulación). Estas recomendaciones se utilizan para desarrollar vacunas para la próxima temporada de influenza [3] .

A mediados de la década de 1980, la efectividad de las vacunas contra la influenza generalmente no excedía una reducción de 2 a 3 veces en la incidencia debido al hecho de que las vacunas no se mantienen al día con la deriva antigénica del virus [5] . Datos similares se obtuvieron en 2016 y 2017 . Los expertos señalan la necesidad de crear vacunas más eficaces [8] .

Propósito y beneficios de la vacunación anual

Una epidemia de influenza a menudo ocurre cada invierno. Solo en los Estados Unidos, se estima que 36 000 personas mueren cada año a causa de la influenza y las infecciones y complicaciones oportunistas relacionadas, y la influenza cuesta más de $80 000 millones . La cantidad de hospitalizaciones anuales relacionadas con la influenza es muchas veces mayor que la cantidad de muertes [9] [10] . “El alto costo de la hospitalización de niños pequeños por influenza representa una carga significativa en los EE. UU., lo que destaca la importancia de las inyecciones de seguridad para los niños y aquellos con quienes los niños están en contacto regular…” [11] En Canadá, el Comité Asesor Nacional sobre Inmunización , que funge como asesora de la Agencia de Salud Pública del Gobierno de Salud, recomendó que todas las personas de 2 a 64 años sean invitadas a recibir una vacunación anual contra la influenza, y que los niños de seis a 24 meses y quienes estén en contacto con ellos sean considerado como un grupo de alta prioridad para dicha vacunación [12] . En los EE . UU ., los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades recomiendan a los médicos: "Como enfoque general, cualquier persona que desee reducir su riesgo de contraer influenza debería poder hacerlo " . La vacunación es especialmente importante para las personas con alto riesgo de complicaciones graves o para quienes viven o cuidan a personas con alto riesgo de complicaciones graves. La vacuna contra la gripe se recomienda para la mayoría de las personas de alto riesgo que probablemente tengan complicaciones a causa de la gripe . Las recomendaciones especiales incluyen a todos los niños y adolescentes de seis meses a 18 años. El objetivo de aumentar el límite máximo de edad a 18 años es reducir el tiempo que los niños y los padres pierden visitando al pediatra , faltando a la escuela y necesitando antibióticos cuando surgen complicaciones…. El beneficio adicional esperado sería indirecto en la reducción de la cantidad de casos de influenza entre los padres y otros hogares, y no se propagaría a la población circundante. [13] [14] En el caso de una amenaza de exposición al virus H5N1 , la vacunación contra la influenza estacional también puede brindar cierta protección contra la influenza aviar .

La variabilidad antigénica de los virus de la influenza requiere una revisión periódica de la composición de las vacunas contra la influenza. Se refina de estación en estación (en el hemisferio norte, la estación anual comienza en otoño ) [15] .

En general, la vacuna contra la influenza , cuya composición se actualiza anualmente , está diseñada para proteger contra el virus de la influenza altamente volátil . "La vacunación contra la influenza es el método más efectivo para prevenir la infección por el virus de la influenza y sus complicaciones potencialmente graves" [16] .

Eficiencia

En los Estados Unidos, se comparó la eficacia de la vacuna inyectable contra la influenza muerta contra el virus de la influenza viva atenuada (LAIV, por sus siglas en inglés) en aerosol nasal (vendido bajo el nombre comercial FluMist) con la eficacia epidémica. David K. Shay descubrió que "la inmunización completa contra la influenza durante las temporadas epidémicas 2005-6 y 2006-7 fue eficaz para prevenir la hospitalización por complicaciones de la influenza en un 75 por ciento " . Control y Prevención en dos ensayos clínicos no encontró un beneficio estadísticamente significativo de LAIV o una vacuna muerta entre adultos, el beneficio de la vacuna contra la gripe en comparación con su ausencia fue evidente. LAVG fue comparativamente más eficaz entre los niños.

En estudios previos a la aprobación en niños de 2 años de edad y mayores , [23][22][21][20]FluMist mostró una marcada ventaja inmunológica sobre los brotes de una vacuna muerta [24] [25] [26] [27] .

Hasta 2007, la mayoría de los años (16 de 19 años) las cepas vacunales coincidían bien con las cepas epidémicas. En la temporada 2007/2008, esta coincidencia fue menor, pero incluso una vacuna no coincidente puede brindar cierta protección: los anticuerpos producidos en respuesta a la vacunación con una cepa del virus de la influenza pueden brindar protección contra otras cepas relacionadas. Una coincidencia imperfecta puede resultar en una vacuna menos efectiva contra las variantes del virus, pero aun así puede brindar suficiente protección para prevenir o reducir la gravedad de la enfermedad y las complicaciones relacionadas con la influenza. Además, es importante recordar que las vacunas antigripales modernas suelen contener varias cepas del virus (las llamadas vacunas polivalentes ). Sobre esta base, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. continúan recomendando la vacunación contra la influenza incluso durante las temporadas en las que la coincidencia no es la ideal. Esto es especialmente importante para las personas de alto riesgo y su entorno inmediato [28] [29] .

El análisis de los estudios realizados concluyó que las personas mayores de 65 años que recibieron vacunas contra la influenza morían la mitad de veces en invierno que sus pares no vacunados, en lo que hubo acuerdo general. Sin embargo, se observa que el número de muertes entre los ancianos en los Estados Unidos se mantuvo en un 5 % entre 1980 y 2005 , aunque la cobertura de vacunación aumentó del 15 % en 1980 a alrededor del 70 % en 2005. Otro supuesto beneficio de la vacuna se observó antes de que comenzara la temporada de gripe. Al reconocer que las vacunas redujeron el riesgo de muerte por influenza, la revisión señaló la necesidad de desarrollar mejores métodos estadísticos para medir la efectividad de la vacunación contra la influenza [30] [4] .

En la temporada 2015-2016, la efectividad de la vacuna viva atenuada contra la influenza en los Estados Unidos fue del 48 % [31] .

Según datos de 2016, la vacunación contra la influenza brinda una protección significativa, pero no completa. En los EE. UU. se recomienda una vacuna viva atenuada para todos [32]

En 2017, en Australia , la efectividad de la vacuna tetravalente contra la influenza para diferentes tipos de influenza varió del 10 % al 57 % (influenza A/H1N1 del 33 % al 50 %, influenza A/H3N1 10 %, influenza B 57 %) [ 33] .

La inmunización con una vacuna antigripal trivalente inactivada en embarazadas portadoras del VIH tuvo una eficacia del 57,7 % en la prevención de la gripe en los recién nacidos [34]

En comparación con dos vacunas tetravalentes, recombinante y convencional, para la vacunación de personas mayores (50+), la recombinante mostró la mejor eficacia: los síntomas de influenza ocurrieron un tercio menos en el grupo vacunado con la vacuna recombinante [8] .

A partir de 2021, la vacunación contra la influenza reduce la mortalidad general, el infarto de miocardio y la trombosis del stent en pacientes que han sufrido un infarto de miocardio [35] .

Historia

Origen y desarrollo

En todo el mundo durante la pandemia de gripe española de 1918 , “los médicos probaron todo lo que sabían, todo lo que escuchaban, desde el antiguo arte de la sangría hasta la oxigenación , hasta el desarrollo de nuevas vacunas y sueros (principalmente contra Haemophilus influenzae ) , que hoy conocemos. llamar Hemophilus influenzae  -nombre derivado del hecho de que fue considerado un agente etiológico desde un principio- y varios tipos de neumococos). Sólo un agente terapéutico mostró indicios de éxito, a saber, la transfusión de sangre de pacientes convalecientes a nuevas víctimas [36] .

En 1931, se descubrió el crecimiento del virus en huevos embrionarios de pollo. En 1936, A. A. Smorodintsev y sus coautores en la URSS desarrollaron la primera vacuna viva atenuada experimental contra la influenza (fue elaborada a partir de los pulmones de un ratón blanco infectado con una dosis letal del virus después del paso del virus a través del cuerpo de los hurones , y fue utilizado por inhalación intranasal ) [37] [38] [39] . En 1940, el ejército de EE . UU. desarrolló las primeras vacunas inactivadas contra la influenza aprobadas, que se usaron durante la Segunda Guerra Mundial (Baker 2002, Hilleman 2000). Más tarde, se hicieron grandes avances en vacunología e inmunología, las vacunas se volvieron más seguras, comenzaron a producirse a gran escala. En el cambio de siglo XX-XXI, gracias a los avances de la tecnología molecular, se acerca el momento de crear vacunas antigripales mediante ingeniería genética de los genes del virus de la gripe [40] .

Reconocimiento público

Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU., “la vacunación contra la influenza es la primera línea de defensa contra la aparición de la enfermedad y sus complicaciones graves. […] La vacunación está asociada con una reducción de enfermedades respiratorias relacionadas con la influenza y visitas al médico en todos los grupos de edad, hospitalizaciones y muertes entre personas de alto riesgo, otitis media en niños y ausentismo laboral de adultos. Aunque las tasas de vacunación aumentaron sustancialmente en la década de 1990, se requiere una mayor mejora en la cobertura de vacunación” [41] . En la década de 1950, se creó una tecnología moderna basada en huevos de gallina para la producción de una vacuna contra la influenza [42] . Durante el brote de gripe porcina de 1976, el presidente de los EE. UU., Gerald Ford , enfrentó el desafío de una posible pandemia de gripe porcina. El programa de vacunación se vio obstaculizado por retrasos y problemas de relaciones públicas, pero cuando se canceló el programa, el 24 % de la población había sido vacunada con gran temor y dudas sobre la vacunación contra la influenza [43] .

En 1977, más de 30 millones de adultos fueron vacunados contra la influenza anualmente en la URSS [44] . En 1973, la URSS produjo anualmente entre 45 y 50 millones de dosis de vacunas contra la influenza; las cepas para las vacunas cambiaban cada año dependiendo de las esperadas en la próxima epidemia [39] .

Estado actual

La investigación sobre la influenza incluye investigación sobre virología molecular , evolución molecular , patogénesis , respuesta inmune mediada por el huésped, genómica y epidemiología . Todos estos ayudan en el desarrollo de respuestas a la influenza, como vacunas, tratamientos y diagnósticos. Mejorar la respuesta a la influenza requiere una investigación fundamental sobre cómo el virus ingresa a las células, cómo se replica, cómo muta, cómo cambia a nuevas cepas y cómo induce una respuesta inmune. El Proyecto de mapeo del genoma de la influenza tiene como objetivo crear una biblioteca de secuencias de genes del virus de la influenza que nos ayudará a comprender qué hace que una cepa sea más mortal que otra, qué determinantes genéticos influyen más en la inmunogenicidad y cómo cambia el virus con el tiempo. Se están explorando formas de superar los límites existentes para los métodos modernos de vacunación. Hoy tenemos la capacidad de producir 300 millones de dosis de vacuna trivalente al año, suficiente para las epidemias modernas en el mundo occidental, pero no para superar una pandemia [43] [45] .

En 2017, se desarrolló una vacuna contra el virus de la influenza A/H7N9 anterior a la pandemia de 2017 que contiene hemaglutinina sintetizada utilizando IA . Desde noviembre de 2018 hasta noviembre de 2019, se está realizando la segunda etapa de sus ensayos clínicos en EE . UU . [46] [47] .

En 2018, se desarrolló una vacuna en los Estados Unidos a partir de un virus vivo genéticamente modificado que se replica solo una vez en el cuerpo e induce una fuerte inmunidad sin enfermedad. Su seguridad y eficacia se ha probado en adultos y se probó en niños en el otoño de 2018 [48] .

Posición sistemática

En la Clasificación Anatómica-Terapéutica-Química ( ATH Ruso , ATC Inglés ) - J07Bxnn (los tres últimos caracteres indican una vacuna específica):  

J. Antimicrobianos para uso sistémico Vacunas J07 J07B Vacunas para la prevención de infecciones virales Vacuna contra la influenza

Clasificación

Las vacunas contra la influenza se dividen en vacunas vivas y vacunas inactivadas [49] .

Las vacunas inactivadas se dividen en viriones enteros, fraccionadas y subunidades.

De las vacunas enumeradas, las vacunas vivas son las más reactogénicas, la vacuna de virión completo es algo más reactogénica, especialmente para niños pequeños; las vacunas de subunidades son menos reactogénicas.

Algunas vacunas contienen el conservante mertiolato . Otros también contienen adyuvantes que aumentan la respuesta inmunitaria y pueden hacerlos más efectivos, especialmente para las personas que tienen una respuesta inmunitaria deficiente a la inmunización [50] .

Vacunas en la Federación Rusa

La vacuna antigripal está incluida en el Calendario Nacional de Vacunación . En Rusia, las vacunas trivalentes y tetravalentes para la prevención de la influenza están disponibles comercialmente, tanto de fabricantes nacionales como extranjeros; para administración subcutánea, intramuscular e intranasal; vida y subunidad [51] . Entre ellos:

Marcas

Nombre comercial Valencia Método de administración Tipo de Cantidad de ingrediente activo Auxiliar Otras sustancias País productor Número de registro Años El embarazo
encerado 3 (tipos A + A + B) Intramuscular o subcutánea profunda Virus purificado inactivado Las cepas utilizadas para esta temporada epidemiológica: Una cepa de 15 μg de hemaglutinina; otra cepa A 15 μg de hemaglutinina; En una cepa de 15 μg de hemaglutigina. No Solución tampón de fosfato salino. En pequeñas cantidades: formaldehído, octoxinol-9, neomicina, ovoalbúmina. Francia P N014493/01 A partir de 6 meses A partir del 2º trimestre
Vacuna contra la influenza inactivada eluato-líquido centrífugo 3 (tipos A + A + B) por vía subcutánea Hemaglutininas del virus de la influenza Cepas utilizadas para esta temporada epidémica: hemaglutininas del virus de la influenza de dos subtipos A 10 µg cada una, hemaglutinina tipo B de la influenza 13 µg No Estabilizador Albúmina, conservante Tiomersal Rusia LS-000484 A partir de 18 años contraindicado
Grippol 3 (tipos A + A + B) Intramuscular o subcutánea profunda Hemaglutininas del virus de la influenza Cepas utilizadas para esta temporada epidemiológica: Cepa A, 5 μg de hemaglutinina; otra cepa A 5 μg de hemaglutinina; En la cepa, 11 μg de hemaglutigina. Polioxidonio (bromuro de azoxímero) Conservante Thiomersal o sin conservante, solución salina tamponada con fosfato Rusia R N003865/01 Sin conservante: a partir de los 6 meses .
Con conservante: a partir de 18 años .		 Por decisión del médico a partir del 2º trimestre
Cuadrivalente de Grippol 4 (tipos A+A+B+B) Intramuscular o subcutánea profunda Hemaglutininas del virus de la influenza Cepas utilizadas para esta temporada epidemiológica: Cepa A, 5 μg de hemaglutinina; otra cepa A 5 μg de hemaglutinina; Cepa B 5 µg de hemaglutinina, otra cepa B 5 µg de hemaglutinina. Polioxidonio (bromuro de azoxímero) Conservante Thiomersal o sin conservante, solución salina tamponada con fosfato Rusia LP-004951 Sin conservante: a partir de 6 años .
Con conservante: de 18 a 60 años .		 A partir del 2º trimestre, sin conservantes
Grippol Neo 3 (tipos A + A + B) Intramuscular o subcutánea profunda Hemaglutininas del virus de la influenza Cepas utilizadas para esta temporada epidemiológica: Cepa A, 5 μg de hemaglutinina; otra cepa A 5 μg de hemaglutinina; En la cepa, 5 μg de hemaglutigina. Polioxidonio (bromuro de azoxímero) Solución tampón de fosfato salino. Rusia LSR-006029/09 A partir de 3 años Por decisión del médico a partir del 2º trimestre
Grippol Plus 3 (tipos A + A + B) Intramuscular o subcutánea profunda inactivado Cepas utilizadas para esta temporada epidemiológica: Cepa A, 5 μg de hemaglutinina; otra cepa A 5 μg de hemaglutinina; En la cepa, 5 μg de hemaglutigina. Polioxidonio (bromuro de azoxímero) Solución tampón de fosfato salino. Rusia LSR-006981/08 A partir de 6 meses A partir del 2º trimestre
Influvac 3 (tipos A + A + B) Intramuscular o subcutánea profunda Subunidad inactiva Las cepas utilizadas para esta temporada epidemiológica: Una cepa de 15 μg de hemaglutinina; otra cepa A 15 μg de hemaglutinina; En una cepa de 15 μg de hemaglutigina. No Cloruro de potasio; dihidrógeno fosfato de potasio; fosfato de sodio dihidrato; cloruro de sodio; cloruro de calcio dihidrato; cloruro de magnesio hexahidratado; agua para inyecciones. Países Bajos P N015694/01 A partir de 6 meses A partir del 2º trimestre
Influvir 1 (tipo A) por vía intranasal virus vivo А(H1N1) 10 7.0 EID 50 No sacarosa, lactosa, glicina, glutamato de sodio, tris-(hidroximetil)-aminometano, cloruro de sodio, gelatina Rusia LSR-007988/09 De 18 a 60 años Contraindicación
MicroFlu (hasta 2014 Grippovak) 3 (tipos A + A + B) Por vía subcutánea o intranasal Hemaglutininas del virus de la influenza hemaglutininas del virus de la influenza subtipos A (H1N1) y A (H3N2) 9-11 mcg cada una, hemaglutinina del virus de la influenza tipo B 12-14 mcg No Albúmina humana (estabilizador) - 0,75-1,05 mg Rusia LSR-002842/07 Intranasal: a partir de 7 años .
Por vía subcutánea: a partir de los 18 años		 No especificado
MonoGrippol más 1 (tipo A) Intramuscular o subcutánea profunda Hemaglutininas del virus de la influenza A(H1N1) 5 µg de hemaglutinina Polioxidonio (bromuro de azoxímero) Solución salina tamponada con fosfato Rusia LSR-008917/09 A partir de 6 meses Por decisión del médico a partir del 2º trimestre
pandeflu 1 (tipo A) intramuscular Hemaglutininas del virus de la influenza A(H1N1) 5 µg de hemaglutinina No Hidróxido de aluminio, tiomersal conservante, solución salina tamponada con fosfato Rusia LSR-007987/09 A partir de 18 años contraindicado
Sovigripp 3 (tipos A + A + B) intramuscular Hemaglutininas del virus de la influenza Cepas utilizadas para esta temporada epidemiológica: Cepa A, 5 μg de hemaglutinina; otra cepa A 5 μg de hemaglutinina; En la cepa, 11 μg de hemaglutigina. Sovidon Conservante Thiomersal o sin conservante, solución salina tamponada con fosfato Rusia LP-001836 Sin conservante: a partir de los 6 meses .
Con conservante: a partir de 18 años .		 A partir del 2º trimestre, sin conservantes
Ultravac 3 (tipos A + A + B) por vía intranasal virus vivo A(H1N1) y A(H3N2) 10 6,9 EID 50 , B 10 6,4 EID 50 No sacarosa - 15 mg, lactosa monohidrato - 6 mg, glicina - 3 mg, glutamato de sodio monohidrato - 3 mg, trometamol - 0,3 mg, cloruro de sodio - 0,3 mg, gelatina - 3 mg Rusia P N003224/01 A partir de 3 años contraindicado
Ultrix 3 (tipos A + A + B) intramuscular Virus de la influenza, inactivados, divididos Las cepas utilizadas para esta temporada epidemiológica: Una cepa de 15 μg de hemaglutinina; otra cepa A 15 μg de hemaglutinina; En una cepa de 15 μg de hemaglutigina. No Conservante (merthiolate) - 42.5-57.5 mcg o no contiene conservante. Solución tampón de fosfato salino. Rusia LSR-001419/08 Sin conservante: a partir de los 6 meses .
Con conservante: a partir de 18 años		 A partir del 2º trimestre, sin conservantes
ultrix cuadri 4 (tipos A+A+B+B) intramuscular Hemaglutininas del virus de la influenza Las cepas utilizadas para esta temporada epidemiológica: Una cepa de 15 μg de hemaglutinina; otra cepa A 15 μg de hemaglutinina; Cepa B 15 µg de hemaglutinina, otra cepa B 15 µg de hemaglutinina. No Polisorbato 80, octoxinol-10, solución tampón de fosfato salino Rusia LP-005594 A partir de 6 meses Por decisión del médico a partir del 2º trimestre
Gripe-M 3 (tipos A + A + B) intramuscular Hemaglutininas del virus de la influenza Las cepas utilizadas para esta temporada epidemiológica: Una cepa de 15 μg de hemaglutinina; otra cepa A 15 μg de hemaglutinina; En una cepa de 15 μg de hemaglutigina. No Estabilizador Triton X-100, conservante tiomersal o sin conservante, solución salina tamponada con fosfato Rusia LP-004760 Sin conservante: de 6 a 18 años .
Con conservante: 18 y mayores de 60 años . 		Sin información
fluvaxina 3 (tipos A + A + B) Intramuscular o subcutánea profunda Virus inactivados, divididos Las cepas utilizadas para esta temporada epidemiológica: Una cepa de 15 μg de hemaglutinina; otra cepa A 15 μg de hemaglutinina; En una cepa de 15 μg de hemaglutigina. No Thiomersal (conservante), cloruro de sodio, cloruro de potasio, dihidrogenofosfato de potasio, hidrogenofosfato de sodio, agua para inyección. En cantidades traza: Formaldehído y Otoxinol-9. Porcelana LSR-003842/09 A partir de 6 meses Por decisión del médico, a partir del 2º trimestre

Ensayos clínicos

Cualquier vacuna se evalúa en términos de la reducción del riesgo de enfermedad causada por la vacunación y su eficacia. Por el contrario, el resultado real de una vacuna es reducir realmente el riesgo para las personas cuando se vacunan en un entorno real [52] . Medir la eficacia de las vacunas para prevenir la gripe es relativamente sencillo, ya que la respuesta inmunitaria provocada por una vacuna puede evaluarse en modelos animales o por la cantidad de anticuerpos formados en humanos vacunados [53] o, en las condiciones más estrictas, inmunizando a adultos voluntarios y luego infectarlos con un virus virulento, influenza [54] . En tales estudios, las vacunas contra la influenza han sido muy eficaces y han provocado una respuesta inmunitaria protectora. Por razones éticas, tales experimentos no pueden llevarse a cabo en la población con mayor riesgo de influenza: los ancianos y los niños pequeños. Sin embargo, en el mundo real, la investigación sobre la efectividad de las vacunas contra la influenza es notablemente difícil. Es posible que la vacuna que se está probando no coincida con el virus epidémico, la prevalencia del virus varía ampliamente a lo largo de los años y la influenza a menudo se confunde con una enfermedad similar a la influenza [55] . Sin embargo, se han realizado numerosos ensayos clínicos de vacunas contra la influenza vivas y muertas, y sus resultados se han comparado y analizado en varios metanálisis recientes. Los estudios sobre vacunas vivas tienen muy pocos datos, pero estos medicamentos pueden ser más efectivos que las vacunas muertas. Los metanálisis han examinado la eficacia y la eficacia de las vacunas muertas en adultos [56] , niños [57] y ancianos [58] . En adultos, se ha demostrado que las vacunas son altamente efectivas contra cepas seleccionadas del virus, pero en general bajas, por lo que el beneficio de la vacunación fue pequeño, con una reducción de un cuarto en el riesgo de contraer la gripe, pero sin efecto sobre hospitalizaciones. En los niños, las vacunas han demostrado una alta eficacia pero una baja eficacia en la prevención de enfermedades similares a la influenza, los datos en niños menores de dos años son muy limitados, pero la vacunación no parece haber tenido un beneficio medible. En los ancianos, la vacunación no redujo la incidencia de influenza, pero redujo la incidencia de neumonía, ingresos hospitalarios y muerte por influenza o neumonía [59] . La eficacia de la vacuna medida en los ancianos fluctuó dependiendo de si el grupo estudiado procedía de hogares de ancianos o residencias. La vacuna demostró ser más eficaz en entornos institucionales. La diferencia notada se puede atribuir a los criterios de selección que afectan el análisis de datos, las diferencias en el diagnóstico y la observación. En general, el beneficio de la vacunación contra la influenza es más evidente en los ancianos, con resultados cuestionables en los niños. La vacunación de adultos no muestra mejoras significativas en la salud pública. La contradicción revelada entre la alta efectividad de las vacunas, pero su baja efectividad, posiblemente refleja la dificultad de diagnosticar la influenza en entornos clínicos y la gran cantidad de cepas del patógeno que circulan entre la población.

Recomendaciones de vacunación

Hay un debate en curso sobre la necesidad de vacunarse contra la gripe. Los defensores hablan de viabilidad económica. El costo de desarrollar, introducir y adquirir vacunas es menor que los costos directos e indirectos de la infección. Los opositores objetan que las vacunas contra la influenza tienen demasiadas complicaciones y no se debe permitir su uso generalizado. Varias organizaciones de salud pública han recomendado que se ofrezca de forma rutinaria una vacuna anual contra la gripe a aquellos pacientes que corren el riesgo de sufrir complicaciones por la gripe:

En los Estados Unidos, una persona de 50 a 64 años tiene un riesgo diez veces mayor de morir por una enfermedad relacionada con la influenza que una persona joven, y un residente de 65 años o más tiene un riesgo 10 veces mayor de morir por una influenza -relacionada con la enfermedad que el grupo de edad 50-64 [63] . La vacunación de personas mayores de 65 años reduce la tasa de mortalidad a la mitad aproximadamente [64] . Sin embargo, la vacuna no puede explicar por completo estos resultados, ya que es probable que las personas mayores vacunadas sean más sanas y saludables que las personas no vacunadas [65] . Los participantes de edad avanzada asignados al azar a la dosis alta de la vacuna (60 microgramos) mostraron niveles de anticuerpos entre un 44 y un 79 por ciento más altos que los que recibieron la dosis normal de la vacuna. En voluntarios mayores que recibieron una dosis alta, es más probable que el cuerpo forme un nivel protector de anticuerpos [66] .

Debido a que los bebés con influenza tienen una alta tasa de mortalidad, sus contactos y cuidadores deben vacunarse para reducir el riesgo de transmisión a los bebés. La evidencia de los años en que Japón exigió que los niños en edad escolar se vacunaran contra la gripe todos los años sugiere que vacunar a los niños, el grupo más susceptible a enfermarse y propagar la gripe, tuvo un efecto sorprendentemente positivo en la reducción de la mortalidad entre los adultos mayores: una vida de un anciano se salvó por cada 420 niños vacunados contra la influenza [67] [68] . Esto puede deberse a la inmunidad colectiva oa razones directas, como el hecho de que las personas mayores aisladas no tienen riesgo de contraer influenza. Por ejemplo, los abuelos jubilados a menudo corren el riesgo de contraer la gripe mientras cuidan a sus nietos enfermos en casa cuando los padres no pueden ausentarse del trabajo o están enfermos.

Efectos secundarios

El Comité Asesor Mundial sobre Seguridad de las Vacunas de la OMS ha registrado y estudiado casos de efectos secundarios bastante graves con el uso de determinadas vacunas. Resultó que la inmunización general de la población no es una solución, pero la vacunación de los grupos de riesgo, con la obligada consideración de las contraindicaciones médicas, realizada en el período preepidémico, puede ser efectiva. Las complicaciones que ocurren después de la vacunación se dividen en dos categorías: locales, en el lugar de la inyección y sistémicas como respuesta de todo el organismo. Los primeros ocurren en alrededor del 38 por ciento de los casos, los últimos en 20. Al mismo tiempo, el 11 por ciento de todas las quejas son dolores de cabeza. Hubo 25 casos de neuropatía y 23 muertes por cada 45 millones de dosis de la vacuna de subunidades . Las complicaciones más comunes de la vacunación, especialmente las alérgicas, son causadas por el uso de los tres primeros tipos de vacunas. Por lo tanto, recientemente, las vacunas de subunidades se han utilizado principalmente para la vacunación. Consisten en antígenos del virus de la influenza que se han separado y purificado después de cultivar virus completos. Los efectos secundarios de una inyección de una vacuna contra la influenza inactivada/muerta son los siguientes: dolor moderado, enrojecimiento (muy raramente) [69] hinchazón en el lugar de la inyección, fiebre, varios tipos de dolor. Estos problemas suelen comenzar poco después de la inyección y duran de 1 a 2 días [70] .

Efectos secundarios de la vacuna contra la influenza en aerosol nasal activa/viva/LAIV: algunos niños y adolescentes de 2 a 17 años han informado reacciones leves que incluyen secreción nasal, congestión nasal o tos, fiebre, dolor de cabeza y muscular, dificultad para respirar, dolor abdominal o náuseas o heces molestas [71] . Algunos adultos de entre 18 y 49 años han notificado goteo o congestión nasal, dolor de garganta , tos, escalofríos, cansancio/debilidad y dolor de cabeza. Varias vacunas contra la influenza inyectables para adultos en los EE. UU. contienen tiomersal . A pesar de cierta discusión en los medios [72] , la OMS concluyó que no hay evidencia de toxicidad proveniente del tiomersal en las vacunas y que no hay razón para cambiar a una administración de dosis única más costosa con el pretexto de preocupaciones de seguridad [73] [74 ] .

Elección de cepas

Cada año, los Centros Nacionales de Influenza de la red de la OMS seleccionan tres cepas del virus de la influenza para la vacunación contra la influenza en el próximo año epidémico. Se seleccionan las cepas tipo A ( H1N1 y H3N2 ) y tipo B, que se cree que son las más probables en la próxima temporada epidémica. La Red de Centros Nacionales de Influenza de la OMS se estableció en 1952. En la actualidad, esta red incluye más de 120 centros nacionales de investigación de influenza en más de 90 países [75] . Los centros nacionales indicados en sus países toman muestras, realizan el aislamiento primario del virus de la influenza y dan su caracterización antigénica preliminar. Por primera vez, envían cepas aisladas al CC de la OMS para análisis genéticos y antigénicos de alto nivel, cuyo resultado forma la base de las recomendaciones de la OMS sobre la composición de la vacuna para la prevención de la influenza en los hemisferios sur y norte para cada año [76] . La selección de cepas por parte de los Centros Nacionales de Influenza para el proceso de fabricación de vacunas se basa en la probabilidad más alta de qué cepas predominarán en el próximo año, lo que en última instancia es una predicción bien fundamentada pero no libre de errores [77] .

Producción

Por lo general, la vacuna contra la influenza se cultiva en huevos de gallina fertilizados. Ambos tipos de vacuna contra la influenza, vivos y muertos, están contraindicados en personas con alergias graves a la clara de huevo y en personas con antecedentes de síndrome de Guillain-Barré [78] . La producción depende de las autoridades de control. Por ejemplo, Chiron Corporation , que contrató el suministro de la mitad de la vacuna contra la influenza solicitada para los Estados Unidos y una parte significativa para el Reino Unido, emitió un comunicado de prensa en el que afirmaba que no podía lanzar un lote para el año epidémico 2004-2005 debido a a la suspensión de la licencia de la corporación para producir dicha vacuna de [79] A pesar de esto, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. tomaron medidas rápidas y solicitaron la ayuda de otras compañías como MedImmun y Sanofi Pasteur, para entregar una vacuna a alto -Grupos de riesgo en A partir de noviembre de 2007, los aerosoles inyectables y nasales convencionales se produjeron utilizando huevos de gallina. La Unión Europea también ha aprobado Optaflu, una vacuna contra la gripe producida por el Grupo Novartis utilizando cultivo de células animales en colchones. Se espera que esta técnica sea más productiva y evite problemas con los huevos de gallina como los mencionados anteriormente, así como reacciones alérgicas e incompatibilidades con cepas que infectan aves como las gallinas. Existe la esperanza de un material de vacuna basado en ADN de producción más rápida que se encuentra actualmente en ensayos clínicos pero que aún no se ha demostrado que sea seguro y efectivo. Se está investigando la idea de una vacuna "universal" contra la influenza (todavía no se ha identificado un candidato) que no necesitaría adaptarse a cepas específicas pero que sería eficaz contra una amplia variedad de virus de la influenza [80] [81] .

Cepa del virus de la influenza H5N1

Se ha formulado una vacuna basada en una cepa vacunal de este tipo contra varias variedades aviares del virus de la gripe H5N1 . La vacunación de las aves de corral contra las epizootias H5N1 en curso es común en algunos países. También hay algunas vacunas para uso humano, otras están en fase de prueba, pero ninguna se ha puesto a disposición de la población civil ni se ha producido en cantidades suficientes para proteger a más de una pequeña fracción de la población mundial si se desata una pandemia de influenza viral H5N1 . Tres vacunas H5N1 para uso humano fueron autorizadas en junio de 2008 en varios países: la vacuna Sanofi Pasteur fue aprobada en los Estados Unidos en abril de 2007, Pandemrix de GlaxoSmithKline fue aprobada por la Unión Europea en mayo de 2008 y CSL Limited en junio de 2008 permitida en Australia. Las tres vacunas se fabrican con huevos de gallina. Debido a que el virus de la influenza muta constantemente, tomará meses cambiar estas vacunas a una nueva variante del virus en caso de una pandemia de influenza H5N1.

Aunque es posible cierta protección cruzada contra cepas relacionadas de la influenza, la mejor protección aún sería de una vacuna producida específicamente para una futura cepa del virus de la influenza pandémica. El Dr. Daniel Lucey, codirector del Programa de Educación sobre Riesgos Biológicos y Enfermedades Emergentes de la Universidad de Georgetown, expresó este punto de vista: "Dado que actualmente no hay una pandemia de H5N1, no puede haber una vacuna pandémica". A pesar de esto, se han creado "vacunas prepandémicas", se están purificando y probando, y ofrecen cierta esperanza tanto para la investigación en curso como para la preparación para la próxima pandemia. Se alienta a las empresas de vacunas a aumentar la capacidad para que, si se necesita una vacuna pandémica, la planta de fabricación esté lista para producir rápidamente grandes cantidades de vacunas específicas para una nueva cepa de virus pandémico. Los problemas que surgen en relación con la producción de la vacuna H5N1 son los siguientes:

La producción de vacunas contra la influenza puede utilizar tecnología de fabricación de cultivos celulares basada en células , que es válida para la mayoría de las vacunas virales y no está limitada por los problemas anteriores asociados con el desarrollo actual de vacunas contra la influenza basadas en huevos [82] .

Tecnologías de reducción de dosis

Las vacunas actuales con licencia de EE. UU. provocan una respuesta inmunitaria basada en la cantidad de antígeno de hemaglutinina (HA) incluida en la vacuna. En los ensayos de las vacunas H5N1 y H9N2, se están explorando métodos para generar una fuerte respuesta inmunitaria usando menos antígeno HA. Estos ensayos incluyen el cambio de la vía de administración de intramuscular a intradérmica y la adición de un adyuvante inmunitario estimulante a la formulación de la vacuna. Además, el Departamento de Salud y Desarrollo Humano de EE. UU. está solicitando propuestas de contrato de fabricantes de vacunas, adyuvantes inmunitarios y dispositivos médicos para desarrollar y autorizar vacunas contra la influenza que incorporen estrategias de reducción de dosis [82] .

Cambio de formación anual

Cada año, el virus de la influenza cambia y comienzan a predominar otras cepas del patógeno. Debido a la alta tasa de mutación de este virus, cada formulación de vacuna específica es más efectiva durante aproximadamente un año.

La Organización Mundial de la Salud coordina las formulaciones de vacunas contra la influenza todos los años para garantizar que contenga las cepas más probables del patógeno que atacará a la humanidad el próximo año.

El 18 de agosto de 2006, por primera vez desde 2004, la OMS cambió las cepas del virus H5N1 recomendadas como vacunas candidatas. “Las nuevas cepas prototipo de genética inversa de la OMS incluyen tres nuevos subclades de la cepa H5N1. Las secuencias de hemaglutinina de la mayoría de los virus de influenza aviar H5N1 que circulan en los últimos años se dividen en dos grupos genéticos o clados . El clado 1 incluye aislados humanos y aviares de Vietnam, Tailandia y Camboya, así como aislados aviares de Laos y Malasia.

Los virus del clado 2 se identificaron por primera vez en aislamientos de aves de China, Indonesia, Japón y Corea del Sur antes de propagarse hacia el oeste a Oriente Medio, Europa y África. Según la OMS, los virus del clado 2 fueron inicialmente responsables de las infecciones humanas con H5N1 que ocurrieron a fines de 2005 y 2006. El análisis genético identificó seis subclados del clado 2, tres de los cuales tenían una distribución geográfica distinta y estaban involucrados en la infección humana:

Sobre la base de estos tres subclades, la OMS propone tres nuevas cepas prototipo a las empresas y otros grupos interesados ​​en desarrollar una vacuna pandémica:

[…] Hasta ahora, los investigadores han estado trabajando en vacunas pandémicas para el virus de la influenza H5N1 en el clado 1. En marzo, el primer ensayo clínico de EE. UU. de una vacuna para el virus H5N1 mostró buenos resultados. En mayo, en un ensayo clínico de una vacuna H5N1 con adyuvante, los investigadores franceses mostraron resultados ligeramente mejores. Los expertos en vacunas no están seguros de si una vacuna basada en cepas virales H5N1 será efectiva contra futuras cepas. Si bien ahora estarán disponibles nuevos virus para la investigación de vacunas, la OMS señaló que los ensayos clínicos que utilizan virus del clado 1 deben continuar como un paso esencial en la preparación para una pandemia, ya que estos ensayos brindan información valiosa sobre la priorización, la reactividad cruzada y la protección de la vacuna. cepas de varios clados y subclados” [83] [84] .

Temporada 2008-2009 (hemisferio norte)

El 14 de febrero de 2008, la OMS recomendó la siguiente composición de vacuna contra la influenza para su uso en la temporada epidémica 2008-2009. en el hemisferio norte [85] :

se usaron en ese momento

Al 30 de mayo de 2009: “Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. han caracterizado antigénicamente 1567 cultivos del virus de la influenza humana estacional [947 cultivos de influenza A (H1), 162 cultivos de influenza A (H3) y 458 cultivos de influenza virus B] seleccionado por laboratorios USA desde el 1 de octubre de 2008 y 84 nuevos cultivos de virus A (H1N1). Los 947 cultivos del virus de la influenza estacional A (H1) están relacionados con el componente de influenza A (H1N1) de la vacuna contra la influenza para la temporada 2008-09. (A/Brisbane/59/2007). Los 162 cultivos de virus de influenza A (H3N2) están relacionados con el componente de influenza A (H3N2) de la vacuna contra la influenza (A/Brisbane/10/2007). Los 84 nuevos cultivos del virus de la influenza A (H1N1) están relacionados con el virus de referencia A/California/07/2009 (H1N1) seleccionado por la OMS como posible candidato a vacuna contra la influenza A (H1N1). Los virus de influenza B que circulan actualmente se pueden dividir en dos linajes distintos, representados por los virus B/Yamagata/16/88 y B/Victoria/02/87. Los 61 cultivos de virus B probados pertenecen a la línea B/Yamagata y están relacionados con la cepa vacunal (B/Florida/04/2006). Los 397 virus restantes pertenecen al linaje B/Victoria y no están relacionados con la cepa vacunal”. [87] [88]

Temporada 2009 (hemisferio sur)

El 17 y 18 de septiembre de 2008, la OMS recomendó la siguiente composición de vacuna contra la influenza para su uso en la temporada epidémica de 2009. en el hemisferio sur [89] :

Temporada 2009-2010 (hemisferio norte)

El 12 de febrero de 2009, la OMS recomendó una composición actualizada de la vacuna contra la influenza para su uso en la temporada epidémica 2009-2010. (noviembre de 2009—abril de 2010) en el hemisferio norte [90] :

Debido a que el virus similar al A/Brisbane/59/2007 (H1N1) que se usa en la vacuna contra la influenza es una cepa estacional del virus de la influenza, no puede conferir inmunidad a la infección por la nueva cepa no estacional del virus de la influenza A responsable de la Pandemia de gripe porcina de 2009. .

Temporada 2010-2011 (hemisferio norte)

El 18 de febrero de 2010, la OMS recomendó la siguiente composición de vacuna contra la influenza para su uso en la temporada epidémica 2010-2011. en el hemisferio norte [91] [92] :

Temporada 2011-2012 (hemisferio norte)

La OMS ha recomendado la siguiente formulación de vacuna contra la influenza para su uso durante la temporada epidémica 2011-2012. en el hemisferio norte [93] :

Temporada 2012-2013 (hemisferio norte)

La OMS ha recomendado la siguiente composición de cepas de vacunas contra la influenza para la temporada epidémica 2012-2013. en el hemisferio norte [94] [95] :

Temporada 2013-2014 (hemisferio norte)

La OMS ha recomendado las siguientes cepas de vacuna contra la influenza para la temporada epidémica 2013-2014. en el hemisferio norte [96] :

Temporada 2014-2015 (hemisferio norte)

La OMS ha recomendado las siguientes cepas de vacuna contra la influenza para la temporada epidémica 2014-2015. en el hemisferio norte [97] :

Temporada 2015-2016 (hemisferio norte)

La OMS ha recomendado la siguiente composición de cepas de las vacunas contra la influenza para la temporada epidémica 2015-2016. en el hemisferio norte [98] :

Temporada 2016-2017 (hemisferio norte)

La OMS ha recomendado la siguiente composición de cepas de las vacunas contra la influenza para la temporada epidémica 2016-2017. en el hemisferio norte [99] :

Temporada 2017-2018 (hemisferio norte)

La OMS ha recomendado la siguiente composición de cepas de las vacunas contra la influenza para la temporada epidémica 2017-2018. en el hemisferio norte [100] :

Temporada 2018-2019 (hemisferio norte)

Para uso en la temporada 2018-2019. en el hemisferio norte, la OMS recomendó [3] :

Los primeros tres están destinados a vacunas trivalentes, el cuarto es una cepa adicional para su inclusión en vacunas tetravalentes.

Temporada 2019-2020. (hemisferio norte)

Para uso en la temporada 2019-2020. en el hemisferio norte, la OMS ha recomendado [101] [102] :

Los primeros tres están destinados a vacunas trivalentes, el cuarto es una cepa adicional para su inclusión en vacunas tetravalentes.

Vacuna animal

“La vacunación en medicina veterinaria tiene cuatro objetivos: (i) protección contra la enfermedad clínica, (ii) protección contra la infección con una cepa virulenta, (iii) protección contra la diseminación del virus, y (iv) diferenciación serológica de animales infectados y vacunados (la tan -llamado principio DIVA). En el caso de la vacunación contra la influenza, no se ha demostrado que las vacunas disponibles en el mercado o probadas experimentalmente cumplan con todos estos requisitos” [104] .

Caballos

Un caballo con influenza equina puede desarrollar fiebre en unos pocos días, tener tos seca y frecuente, secreción nasal, deprimirse y negarse a comer o beber, pero por lo general se recupera en dos o tres semanas. “Por lo general, los calendarios de vacunación requieren un ciclo primario de dos inyecciones con un intervalo de 3 a 6 semanas, seguidas de inyecciones de refuerzo con un intervalo de 6 a 12 meses. Se cree ampliamente que, en muchos casos, tales regímenes pueden no mantener niveles protectores de anticuerpos, y se recomienda una administración de vacunas más frecuente en situaciones de alto riesgo” [105] . En las exposiciones en el Reino Unido, existe un requisito general de que los caballos estén vacunados contra la influenza equina y se debe presentar una tarjeta de vacunación; La Federación Ecuestre Internacional exige esta vacunación cada seis meses [106] [107] .

Aves de granja

En la industria avícola , las vacunas contra la influenza aviar son baratas y no se filtran ni purifican como las vacunas humanas para eliminar los residuos bacterianos o de otros virus. Por lo general, contienen el virus completo, no solo la hemaglutinina como en la mayoría de las vacunas contra la influenza humana. La purificación requerida para los humanos es mucho más costosa que la producción original de la vacuna de huevo crudo. No hay mercado para vacunas veterinarias tan caras. Otra diferencia entre la vacuna contra la influenza humana y la vacuna contra la influenza aviar es que las vacunas avícolas contienen un adyuvante inmunitario en forma de aceite mineral, que provoca una fuerte respuesta inmunitaria pero puede causar inflamación y abscesos. Los vacunadores de aves que accidentalmente se vacunaron a sí mismos desarrollaron una hinchazón dolorosa en los dedos e incluso la pérdida de los dedos. La eficacia de las vacunas puede ser limitada. Las vacunas para pollos a menudo son solo vagamente similares a las cepas de influenza que circulan; algunas contienen la cepa H5N2 aislada en México hace años. El uso de una vacuna en pollos que está relacionada en un 85 por ciento con la cepa infectante ya los protege, mientras que en los humanos, una mutación puntual puede cambiar la cepa lo suficiente como para que una vacuna que esté relacionada en un 99,99 por ciento pierda sus propiedades protectoras. Las vacunas de pollo son más débiles que las vacunas humanas. Los pollos solo necesitan protección durante seis semanas antes del sacrificio. Los pollos son más pequeños, por lo que las dosis de vacuna también son más bajas para ellos: las vacunas contra la influenza humana estacional contienen aproximadamente 45 microgramos de antígeno, mientras que las vacunas para pollos pueden contener menos de 1 microgramo de antígeno [108] .

Investigadores de la Universidad de Edimburgo en Escocia usaron modelos matemáticos para modelar la propagación del virus H5N1 y concluyeron que “al menos el 95 por ciento de las aves necesitan protección para evitar que el virus se propague silenciosamente. En la práctica, es difícil proteger a más del 90 por ciento de la población; normalmente los niveles de protección alcanzados por una vacuna son mucho más bajos” [109] .

Cerdos

Las vacunas comerciales contra la gripe porcina son efectivas contra la influenza cuando las cepas del virus salvaje y de la vacuna están lo suficientemente cerca como para crear una protección cruzada. En el caso de un virus aislado detectado, con una deriva antigénica suficientemente grande , es necesario utilizar una vacuna autógena preparada sobre la base del virus aislado aislado [110] .

Según el sitio web del fabricante de vacunas WASH Novartis, "una cepa de gripe porcina llamada H3N2, identificada por primera vez en los EE. UU. en 1998, causó pérdidas de producción excesivas para los productores de carne de cerdo". Al mismo tiempo, las cerdas enfermas tuvieron abortos involuntarios, dejaron de alimentar a los lechones durante varios días, la temperatura subió a 41 ° C. La mortalidad en un rebaño no afectado previamente por la enfermedad podría llegar al 15 % [111]

Perros

En 2004, un equipo de investigadores determinó que la serovariante H3N8 del virus de la influenza A causa influenza en perros . Debido a la falta de una exposición anterior a este virus, los perros no tienen inmunidad natural. Actualmente no existe una vacuna para esta enfermedad. Se llevó a cabo un estudio de una vacuna de vector que contiene el material genético de la influenza equina y se basa en el vector del virus de la viruela aviar avipoxvirus para prevenir la influenza en perros [112]

Véase también

Vacunas vivas de viriones enteros Vacunas de viriones enteros inactivados Vacunas fraccionadas inactivadas Vacunas de subunidades inactivadas Vacunas adyuvantes de subunidades inactivadas

Notas

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Literatura

Enlaces