Senolíticos

Senolíticos ( ing.  senolíticos de senil  - decrépito y lítico  - lisis, destrucción) - una clase de fármacos antienvejecimiento , una característica distintiva de la cual es la capacidad de iniciar selectivamente la muerte de células envejecidas [1] .

Descripción

Los senolíticos ayudan al cuerpo a deshacerse de las células envejecidas, por lo que son medicamentos antienvejecimiento. Son importantes no solo como una forma de retrasar el envejecimiento, sino también porque algunas enfermedades, como el cáncer, la artritis, las enfermedades cardíacas y la demencia, pueden curarse potencialmente al destruir las células que crean un entorno tóxico a su alrededor para las células vecinas y suprimen los mecanismos de reparación celular. y crear inflamación. [2] .

Aunque las células del sistema inmunitario del cuerpo pueden eliminar las células senescentes que no se dividen , el proceso de limpieza del cuerpo de células viejas se vuelve cada vez menos eficaz con el paso de los años. Como resultado, algunas de las células envejecidas permanecen y se acumulan en los tejidos del cuerpo. Algunas de estas células sufren cambios mutacionales que les permiten volver a entrar en un estado de actividad proliferativa. Si el cuerpo no destruye estas células a tiempo, pueden volverse malignas y causar cáncer [3] [4] [5] . Además de que las células envejecidas afrontan peor sus funciones, también adquieren el fenotipo secretor senil SASP ( fenotipo secretor asociado a la senescencia  ) y, liberando muchos factores solubles en el medio extracelular que provocan inflamación y cambios en la matriz extracelular, afectan negativamente el microambiente del tejido y en todo el organismo [6] [7] [8] [9] . El estado inflamado del cuerpo asociado con el envejecimiento es un factor de riesgo muy importante para la morbilidad y la mortalidad en los ancianos, ya que la mayoría, si no todas, las enfermedades relacionadas con la edad tienen una patogenia inflamatoria [10] [11] . El impacto negativo de los componentes SASP en el cuerpo puede debilitarse eliminando las células envejecidas.

Uno de los signos de una célula que cambia al camino del envejecimiento irreversible es la desrepresión del gen p16INK4a, que mantiene la viabilidad de las células senescentes al prevenir su apoptosis [12] [13] . Se ha demostrado que la eliminación de células senescentes positivas para p16Ink4a puede ralentizar con éxito la progresión de los trastornos relacionados con la edad incluso en etapas posteriores de la vida [14] [15] [16] . Una limitación de este enfoque, así como del método que utiliza la ingeniería genética para introducir una copia adicional del gen azot en el genoma [17] o inactivar el gen Myc [18] [19] , es la necesidad de manipular el genoma. Eludir este obstáculo permitirá que pequeñas moléculas de senolíticos puedan activar el proceso de destrucción selectiva de las células envejecidas. Al eliminar las células envejecidas, los senolíticos inician el proceso de regeneración “bajo demanda”, cuyo propósito es llenar el espacio formado con nuevas células [20] . Por lo tanto, el tejido se rejuvenece. Si el senolítico es un fármaco anticancerígeno, el riesgo de carcinogénesis se reduce debido a la eliminación simultánea de células oncogénicas que, de otro modo, provocarían la formación de tumores [21] . Por ejemplo, SIWA Therapeutics, en ensayos preclínicos in vivo del anticuerpo monoclonal SIWA 318, diseñado para eliminar células senescentes, descubrió que inhibe significativamente la metástasis tumoral sin afectar negativamente a las células normales. [22]

Teniendo en cuenta que los senolíticos no aumentan mucho la esperanza de vida, es racional usarlos no como monoterapia, sino en combinación con otros métodos de prolongación de la vida, como el ayuno intermitente [23] y la terapia génica , asignando a los senolíticos el papel de seguro contra la carcinogénesis . Tal estrategia vale la pena; por ejemplo, en experimentos con ratones - aunque un aumento en el nivel de expresión (la subunidad catalítica de la telomerasa TERT en ratones resistentes al cáncer) permitió prolongar su vida útil en un 40%, en ratones normales esta terapia inevitablemente condujo al cáncer [ 24]

Combinación de Dasatinib con Quercetina

Se ha desarrollado un fármaco que destruye eficazmente las células envejecidas en ratones y consta de dos fármacos: el fármaco quimioterapéutico antitumoral (antineoplásico) Dasatinib , que es un inhibidor de las proteínas tirosina quinasas, y la quercetina [25] , que, según los autores, elimina células endoteliales humanas senescentes [26] [27] . En particular, la eliminación crónica de las células senescentes ralentiza el daño vascular asociado con el envejecimiento y la hipercolesterolemia crónica al reducir la calcificación de las placas ateromatosas de la íntima y, por lo tanto, puede considerarse una terapia potencial para reducir la morbilidad y la mortalidad por enfermedades cardiovasculares [28] . Cabe señalar que, aunque la administración periódica de este fármaco retrasó los síntomas relacionados con la edad y el desarrollo de la patología en ratones [29] , sin embargo, a pesar de la prolongación de una vida sana, la monoterapia con quercetina en pequeñas dosis no prolonga la vida útil de los ratones. [30] , [31] , y en los grandes a veces incluso puede acortar la vida útil de los ratones [32] [33] .

La capacidad de la quercetina para inducir mutaciones en células de mamíferos se ha exagerado mucho y no se han informado efectos adversos después de la exposición oral [34] [35] . Además, se ha demostrado que la quercetina suprime el daño oxidativo del endotelio mediante la activación de la sirtuina SIRT1 y la modulación de la vía de señalización AMPK / NADPH oxidasa / Akt / NO sintasa endotelial [ 36] .

El uso de la monoterapia con dasatinib también se asocia con un efecto secundario significativo: causa disfunción endotelial e hipertensión pulmonar [37].

Fisetina

La fisetina es un colorante vegetal de polifenoles flavonoides que se puede encontrar en muchas plantas, incluidas frutas y verduras como fresas, manzanas, caquis, cebollas y pepinos [38] .

Se ha demostrado que la fisetina es un agente senolítico eficaz en ratones de tipo salvaje, con efectos de prolongación de la vida útil, reducción de los marcadores de envejecimiento de los tejidos y patologías relacionadas con la edad, incluso cuando el tratamiento se inició en animales de mayor edad [39] .

ABT263 y ABT-737

ABT263 y ABT-737 son miméticos de BH3, es decir, son moléculas pequeñas capaces de inducir la apoptosis al imitar las proteínas que contienen el dominio BH3 [40] .

ABT263 ( Navitoclax , UBX0101) es un inhibidor específico de las proteínas antiapoptóticas BCL-2 y BCL-XL. La administración oral de ABT263 a ratones envejecidos o irradiados de forma subletal elimina eficazmente las células senescentes, incluidas las células madre hematopoyéticas de la médula ósea senescentes y las células madre musculares senescentes. Debido a esto, es posible prevenir en gran medida el envejecimiento, tanto causado por la radiación como por la edad [41] [42] . Además, la eliminación de células senescentes del cerebro de un modelo de ratón con demencia usando Navitoclax permitió que el animal conservara la capacidad de formar recuerdos y eliminar los signos de inflamación [43]

ABT-263 se desarrolló originalmente como un medicamento contra el cáncer. Tiene efectos secundarios tóxicos [44] . Esto dificulta su uso para el tratamiento de enfermedades del envejecimiento.

Reut Yosef et al., y Valery Kryzhanovsky [45] encontraron que las células senescentes activan las proteínas antiapoptóticas BCL-W y BCL-XL . La co-inhibición de BCL-W y BCL-XL por el ARN mitocondrial o la molécula pequeña ABT-737 induce específicamente la apoptosis en células senescentes. Cabe destacar que el tratamiento de ratones con ABT-737 eliminó eficazmente las células senescentes inducidas por el daño del ADN en los pulmones, así como las células senescentes formadas en la epidermis por activación de p53 por p14ARF transgénico.

Inhibidores de Hsp90

Los inhibidores de Hsp90 son sustancias que inhiben la actividad de la proteína de choque térmico Hsp90 . Los cursos intermitentes repetidos de tratamiento con el inhibidor de HSP90 17-DMAG retrasaron significativamente la aparición de múltiples síntomas relacionados con la edad en ratones progeroides , lo que resultó en una mejor salud general. Una única exposición a 17-DMAG en ratones resultó en una disminución de más del 50 % en la expresión de un marcador de envejecimiento como p16INK4a en los riñones in vivo [46] .

Inhibidores de CRYAB

Con el envejecimiento, el gen CRYAB se activa , por lo que es un objetivo potencial para los senolíticos [47] Se descubrió que en los organismos vivos se produce un poderoso senolítico que puede causar la lisis de las células envejecidas al actuar sobre CRYAB, y este senolítico resultó ser ser 25-hidroxicolesterol (25HC), que es un metabolito endógeno de la biosíntesis del colesterol [47] .

Antibióticos macrólidos

Dos antibióticos macrólidos , la azitromicina y la roxitromicina , pertenecientes a la familia de las eritromicinas , han demostrado ser senolíticos. A diferencia de la propia eritromicina, estos análogos acidorresistentes, en pruebas con fibroblastos senescentes, eliminaron aproximadamente el 97 % de las células senescentes y, por lo tanto, redujeron el número de células senescentes en un factor de 25 [48] [49] . Parecen poder actuar de manera similar en el cuerpo, ya que se sabe que la roxitromicina (y, en menor medida, la azitromicina) tienen poderosas capacidades antiinflamatorias, lo que reduce el nivel de citoquinas en el cuerpo [50] .

Plataforma SENSOlytic

La plataforma SENSOlytic es la tecnología patentada de Oisín que elimina selectivamente las células senescentes en función de la expresión del gen p16 en las células senescentes en lugar de los marcadores de superficie u otras características que pueden compartir con las células intactas normales. La célula es destruida por un gen exógeno que provoca la apoptosis (presumiblemente caspasa 9 ), que se activa sólo en las células en las que el gen p16 está activo. La introducción de este gen en la célula se lleva a cabo mediante una nanopartícula lipídica (liposoma artificial) que contiene ADN con un gen que provoca la apoptosis.

Senolíticos activados por β-galactosidasa

Una de las principales características de la mayoría de las células senescentes es una mayor actividad de la β-galactosidasa lisosomal, denominada beta - galactosidasa asociada a la senescencia (SA-β-gal) [ 51] [52] . Dada esta característica de las células envejecidas, se desarrolló un profármaco senolítico SSK1 (basado en gemcitabina ) adecuado para la mayoría de los tipos de células, que se activa específicamente por la beta-galactosidasa SA-β-gal relacionada con el envejecimiento y elimina las células senescentes, independientemente de las causas de la misma. envejecimiento [53] , así como se aumentó la selectividad de uno de los senolíticos ya conocidos ( Navitoclax ) con el fin de reducir su toxicidad [54]

Senolíticos activados por antígenos específicos de células senescentes

Uno de los antígenos universales específicos para las células que envejecen es el receptor del activador del plasminógeno de tipo uroquinasa (uPAR) [55] . Para eliminar las células senescentes con este antígeno en su membrana superficial, se han desarrollado y demostrado ser efectivos los linfocitos T con un receptor de antígeno quimérico . En particular, para contrarrestar la fibrosis hepática en modelos animales de esteatohepatitis no alcohólica [55] . Sin embargo, cabe señalar que el uso de dichas células en la clínica será muy costoso [56]

Se ha desarrollado una vacuna para prevenir la acumulación de células T senescentes que tienen el marcador de superficie CD153 . Con su ayuda, los investigadores pretenden combatir los trastornos metabólicos en la obesidad [57] .

Senolytics activadores anoikis

Se encontró que el derivado de Fostamatinib , R406, que es un inhibidor de la tirosina quinasa del bazo SYK (tirosina quinasa del bazo) , exhibe citotoxicidad selectiva contra los fibroblastos dérmicos senescentes, con casi ningún efecto sobre las células no envejecidas. El mecanismo de su acción senolítica no es similar al de otros senolíticos y, según los autores, está asociado con la activación de anoikis [58] Senolíticos como el R406 (ya aprobado por la FDA ) pueden ser ampliamente utilizados para combatir la inflamación y procesos de fibrosis [59] [60] .

Véase también

Notas

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Literatura