Ácido dicloroacético

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Ácido dicloroacético
General
química fórmula C2H2Cl2O2 _ _ _ _ _ _ _
Propiedades físicas
Masa molar 128,94 g/ mol
Densidad 1,5634 g/cm³
Propiedades termales
La temperatura
 •  fusión 10 °C [1] y 13,5 °C [1]
Propiedades químicas
Constante de disociación ácida 1.479
Clasificación
registro número CAS 79-43-6
PubChem 6597
registro Número EINECS 201-207-0
SONRISAS   ClC(Cl)C(=O)O
InChI   InChI=1S/C2H2Cl2O2/c3-1(4)2(5)6/h1H,(H,5,6)JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N
RTECS AG6125000
CHEBI 36386
ChemSpider 10771217
La seguridad
NFPA 704 Diamante de cuatro colores NFPA 704 una 3 0
Los datos se basan en condiciones estándar (25 °C, 100 kPa) a menos que se indique lo contrario.
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El ácido dicloroacético  es una sustancia química con la fórmula Cl 2 CHCOOH. Un derivado del ácido acético .

Propiedades

t pl 10,8 ° C (según otras fuentes 9,5 ° C, 13,5 ° C), t bp 192-194 ° C (con descomposición). Soluble en agua (2,63 g/100 g a 20 °C), alcohol , acetona , éter dietílico . Densidad 1,57 g/cm³ (20 °C).

Ácido orgánico fuerte , pKa (1) = 1,25 (25 °C, agua).

Es un agente corrosivo muy fuerte. Cuando se inhala, destruye las membranas mucosas de la nasofaringe y del tracto respiratorio superior .

Síntesis

En la práctica de laboratorio, las reacciones de hidrato de cloral con cianuros se utilizan para sintetizar ácido dicloroacético y su amida .

Por lo tanto, la interacción del hidrato de cloral con una solución acuosa de cianuro de sodio en presencia de carbonato de calcio conduce a la formación de una solución de dicloroacetato, de la cual se aísla el ácido dicloroacético por acidificación y posterior extracción con éter , los rendimientos son del 88 al 92%. [2] :

CCl 3 CH(OH) 2 + CN - CHCl 2 COO -

La reacción de una solución etérea de hidrato de cloral con una solución de cianuro de potasio en una solución acuosa concentrada de amoníaco se utiliza como método para la síntesis de dicloroacetamida , los rendimientos son del 65 al 78% [3] :

: CCl 3 CH(OH) 2 + KCN + NH 3 CHCl 2 CONH 2

Aplicación

Se utiliza como intermediario en la síntesis orgánica , tanto el propio ácido como sus derivados se utilizan en la elaboración de cosméticos y medicamentos .

Como medicamento, solo se usan sales de DCA, y no el ácido en sí, debido a la agresividad de esta sustancia.

Además, el propio ácido dicloroacético tiene una alta actividad antiviral y antifúngica. Se ha demostrado que cuando se usa como fármaco, al menos en ratones, en dosis altas, tiene un efecto cancerígeno. A dosis elevadas tiene efectos neurotóxicos reversibles, especialmente en el sistema nervioso periférico . En dosis moderadas, es bien tolerado [4] .

Potencial actividad antitumoral

Las sales de ácido dicloroacético (dicloroacetatos de sodio y potasio) se están estudiando intensamente en la actualidad como agentes antitumorales experimentales. Actualmente, están buscando formas de reducir la toxicidad de este fármaco y estudiar su eficacia en el tratamiento de ciertas formas de cáncer. No se puede patentar (el fármaco se considera de dominio público; los primeros intentos de usar DCA para tratar perros y los intentos de tratar la acidosis láctica en humanos con él datan de 1864; sin embargo, al menos varios intentos de patentar el método de tratamiento ya se han hecho) [4] , por lo que la investigación es solo con el dinero del estado y de fundaciones benéficas, así como de particulares y donaciones públicas en línea.

Las células cancerosas se caracterizan por un aumento de la glucólisis , ya que para obtener energía utilizan la respiración anaeróbica , que se produce en el citosol (fermentación del ácido láctico ), y no la fosforilación oxidativa en las mitocondrias ( efecto Warburg ), lo que conduce a la hipoxia , que existe en los tumores. e interfiere con el trabajo de las mitocondrias [5] [6] . Normalmente, las células peligrosamente dañadas se suicidan por apoptosis , un mecanismo de autodestrucción que involucra a las mitocondrias, pero este mecanismo se interrumpe en las células cancerosas.

La idea de investigar la posibilidad de utilizar DCA para el tratamiento de la acidosis láctica surgió en relación con el hecho de que el ion dicloroacetato es capaz de inhibir la piruvato deshidrogenasa quinasa , activando así esta última enzima, que debería contribuir a la reducción del lactato a piruvato y, en última instancia, la oxidación del piruvato en las mitocondrias. Esto se ha confirmado en estudios preclínicos in vitro y en ratones. Sin embargo, los primeros ensayos clínicos controlados (fase I) en niños con acidosis láctica congénita demostraron que el fármaco, aunque habitualmente bien tolerado, no provocaba mejorías apreciables. En casos aislados (niños con el síndrome MELAS , también conocido como encefalomiopatía mitocondrial), se ha demostrado una neurotoxicidad grave del fármaco, nuevamente sin ninguna evidencia convincente del beneficio del fármaco. La investigación sobre el fármaco continuó después de eso y se demostró parte de su eficacia [4] .

El uso potencial de DCA en el cuerpo se complica por su escasa biodisponibilidad y capacidad limitada para penetrar en las mitocondrias de destino [7] . Los resultados de un ensayo de primera fase fueron publicados en enero de 2007 por investigadores de la Universidad de Alberta, que determinaron el efecto del DCA en células tumorales humanas inoculadas en ratones [8] y demostraron que el DCA restaura la función mitocondrial, restaurando así la apoptosis y permitiendo que el cáncer células para autodestruirse y reducir el tamaño del tumor [9] .

Estos resultados recibieron amplia atención de los medios, comenzando con un artículo de New Scientist titulado "El fármaco 'seguro' barato mata la mayoría de los tumores" [8] . Posteriormente, la Sociedad Estadounidense del Cáncer y otras organizaciones médicas atrajeron un gran interés público y se formularon muchas preguntas sobre el DHA [10] . Los ensayos clínicos en personas con tumores no se han realizado en los EE. UU. y todavía están en progreso en Canadá, lo que destaca la necesidad de precaución al interpretar los resultados preliminares [10] [11] .

En 2010, se demostró que en el cáncer de colon, el uso de DCA no conduce a la activación de la apoptosis entre las células cancerosas, sino a su supresión, lo que demuestra que, al menos en algunos tipos de cáncer, el uso de DCA puede conducir a consecuencias perjudiciales, y que más investigación antes de que el fármaco pueda considerarse seguro para el tratamiento del cáncer.

Los estudios de fase II han demostrado efectos secundarios mínimos del fármaco, un nivel aceptable de seguridad (a excepción de pacientes con algunas patologías adicionales y algunas formas de cáncer) y una asociación con algún grado de regresión tumoral en el contexto de la ineficacia de algunas otras formas de quimioterapia. Actualmente se están realizando ensayos de fase III (principalmente en Canadá).

Neurotoxicidad

La neuropatología causada por la droga consiste en alteración de la coordinación, cambios en la conciencia y, a veces, en la aparición de letargo. Se ha demostrado que el tratamiento con DCA va acompañado del desarrollo de depleción de tiamina [4] [12] . En estudios con ratones se ha demostrado que con la administración conjunta de tiamina se nivela la neurotoxicidad del fármaco. Sin embargo, no se ha encontrado tal relación en estudios humanos. La interrupción del DHA puede restaurar la coordinación y la conciencia a la normalidad; sin embargo, se pueden observar cambios a largo plazo (meses) en las magnitudes de los potenciales de acción en las neuronas. También se han publicado estudios en los que los autores asocian los niveles elevados de ácido delta-aminolevulínico detectados en la orina con neuropatologías. Se plantea la hipótesis de que esto puede deberse a un bloqueo en la formación de mielina periférica.

Puede tener un efecto sedante.

Notas

  1. ↑ 1 2 Bradley J. , Williams A. , Andrew SID Lang Jean-Claude Bradley Conjunto de datos de punto de fusión abierto // Figshare - 2014. - doi:10.6084/M9.FIGSHARE.1031637.V2
  2. ↑ Arthur C. Cope et al. Ácido dicloroacético. org. sintetizador 1939 , 19, 38 Archivado el 30 de diciembre de 2018 en Wayback Machine , DOI: 10.15227/orgsyn.019.0038
  3. ↑ John R. Clark et al. α,α-dicloroacetamida. org. sintetizador 1940 , 20, 37 Archivado el 2 de junio de 2018 en Wayback Machine , DOI: 10.15227/orgsyn.020.0037
  4. ↑ 1 2 3 4 traducción de la versión en inglés del artículo
  5. ↑ Xu R., Pelicano H., Zhou Y., Carew J., Feng L., Bhalla K., Keating M., Huang P. Inhibición de la glucólisis en células cancerosas: una estrategia novedosa para superar la resistencia a los medicamentos asociada con la respiración mitocondrial defecto e hipoxia  (inglés)  // Cancer Research : diario. — Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer, 2005. - vol. 65 , núm. 2 . - P. 613-621 . —PMID 15695406 .
  6. ↑ Kim JW, Dang CV El goloso molecular del cáncer y el efecto Warburg  //  Cancer Research : diario. — Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer, 2006. - vol. 66 , núm. 18 _ - Pág. 8927-8930 . -doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-06-1501 . —PMID 16982728 .
  7. ↑ Rakesh K. Pathak, Sean Marrache, Donald A. Harn y Shanta Dhar. Mito-DCA: un andamio molecular dirigido a las mitocondrias para la administración eficaz del modulador metabólico dicloroacetato  //  ACS Chem. Biol. : diario. -doi : 10.1021/ cb400944y .
  8. ↑ 1 2 Medicamento barato y 'seguro' que mata la mayoría de los tipos de cáncer . Nuevo científico (17 de enero de 2007). Fecha de acceso: 17 de enero de 2007. Archivado desde el original el 19 de enero de 2007.
  9. ↑ Bonnet, Sébastien; Arquero, Stephen L.; Allalunis-Turner, Joan; Haromy, Alois; Beaulieu, cristiano; Thompson, Ricardo; Lee, Christopher T.; Lopaschuk, Gary D.; Puttagunta, Lakshmi; Bonnet, Sandra; Harry, Gwyneth; Hashimoto, Kyoko; Porter, Christopher J.; Andrade, Miguel A.; Tebaud, Bernard; Michelakis, Evangelos D. Un eje del canal mitocondria-K+ se suprime en el cáncer y su normalización promueve la apoptosis e inhibe el crecimiento del  cáncer //  Cancer Cell : journal. - 2007. - vol. 11 , núm. 1 . - P. 37-51 . -doi : 10.1016 / j.ccr.2006.10.020 . — PMID 17222789 .
  10. ↑ 1 2 "DCA: ¿Avance del cáncer o leyenda urbana?" Archivado el 9 de junio de 2008 en Wayback Machine de ABC News , 5 de febrero de 2007. Consultado el 15 de febrero de 2007.
  11. ↑ "No Wonder Drug" Archivado el 7 de mayo de 2015 en Wayback Machine , carta a New Scientist de Ralph Moss Lemont. Publicado el 3 de febrero de 2007. Consultado el 16 de febrero de 2007.
  12. ↑ Medicina complementaria y alternativa | Sociedad Americana del Cáncer . Fecha de acceso: 3 de febrero de 2014. Archivado desde el original el 3 de mayo de 2015.