Control de calidad del ARNm

El control de calidad del ARNm [1] ( mRNA monitoring ) es un  conjunto de mecanismos moleculares que aseguran el rechazo de los ARNm defectuosos y evitan su traducción [2] [3] . Los mecanismos de control de calidad del ARNm operan en diferentes etapas de la biogénesis del ARNm . Por regla general, conducen al hecho de que los ARNm defectuosos se marcan de una manera específica y, debido a esto, son reconocidos por enzimas nucleasas que los destruyen [4] .

Los mecanismos de control de calidad del ARNm se han descrito en bacterias y eucariotas , y en estos últimos ocurren tanto en el núcleo como en el citoplasma [5] . El resultado del trabajo de estos mecanismos en el núcleo es la destrucción de transcritos defectuosos , impidiendo su movimiento hacia el citoplasma. En el citoplasma, se comprueba la presencia de codones de parada prematuros en las transcripciones [4] [5] .

Se han descrito tres mecanismos de control de calidad del ARNm en células eucariotas: descomposición mediada por tonterías  ( NMD ), degradación continua y degradación sin marcha [6] .

Descomposición mediada por tonterías

La descomposición mediada por tonterías (NMD) tiene como objetivo identificar y destruir los ARNm que contienen codones de parada prematuros. Los codones de terminación prematuros pueden ocurrir debido a mutaciones en la línea germinal y células somáticas , errores en la transcripción o procesamiento postranscripcional del ARNm [7] [8] . Si estos ARNm no se destruyen, se sintetizarán proteínas truncadas a partir de ellos , lo que puede ser perjudicial para la célula [9] . Los codones de terminación prematuros están involucrados en el desarrollo de aproximadamente el 30% de las enfermedades hereditarias . Por lo tanto, NMD juega un papel importante en la vida del organismo [10] [11] .

En la levadura Saccharomyces cerevisiae y el nematodo Caenorhabditis elegans , tres proteínas smg (smg1-7) y tres proteínas UPF (Upf1-3) funcionan como factores esenciales de NMD que actúan en trans [12] [13] . Los genes correspondientes también están presentes en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster y en los mamíferos , y sus productos proteicos también están implicados en la ENM [14] . En general, todos los eucariotas tienen complejos proteicos implicados en la ENM: UPF1/SMG-2, UPF2/SMG-3 y UPF3/SMG-4. Sin embargo, sus funciones en la NMD son objeto de controversia. Tampoco está claro qué tipo de interacciones entre estas proteínas ocurren realmente [15] [12] [14] [16] [17] .

Se ha demostrado que algunos ARNm que contienen codones de parada prematuros no experimentan NMD [18] [19] . Por regla general, en dichos ARNm, el codón de parada prematuro se encuentra al principio del marco de lectura abierto [20] . Por ejemplo, el ARNm de β-globulina contiene un codón de terminación prematuro al comienzo del primer exón y no sufre NMD. Se desconocen los detalles del mecanismo que permite que dichos ARNm eviten la degradación. Se ha sugerido que se trata de la proteína de unión a poli(A) (PABP) [21] .

En mamíferos

Se ha demostrado que los nucleótidos ubicados entre 50 y 54 nucleótidos o más aguas arriba de la última unión de dos exones [3] [5] [7] [8] [9] [18] son ​​importantes para desencadenar la degradación del ARNm en los mamíferos . Los nucleótidos por debajo de este punto no tienen importancia para la NMD. Por lo tanto, los codones de terminación prematuros se ubican 50 a 54 nucleótidos aguas arriba del límite de los dos últimos exones, mientras que los codones de terminación normales se ubican en los exones terminales [22] . Los complejos de unión de exones (EJC ) marcan los límites entre los exones .  EJC es un complejo multiproteico que se ensambla en la transcripción durante el empalme de 20 a 24 nucleótidos aguas arriba del sitio de empalme [23] . Es gracias a EJC que los codones de parada prematuros se pueden distinguir de los normales. El reconocimiento de los codones de terminación prematuros depende de la definición de los límites entre los exones, por lo que el spliceosoma está involucrado en la NMD en los mamíferos [18] [24] . La vía de la NMD no se desencadena por transcripciones defectuosas leídas de genes que no contienen intrones , como el gen de la histona H4 , Hsp70 y el receptor de melacortina-4 [9] .

Normalmente, los complejos EJC se ubican después de los codones de parada. A medida que el ribosoma se mueve a lo largo del ARNm, desplaza los complejos EJC. Cuando el ribosoma alcanza el codón de terminación prematuro, los factores de traducción eRF1 y eRF3 se unen a los complejos EJC no desplazados, formando un puente multiproteico [25] . UPF1 interactúa con UPF2/UPF3 del EJC restante, desencadenando la degradación del ARNm por nucleasas endógenas [22] [25] .

En invertebrados

En organismos como S. cerevisiae , D. melanogaster y C. elegans , el reconocimiento del codón de parada no está asociado con los límites del exón [24] , y en ellos la NMD no está asociada con el empalme. Por esta razón, la NMD de invertebrados no requiere la participación del EJC [4] . Se han propuesto varios mecanismos posibles para distinguir entre codones de parada normales y prematuros en células de invertebrados. Según una hipótesis, tienen algunas secuencias que se ubican después de los codones de terminación prematuros y funcionan como EJC [15] . El segundo modelo sugiere que la información posicional necesaria para distinguir entre codones de terminación normales y prematuros puede ser proporcionada por elementos de ARNm tan extendidos como la cola poli(A) 3'-terminal [26] . Según otro modelo, las regiones 3'-terminales situadas después de los codones de terminación normales y prematuros difieren, por ejemplo, en sus proteínas asociadas. Sin embargo, ninguna de estas hipótesis ha sido confirmada experimentalmente [4] .

En plantas

Las plantas tienen dos mecanismos para el reconocimiento de codones de parada prematuros: el primero está relacionado con la distancia al EJC, como en los vertebrados , y el segundo se basa en la distancia desde el codón de parada a la cola poli(A). En las plantas, la vía NMD degrada los ARNm con una región 3' no traducida de más de 300 nucleótidos; por lo tanto, los ARNm con regiones largas 3' no traducidas son mucho menos comunes en las plantas que en los vertebrados [27] [28] .

La degradación continua ( en inglés  nonstop mediated decay, NSD ) tiene como objetivo el reconocimiento y la destrucción de las transcripciones que carecen de codones de parada [30] [31] . Dichos ARNm pueden ser el resultado de una poliadenilación en 3' prematura, en la que las señales de poliadenilación se encuentran en la región codificante del transcrito [32] . El ribosoma que se une a dichos ARNm los traduce hasta que alcanza la cola poli(A), de la que se “cuelga” y no puede disociarse del ARNm [33] . Si no se elimina el ARNm sin codones de terminación, muchos ribosomas no podrán traducir los ARNm normales y se asociarán con transcripciones defectuosas. La degradación continua libera los ribosomas colgantes y envía el ARNm sin un codón de parada para que las nucleasas lo degraden. La degradación continua procede a través de dos mecanismos principales, que probablemente actúan juntos [30] [31] .

Ruta Ski7

Se supone que la proteína Ski7 puede unirse al sitio A vacío del ribosoma y, por lo tanto, ayudar a los ribosomas "colgados" a liberarse de la transcripción sin un codón de terminación. Después de la disociación del ribosoma, Ski7 permanece asociado con el transcrito defectuoso, y es de esta forma que los exosomas citosólicos destruyen el transcrito . El complejo del exosoma con Ski7 desinhibe rápidamente el ARNm, y luego el exosoma destruye la transcripción en la dirección del extremo 3' al extremo 5' [30] [31] .

Camino independiente de Ski7

La segunda vía NSD se describió por primera vez en levadura. En ausencia de Ski7, las proteínas de unión a poli(A) (PABP) se disocian de la cola de poli(A). Debido a la disociación de las proteínas PABP, la tapa protectora del extremo 5' se elimina de la transcripción y la transcripción se degrada rápidamente por exonucleasas endógenas , como XrnI, desde el extremo 5' hasta el extremo 3' [31] .

Degradación no-go

La degradación de No-Go (decaimiento de No-Go ,  NGD ) fue el último de los mecanismos actualmente conocidos de control de calidad del ARNm [34] , y su mecanismo aún no se ha dilucidado por completo. No se sabe exactamente qué mRNA son los objetivos de NGD, pero se supone que estos son mRNA en los que el ribosoma se "colgó" durante la traducción. Esto puede deberse a la estructura secundaria , cuyos elementos pueden impedir físicamente el avance del ribosoma [34] . El complejo Dom34/Hbs1 probablemente se une al ARNm cerca del sitio A del ribosoma colgado y lo ayuda a salir del transcrito [35] . En algunos casos, se introduce un corte en la transcripción cerca del lugar donde "colgó" el ribosoma; sin embargo, las endonucleasas que realizan este corte no han sido identificadas. Los fragmentos del transcrito son finalmente destruidos por los exosomas en la dirección del extremo 3' al extremo 5' o por la exonucleasa Xrn1 en la dirección opuesta [34] . No se sabe exactamente cómo Dom34/Hbs1 promueve la disociación del ribosoma colgado, pero se sabe que la proteína Hbs1 está relacionada con la proteína Ski7, que desempeña un papel similar en la degradación continua [7] [36] .

Evolución

Al rastrear el conservadurismo de las proteínas clave de cada uno de los mecanismos de control de calidad del ARNm, es posible reconstruir la historia evolutiva de estos mecanismos. Las proteínas clave son Dom34/Hbs1 en NGD [34] , Ski7 en NSD [30] y eRF en NMD [8] . Mediante BLAST se determinó la presencia de estas proteínas en diferentes grupos de organismos. Resultó que Hbs1 (NGD) y eRF3 (NMD) se encuentran solo en eucariotas, mientras que Dom34 (NGD) se encuentra en eucariotas y arqueas . En este sentido, NGD fue probablemente el primer mecanismo de control de calidad de ARNm. La proteína Ski7 (NSD) se encuentra solo en la levadura, por lo que la NSD parece ser el último de los tres mecanismos. Así, NMD apareció como el segundo de ellos [37] .

Notas

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