La descomposición mediada por el ARNm sin sentido ( NMD ) es uno de varios sistemas de células citoplasmáticas que controlan la calidad del ARNm . La vía NMD escinde los ARNm que contienen codones de parada en los lugares equivocados (en marcos de lectura abiertos ) y, por lo tanto , se empalman mal . Así, NMD protege a la célula de la síntesis de proteínas truncadas que pueden ser peligrosas para la célula [1] . Al regular la expresión génica, la NMD participa en procesos celulares como el crecimiento y la proliferación , la respuesta al estrés o la invasión viral , regula la inmunidad adquirida , la actividad neuronal y el comportamiento [2] .
La descomposición mediada por tonterías tiene implicaciones clínicas importantes. En primer lugar, alivia los síntomas de muchas enfermedades hereditarias al evitar que se sinteticen proteínas defectuosas. En segundo lugar, las mutaciones en diversas proteínas que regulan las ENM pueden conducir a graves trastornos en el desarrollo del sistema nervioso , además, están asociadas al desarrollo de tumores específicos [2] .
Es posible que la descomposición mediada por tonterías jugara un papel extremadamente importante en la evolución de los eucariotas, permitiéndoles dominar nuevos genes formados durante los reordenamientos del ADN , ya que hizo posible elegir para la traducción solo aquellos ARNm que pueden dar lugar a genes de longitud completa. proteínas [1] .
La NMD se describió originalmente en la levadura Saccharomyces cerevisiae y el nematodo Caenorhabditis elegans , pero hasta la fecha, esta vía se ha encontrado en todas las células eucariotas estudiadas , y las proteínas clave de este mecanismo se conservan desde la levadura hasta los humanos . Durante mucho tiempo se creyó que la NMD solo actúa como un mecanismo protector que evita la síntesis de proteínas defectuosas, pero luego se descubrió que una proporción significativa de ARNm de tipo salvaje normal puede ser su sustrato . Por lo tanto, la descomposición mediada por tonterías debe considerarse no solo como un mecanismo de protección, sino también como un mecanismo fundamental de regulación postranscripcional de la expresión génica en eucariotas [2] .
La descomposición mediada por tonterías se activa mediante el transporte de ARNm desde el núcleo hasta el citosol . Cuando el extremo 5' del ARNm sale del poro nuclear , un ribosoma se une a él y comienza la traducción de la proteína. Al mismo tiempo , el complejo de unión de exón ( EJC ) asociado con el ARNm en cada sitio de corte y empalme es desplazado por el ribosoma en movimiento. Dado que el codón de parada normalmente se encuentra al final del último exón, no debería haber EJC después de él en el ARNm. Los ARNm que hacen esto se liberan en el citosol, donde se completa su traducción. Si, por el contrario, el ribosoma se detiene en un codón de terminación prematuro, entonces el ARNm continúa transportando el EJC. Dichos ARNm experimentan una degradación inmediata. Por lo tanto, la descomposición mediada por tonterías proporciona el control de los ARNm a su salida del núcleo [3] .
La descomposición mediada por tonterías puede mitigar las manifestaciones de muchas enfermedades hereditarias en individuos que portan un alelo normal y un alelo mutado que contiene la mutación sin sentido . Tales mutaciones que alteran la estructura de la proteína representan aproximadamente el 15% de todas las mutaciones puntuales asociadas con enfermedades hereditarias. Los transcritos que codifican proteínas aberrantes se degradarán a lo largo de la vía NMD y no tendrán un efecto tóxico en la célula [4] . Además, la eficacia de la NMD puede estar directamente relacionada con la gravedad de los síntomas y el resultado de la enfermedad [2] .
Como se señaló anteriormente, las mutaciones en varias proteínas que regulan la NMD pueden estar asociadas con trastornos del neurodesarrollo y varios tipos de cáncer [2] .