Fagocitos

Los fagocitos (del otro griego φαγεῖν “devorar” + κύτος “célula” [1] ) son células del sistema inmunitario que protegen el cuerpo mediante la absorción ( fagocitosis ) de partículas extrañas dañinas ( bacterias , virus ), así como células muertas o moribundas [ 2] . Son importantes para el control de infecciones y la inmunidad posterior a la infección [3] . La fagocitosis es importante para todo el reino animal [4] y está muy desarrollada en los vertebrados [5] . El papel de los fagocitos en la protección contra las bacterias fue descubierto por primera vez por I. I. Mechnikoven 1882 cuando estaba estudiando las larvas de estrellas de mar [6] . Mechnikov recibió el Premio Nobel de Fisiología en 1908 por su desarrollo de la teoría celular de la inmunidad [7] . Los fagocitos están presentes en organismos de muchas especies; algunas amebas son similares en muchos detalles de comportamiento a los macrófagos, lo que indica que los fagocitos aparecieron en etapas tempranas de la evolución [8] .

Los fagocitos humanos y de otros animales se denominan "profesionales" o "no profesionales" según la eficacia con la que fagocitan [9] . Los fagocitos profesionales incluyen neutrófilos , monocitos , macrófagos , células dendríticas y mastocitos [10] [11] . La principal diferencia entre fagocitos profesionales y no profesionales es que los fagocitos profesionales tienen en su superficie moléculas llamadas receptores que detectan objetos extraños, como bacterias [12] . Un litro de sangre adulta normalmente contiene alrededor de 2,5 a 7,5 mil millones de neutrófilos, 200 a 900 millones de monocitos [13] .

En la infección, las señales químicas atraen a los fagocitos al sitio por donde el patógeno ha entrado en el cuerpo. Estas señales pueden provenir de bacterias o de otros fagocitos ya presentes allí. Los fagocitos se mueven por quimiotaxis . Tras el contacto de un fagocito con una bacteria, los receptores en su superficie se unen a ella, lo que conduce a la absorción de la bacteria por el fagocito [14] . Algunos fagocitos matan a los patógenos invasores con especies reactivas de oxígeno y óxido nítrico [15] . Después de la fagocitosis, los macrófagos y las células dendríticas también pueden participar en la presentación de antígenos  , un proceso en el que los fagocitos mueven material patógeno de regreso a su superficie. Este material luego se presenta (presentado) a otras células del sistema inmunológico. Algunos fagocitos ingresan a los ganglios linfáticos y presentan material a los linfocitos . Este proceso juega un papel importante en la formación de la inmunidad [16] . Sin embargo, muchos patógenos son resistentes a los ataques de los fagocitos [3] .

Historial de descubrimientos

Aunque el fenómeno, más tarde llamado fagocitosis, fue observado por primera vez por el médico estadounidense Joseph Richardson en 1869 y el médico canadiense William Osler en 1875, su trabajo no despertó mucho interés entre los contemporáneos [17] [18] . Fue el biólogo ruso Ilya Ilyich Mechnikov quien primero demostró de manera convincente que las células especializadas están involucradas en la defensa contra la infección microbiana. En sus primeros estudios, observó la absorción de material extraño por dichas células en el curso de experimentos con gusanos ciliares (1878) y cnidarios (1880) [19] . En 1882, estudió las células móviles en las larvas de estrellas de mar y sugirió que eran importantes para las defensas inmunitarias del animal. Para probar esta idea, clavó pequeñas agujas de un árbol de mandarina en la larva y, después de unas horas, descubrió que las agujas estaban rodeadas de células móviles [20] . Mechnikov viajó a Viena y le presentó su idea a Karl Klaus ; propuso para las células observadas por Mechnikov, el nombre de "fagocitos" [21] .

Un año después, Mechnikov estaba estudiando un crustáceo de agua dulce  , Daphnia , un animal pequeño y transparente que se puede estudiar directamente bajo un microscopio. Descubrió que las esporas de hongos que aterrizaban en Daphnia eran destruidas por los fagocitos. Mechnikov continuó sus observaciones sobre los glóbulos blancos de los mamíferos y descubrió que los fagocitos también pueden destruir el Bacillus anthracis . Llamó fagocitosis al proceso de captura y digestión de bacterias y otros objetos por parte de los fagocitos [22] . Mechnikov sugirió que los fagocitos son la principal defensa contra los microorganismos penetrantes. Mechnikov recibió (junto con Paul Ehrlich ) el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1908 por su trabajo sobre los fagocitos y la fagocitosis [7] . En 1903, Almroth Wright descubrió que la fagocitosis está respaldada por anticuerpos específicos , a los que llamó opsoninas [23] .

Aunque la importancia de estos descubrimientos ganó reconocimiento gradualmente a principios del siglo XX, la naturaleza compleja de la relación entre los fagocitos y otros componentes del sistema inmunitario no se conoció hasta la década de 1980 [24] .

Fagocitosis

La fagocitosis es el proceso de absorción de partículas extrañas por las células [25] . Incluye una secuencia de procesos moleculares [26] . La fagocitosis se produce después de la unión a los receptores de un agente extraño (por ejemplo, bacterias). Luego, el fagocito rodea a la bacteria y la engulle. La fagocitosis de una bacteria por un neutrófilo humano se produce en unos 9 minutos [27] . Dentro del fagocito, la bacteria forma parte del fagosoma . En un minuto, el fagosoma se fusiona con un lisosoma o gránulo que contiene una enzima para formar un fagolisosoma . La bacteria aprisionada se expone a una acción agresiva [28] y muere después de algunos minutos [27] . Las células dendríticas y los macrófagos no actúan con tanta rapidez y la fagocitosis en estas células puede tardar muchas horas. Los macrófagos ingieren grandes cantidades de material extraño y, a menudo, excretan algunas de las partículas no digeridas. Este material es una señal para la migración de macrófagos desde la sangre [29] . Los fagocitos son capaces de absorber casi cualquier sustancia.

Los fagocitos tienen en su superficie muchos receptores diferentes, gracias a los cuales se unen al material extraño [3] . Estos incluyen receptores de opsonina , receptores depuradores y receptores tipo Toll . Los receptores de opsonina potencian la fagocitosis de bacterias que están recubiertas de inmunoglobulina G (IgG) o complemento . El complemento es un complejo de moléculas de proteínas en la sangre que destruyen las células o las marcan para su destrucción [30] . Los receptores Scavenger se unen a una variedad de moléculas en la superficie de la célula bacteriana y los receptores tipo Toll se unen a moléculas más específicas. La unión de los receptores tipo Toll mejora la fagocitosis y hace que los fagocitos liberen un grupo de factores que causan inflamación [3] .

Mecanismos para la destrucción de agentes alienígenas

La destrucción de microorganismos es una función importante de la fagocitosis [31] , que se produce durante la fagocitosis (destrucción intracelular) o fuera del fagocito (destrucción extracelular).

Vía dependiente del oxígeno intracelular

Cuando un fagocito ingiere una bacteria (o cualquier otro material extraño), aumenta el consumo de oxígeno , lo que se denomina estallido respiratorio . En este caso, se forman especies reactivas de oxígeno, que tienen un efecto antimicrobiano [32] . Los compuestos de oxígeno son tóxicos tanto para el patógeno como para la propia célula, por lo que se almacenan en las células dentro de la propia célula. Este método de destrucción de microorganismos penetrantes se denomina destrucción intracelular dependiente de oxígeno, que se divide en dos tipos [15] .

El primer tipo es la formación de radicales superóxido dependientes del oxígeno [3] , que destruye las bacterias [33] . El superóxido se convierte en peróxido de hidrógeno y oxígeno singulete por la acción de la enzima superóxido dismutasa . Los superóxidos también reaccionan con el peróxido de hidrógeno para formar un grupo hidroxilo , que ayuda en la destrucción de microbios patógenos [3] .

El segundo tipo incluye el uso de la enzima mieloperoxidasa de gránulos de neutrófilos [34] . Cuando los gránulos se fusionan con el fagosoma, se libera mieloperoxidasa en el fagolisosoma y esta enzima usa peróxido de hidrógeno y cloro para crear hipoclorito . El hipoclorito es extremadamente tóxico para las bacterias [3] . La mieloperoxidasa contiene el pigmento hemo , por lo que se forma el color verde de las secreciones ricas en neutrófilos (por ejemplo, pus , esputo infectado ) [35] .

Vía intracelular independiente del oxígeno

Los fagocitos también pueden destruir microorganismos mediante el método independiente del oxígeno, pero es menos efectivo que el dependiente del oxígeno. Hay cuatro tipos principales. El primer tipo utiliza proteínas cargadas que dañan la membrana celular bacteriana . El segundo tipo utiliza enzimas lisosomales que descomponen la pared celular bacteriana . El tercer tipo utiliza lactoferrinas , que están presentes en los gránulos de neutrófilos y eliminan el hierro esencial de las bacterias [36] . En el cuarto tipo, se utilizan proteasas e hidrolasas para digerir las proteínas de las bacterias destruidas [37] .

Vías extracelulares

El interferón-gamma (también llamado factor activador de macrófagos) activa la síntesis de óxido nítrico por parte de los macrófagos . La fuente de interferón-gamma puede ser linfocitos T CD4 + (T-helpers), linfocitos T CD8 + (T-killers), asesinos naturales , linfocitos B , monocitos , macrófagos o células dendríticas [38] . Luego, los macrófagos liberan óxido nítrico y, debido a su toxicidad, destruye los microbios cerca del macrófago [3] . Los macrófagos activados se forman y secretan el factor de necrosis tumoral . Esta citocina (una clase de moléculas de señalización) [39] destruye las células cancerosas y las células infectadas por virus y ayuda a activar otras células del sistema inmunitario [40] .

En algunas enfermedades, como las enfermedades granulomatosas crónicas raras, la eficacia de la fagocitosis se ve afectada, lo que puede dar lugar a infecciones bacterianas [41] . En tales enfermedades, hay una anomalía en el trabajo de varios elementos de destrucción de microbios dependientes del oxígeno. Otras anomalías congénitas raras, como el síndrome de Shadyac-Steinbrink-Higashi , también se asocian con una destrucción defectuosa de los microbios que ingresan al cuerpo [42] .

Virus

Los virus solo pueden reproducirse dentro de una célula y entran en ella usando una variedad de receptores involucrados en la defensa inmunológica. Una vez dentro de la célula, los virus utilizan sus procesos biológicos a su favor, obligando a la célula a crear miles de partículas de virus, similares a las de la madre. Aunque los fagocitos y otros componentes del sistema inmunitario pueden controlar los virus hasta cierto punto, una vez que el virus está dentro de la célula, la inmunidad adaptativa (particularmente los linfocitos) es más importante para la protección [43] . En el área de la infección viral, los linfocitos se acumulan mucho más que otras células del sistema inmunitario, lo que es más típico de la meningitis viral [44] . Las células infectadas con virus son destruidas por los linfocitos y excretadas del cuerpo por los fagocitos [45] .

Papel en la apoptosis

En animales, plantas y hongos, las células mueren constantemente. El equilibrio entre la división celular y la muerte celular mantiene el número de células relativamente constante en los adultos [2] . Hay dos mecanismos de muerte celular: necrosis y apoptosis . A diferencia de la necrosis, que a menudo ocurre como resultado de una enfermedad o lesión, la apoptosis (o muerte celular programada) es un proceso normal que ocurre constantemente en el cuerpo. El cuerpo se deshace de millones de células muertas o moribundas todos los días y los fagocitos juegan un papel importante en este proceso [46] .

Una célula moribunda que atraviesa la etapa final de la apoptosis [47] expone algunas moléculas específicas (p. ej., fosfatidilserina ) en su superficie para unirse al fagocito [48] . La fosfatidilserina normalmente se encuentra en la superficie citosólica de la membrana plasmática, pero se transporta a la superficie externa durante la apoptosis, presumiblemente por una proteína llamada scramblasa [49] . Estas moléculas marcan la célula para la fagocitosis por parte de células que poseen los receptores apropiados, como los macrófagos [50] . La eliminación de las células moribundas por parte de los fagocitos ocurre de manera ordenada, sin causar inflamación [51] .

Interacción con otras células

Los fagocitos se mueven en el cuerpo, interactuando con las células fagocíticas y no fagocíticas del sistema inmunológico. Se comunican con otras células a través de la producción de sustancias químicas llamadas citocinas , que desencadenan otros fagocitos en el área de infección o activan linfocitos latentes [52] . Los fagocitos son parte de la inmunidad innata que los animales, incluidos los humanos, tienen desde el nacimiento. La inmunidad innata es muy eficiente pero no específica para distinguir entre especies de patógenos. Por otro lado, la inmunidad adquirida es más especializada y puede proteger contra casi cualquier tipo de patógeno [53] . La inmunidad adquirida depende de los linfocitos, que no fagocitan, pero forman proteínas protectoras ( anticuerpos ) que marcan a los patógenos para su destrucción y evitan que los virus infecten las células [54] . Los fagocitos, en particular las células dendríticas y los macrófagos, estimulan a los linfocitos para que produzcan anticuerpos en un proceso importante denominado presentación de antígenos [55] .

Presentación de antígenos

La presentación de antígenos es el proceso por el cual algunos fagocitos mueven piezas del material ingerido de regreso a su superficie y las "proporcionan" a otras células del sistema inmunitario [56] . Hay 2 tipos de células presentadoras de antígenos "profesionales": macrófagos y células dendríticas [57] . Una vez ingeridas, las proteínas extrañas (antígenos) se descomponen en péptidos dentro de la célula dendrítica o macrófago. Estos péptidos luego se unen a las glicoproteínas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de la célula, que regresan a la superficie del fagocito donde pueden "presentarse" a los linfocitos [16] . Los macrófagos viejos no pueden moverse rápidamente del área de la infección, pero las células dendríticas pueden llegar a los ganglios linfáticos del cuerpo, donde se encuentran millones de linfocitos [58] . Esto promueve el desarrollo de una respuesta inmune porque los linfocitos reaccionan a los antígenos presentados por las células dendríticas de la misma manera que si estuvieran en el sitio primario de infección [59] . Pero las células dendríticas también son capaces de destruir o suprimir la actividad de los linfocitos si reconocen componentes del cuerpo del huésped; esto es importante en la prevención de reacciones autoinmunes . Este proceso se llama tolerancia [60] .

Tolerancia inmunológica

Las células dendríticas también promueven la tolerancia inmunológica [61] , lo que evita que el cuerpo se ataque a sí mismo inmunológicamente. El primer tipo de tolerancia es la tolerancia central . Se basa en el hecho de que cuando los linfocitos T maduros (células T) abandonan el timo por primera vez , las células dendríticas destruyen los linfocitos T defectuosos que transportan antígenos que pueden causar una reacción autoinmune. El segundo tipo de tolerancia inmunológica es la tolerancia periférica . Algunas células T autorreactivas logran salir del timo por varias razones, como el hecho de que no expresaron autoantígenos en el timo. Otras células T, conocidas como células T reguladoras, suprimen las células T autoactivas en la periferia [62] . Cuando falla la tolerancia inmunológica, pueden ocurrir enfermedades autoinmunes [63] . Por otro lado, una mayor tolerancia puede provocar infecciones (p. ej., infección por VIH ) [62] .

Fagocitos profesionales

Los fagocitos humanos y de otros vertebrados se dividen en grupos "profesionales" y "no profesionales" en función de la eficiencia con la que participan en la fagocitosis [9] . Los fagocitos profesionales incluyen monocitos , macrófagos , neutrófilos , células dendríticas tisulares y mastocitos [10] .

Activación

Todos los fagocitos, especialmente los macrófagos, están en estado de preparación. Los macrófagos son generalmente relativamente inactivos en los tejidos y se multiplican lentamente. En este estado de semireposo, limpian el cuerpo de células muertas y otros desechos no infecciosos y rara vez participan en la presentación de antígenos. Pero cuando ocurre una infección, reciben señales químicas (generalmente interferón gamma ) que aumentan su producción de moléculas MHC II y los preparan para la presentación de antígenos. En este estado, los macrófagos son buenos presentadores y asesinos de antígenos. Sin embargo, si reciben una señal directamente de un patógeno , se vuelven "hiperactivas" y dejan de reproducirse y se concentran en matar. Aumenta su tamaño y tasa de fagocitosis; algunos se vuelven lo suficientemente grandes como para devorar protozoos invasores [65] .

En la sangre, los neutrófilos están inactivos, pero se mueven a través de ella a gran velocidad. Cuando reciben señales de los macrófagos en el área de inflamación , se ralentizan y salen de la sangre. En los tejidos, son activados por citoquinas y entran en la zona de acción listos para destruir [66] .

Migración

Cuando ocurre la infección, se libera una señal química de "SOS" para atraer fagocitos al área de la infección [67] . Estas señales químicas pueden incluir proteínas de bacterias entrantes, sistemas de plegamiento de péptidos , productos del sistema del complemento y citoquinas que son liberadas por macrófagos ubicados en el tejido en el sitio de la infección [3] . Otro grupo de atrayentes químicos son las citocinas, que provocan neutrófilos y monocitos en el torrente sanguíneo. [14] .

Para llegar a la zona de infección, los fagocitos abandonan el torrente sanguíneo y penetran en el tejido afectado. Las señales de infección hacen que las células endoteliales que recubren el vaso sanguíneo produzcan una proteína llamada selectina , que se une a los neutrófilos que pasan. Los vasodilatadores debilitan los enlaces conectivos de las células endoteliales, lo que permite que los fagocitos atraviesen la pared del vaso. La quimiotaxis  es el proceso por el cual los fagocitos siguen el "olor" de las citocinas hasta el área de infección [3] . Los neutrófilos migran a través de órganos epitelizados hacia el sitio de la infección y, aunque este es un componente importante del control de la infección, la migración en sí misma puede provocar síntomas de la enfermedad [68] . Durante la infección, se extraen de la sangre millones de neutrófilos, pero luego mueren en unos pocos días [69] .

Monocitos

Los monocitos se desarrollan en la médula ósea y maduran en la sangre. Los monocitos maduros tienen un núcleo grande, liso y lobulado y un citoplasma que contiene gránulos. Los monocitos engullen sustancias extrañas o peligrosas y presentan antígenos a otras células del sistema inmunitario. Los monocitos forman 2 grupos: circulantes y marginales, que permanecen en otros tejidos (alrededor del 70% están en el grupo marginal). La mayoría de los monocitos abandonan el torrente sanguíneo después de 20 a 40 horas y entran en los tejidos y órganos, donde se convierten en macrófagos [70] o células dendríticas, según la señal recibida [71] . Hay alrededor de 500 millones de monocitos en 1 litro de sangre humana [13] .

Macrófagos

Los macrófagos maduros no se mueven muy lejos, sino que montan guardia en aquellas áreas del cuerpo que están expuestas al ambiente externo. Allí actúan como recolectores de basura. Células presentadoras de antígenos o Natural killers , según la señal recibida [72] . Se forman a partir de monocitos, células madre, granulocitos o durante la división celular de macrófagos ya existentes [73] . Los macrófagos humanos alcanzan un diámetro de unos 21 micrómetros [74] .

Este tipo de fagocito no tiene gránulos, pero contiene muchos lisosomas . Los macrófagos se encuentran en todo el cuerpo en casi todos los tejidos y órganos (por ejemplo, células microgliales en el cerebro y macrófagos alveolares en los pulmones ). La ubicación de un macrófago se puede determinar por su tamaño y apariencia. Los macrófagos inducen la inflamación al producir interleucina 1 , interleucina 6 y factor de necrosis tumoral [75] . Los macrófagos generalmente se encuentran solo en los tejidos y rara vez ingresan al torrente sanguíneo. La vida útil de los macrófagos tisulares, según diversas estimaciones, es de 4 a 5 días [76] . Después de eso, mueren y otros macrófagos se los comen. A diferencia de los neutrófilos , los macrófagos no forman pus .

Los macrófagos pueden activarse para realizar funciones que un monocito en reposo no puede realizar [75] . Los T-helpers  son un subgrupo de linfocitos responsables de la activación de los macrófagos. Activan los macrófagos mediante la señalización del interferón gamma y la expresión de la proteína CD154 [77] . Otras señales provienen de bacterias en forma de factor de necrosis tumoral alfa y lipopolisacáridos [75] . Los T-helpers pueden atraer otros fagocitos al área de infección de varias maneras. Secretan citoquinas que actúan sobre la médula ósea para estimular la formación de monocitos y neutrófilos, y también secretan algunas citoquinas que son responsables de la migración de monocitos y neutrófilos al torrente sanguíneo [78] . Los T-helpers aparecen durante la diferenciación de los linfocitos T CD4 + , cuando reaccionan a la acción de un antígeno en los tejidos linfáticos periféricos . Los macrófagos activados desempeñan un papel importante en la destrucción de tumores al generar factor de necrosis tumoral alfa, interferón gamma, óxido nítrico , especies reactivas de oxígeno, proteínas catiónicas y enzimas hidrolíticas [75] .

Neutrófilos

Los neutrófilos generalmente se encuentran en el torrente sanguíneo y son el tipo más común de fagocitos, y representan del 50 al 60 % de todos los glóbulos blancos que circulan en la sangre [79] . Un litro de sangre adulta normalmente contiene alrededor de 2,5 a 7,5 mil millones de neutrófilos [13] . Su diámetro es de unos 10 µm [80] y los neutrófilos viven solo 5 días [40] . Tan pronto como llega la señal adecuada, dejan la sangre en unos 30 minutos y llegan a la zona de infección [81] . Son capaces de absorber rápidamente material extraño. Los neutrófilos no regresan a la sangre, sino que se convierten en células de pus y mueren [81] . Los neutrófilos maduros son más pequeños que los monocitos y tienen núcleos segmentados con múltiples secciones; cada sección se conecta a hilos de cromatina (un neutrófilo puede tener de 2 a 5 segmentos). Normalmente, los neutrófilos no abandonan la médula ósea hasta la madurez, pero durante la infección, los precursores de neutrófilos, mielocitos y promielocitos , se liberan en la sangre [82] .

Los gránulos intracelulares de los neutrófilos humanos degradan las proteínas y tienen propiedades bactericidas [83] . Los neutrófilos son capaces de secretar sustancias que estimulan a los monocitos y macrófagos. Las secreciones de neutrófilos aumentan la fagocitosis y la formación de especies reactivas de oxígeno, participando así en la destrucción intracelular [84] . Las secreciones de los gránulos de neutrófilos primarios estimulan la fagocitosis de bacterias recubiertas de IgG [85] .

Células dendríticas

Las células dendríticas son células presentadoras de antígeno especializadas que tienen extensiones largas llamadas dendritas [86] que ayudan a engullir microbios y otros patógenos [87] [88] . Las células dendríticas se encuentran en los tejidos que entran en contacto con el medio ambiente, principalmente en la piel , el revestimiento de la nariz, los pulmones , el estómago y los intestinos [89] . Una vez activados, maduran y migran a los tejidos linfáticos, donde interactúan con los linfocitos T y B para generar y organizar una respuesta inmunitaria adquirida [90] .

Las células dendríticas maduras activan T-helpers y T-killers [91] . Los T-helpers activados interactúan con los macrófagos y los linfocitos B para, a su vez, activarlos. Además, las células dendríticas son capaces de influir en la aparición de uno u otro tipo de respuesta inmunitaria; cuando se trasladan a las áreas linfáticas, pueden activar los linfocitos T ubicados allí, que luego se diferencian en T-killers y T-helpers [92]

Mastocitos

Los mastocitos tienen receptores tipo Toll e interactúan con las células dendríticas, los linfocitos T y B. Los mastocitos expresan MHC de clase II y pueden participar en la presentación de antígenos; sin embargo, el papel de los mastocitos en la presentación de antígenos no se comprende bien [93] . Los mastocitos pueden engullir, matar bacterias Gram-negativas (p. ej ., Salmonella ) y procesar sus antígenos [94]. Están especializados en procesar proteínas fimbriales en la superficie de las bacterias que participan en la unión de tejidos [95] [96] . Además de estas funciones, los mastocitos producen citocinas que desencadenan la respuesta inflamatoria [97] . Esta es una parte importante de la destrucción microbiana porque las citoquinas atraen más fagocitos al sitio de la infección [94] .

Fagocitos no profesionales

Las células moribundas y los organismos extraños son absorbidos por células distintas de los fagocitos "profesionales" [98] . Estas células incluyen células epiteliales , endoteliales , parenquimatosas y fibroblastos . Se denominan fagocitos no profesionales para enfatizar que, a diferencia de los fagocitos profesionales, la fagocitosis no es su función principal [99] . Los fibroblastos, por ejemplo, que pueden fagocitar el colágeno durante la reabsorción de la cicatriz, también pueden absorber parcialmente partículas extrañas [100] .

Los fagocitos no profesionales están más limitados que los fagocitos profesionales en cuanto a las partículas que pueden ingerir. Esto se debe a su falta de receptores fagocíticos efectivos, en particular, opsoninas [12] . Además, la mayoría de los fagocitos no profesionales no forman moléculas reactivas que contienen oxígeno para la fagocitosis [101] .

Resistencia a patógenos

Un patógeno causa una infección si solo ha superado las defensas del cuerpo. Las bacterias y los protozoos patógenos desarrollan varios mecanismos de resistencia a los ataques de los fagocitos, y muchos de ellos sobreviven y se multiplican dentro de las células fagocíticas [102] [103] .

Evitación de contactos

Las bacterias tienen varias formas de evitar el contacto con los fagocitos. En primer lugar, pueden vivir en lugares donde los fagocitos no pueden llegar (por ejemplo, piel dañada). Segundo, la bacteria puede suprimir la respuesta inflamatoria; sin inflamación, los fagocitos no pueden responder adecuadamente a la infección. En tercer lugar, algunos tipos de bacterias pueden ralentizar la capacidad de los fagocitos para moverse hacia la zona de infección, evitando la quimiotaxis [102] . En cuarto lugar, algunas bacterias son capaces de evitar el contacto con el fagocito engañando al sistema inmunitario, que empieza a “pensar” que la bacteria es una célula del propio macroorganismo. Treponema pallidum (la bacteria que causa la sífilis ) se esconde de los fagocitos recubriendo su superficie con fibronectina [104] , que se produce naturalmente en el cuerpo y juega un papel importante en la cicatrización de heridas [105] .

Prevención de adquisiciones

Las bacterias a menudo forman proteínas o azúcares que recubren sus células y previenen la fagocitosis; forman parte de la cápsula bacteriana [102] . Por ejemplo, el antígeno capsular K5 y el antígeno O75 O están presentes en la superficie de Escherichia coli [106] y en las cápsulas de exopolisacáridos de Staphylococcus epidermidis [107] . Streptococcus pneumoniae forma varios tipos de cápsulas que brindan diferentes niveles de protección [108] , mientras que los estreptococos del grupo A forman proteínas, como la proteína M y las proteínas fimbriales, que bloquean la absorción. Algunas proteínas interfieren con la captación relacionada con la opsonina; Staphylococcus aureus produce proteína A para bloquear los receptores de anticuerpos, lo que reduce la eficacia de las opsoninas [109] .

Supervivencia dentro del fagocito

Las bacterias han desarrollado formas de sobrevivir dentro de los fagocitos, donde continúan evadiendo el sistema inmunitario [110] . Para una penetración segura en el fagocito, secretan proteínas llamadas "invasinas". Una vez dentro de la célula, permanecen en el citoplasma y evitan la exposición a las sustancias tóxicas contenidas en los fagolisosomas [111] . Algunas bacterias impiden la fusión del fagosoma y el lisosoma [102] . Otros patógenos, como Leishmania , forman vacuolas muy modificadas dentro de los fagocitos, lo que les permite persistir y proliferar [112] . Legionella pneumophila produce una secreción que hace que los fagocitos se fusionen con vesículas distintas de las que contienen sustancias tóxicas [113] . Otras bacterias pueden vivir dentro de los fagolisosomas. Staphylococcus aureus , por ejemplo, produce las enzimas catalasa y superóxido dismutasa , que descomponen las sustancias químicas (como el peróxido de hidrógeno ) producidas por los fagocitos para matar las bacterias [114] . Las bacterias pueden salir del fagosoma antes de formar un fagolisosoma: Listeria monocytogenes es capaz de formar un agujero en la pared del fagosoma usando enzimas llamadas listeriolisina O y fosfolipasa C [115] .

Destrucción

Las bacterias han desarrollado algunos métodos para destruir los fagocitos [109] . Estos incluyen citolisinas , que forman poros en la membrana celular de los fagocitos, estreptolisinas y leucocidinas , que provocan la ruptura de los gránulos de neutrófilos para liberar sustancias tóxicas [116] [117] , y exotoxinas , que reducen el suministro de ATP necesario a los fagocitos . por fagocitosis. Una vez engullidas, las bacterias pueden matar los fagocitos, liberando toxinas que se mueven desde las membranas de los fagosomas o fagolisosomas a otras partes de la célula [102] .

Violación de la transmisión de señales en la celda

Algunas estrategias de supervivencia a menudo se asocian con la interrupción de la transmisión de citoquinas y otros métodos de señalización en la célula para prevenir la respuesta de los fagocitos a la invasión [118] . Los protozoos parásitos como Toxoplasma gondii , Trypanosoma cruzi y Leishmania infectan a los macrófagos; cada uno de ellos tiene una forma única de suprimir la actividad de los macrófagos. Algunas especies de Leishmania alteran el sistema de señalización de los macrófagos infectados, suprimen la producción de citocinas y moléculas microbicidas (óxido nítrico, especies reactivas de oxígeno) y alteran la presentación de antígenos [119] .

Daño al macroorganismo por fagocitos

Los macrófagos y los neutrófilos en particular juegan un papel central en el proceso inflamatorio al liberar proteínas y mediadores inflamatorios de bajo peso molecular que controlan la infección pero pueden dañar los tejidos del huésped. En general, el objetivo de los fagocitos es destruir los patógenos envolviéndolos y luego exponiéndolos a sustancias tóxicas dentro de los fagolisosomas. Si el fagocito no logra engullir a su objetivo, estos agentes tóxicos pueden liberarse en el medio ambiente (una acción denominada "fagocitosis frustrada"). Dado que estos agentes también son tóxicos para las células huésped, pueden causar un daño significativo a las células y tejidos sanos [120] .

Si los neutrófilos liberan el contenido de los gránulos (especies reactivas de oxígeno y proteasas ) en el riñón , se produce la degradación de la matriz extracelular del organismo , lo que puede provocar daños en las células glomerulares, afectando su capacidad para filtrar la sangre y provocando cambios en su forma. Además, los productos de fosfolipasa (como los leucotrienos ) aumentan el daño. Esta liberación de sustancias promueve la quimiotaxis de más neutrófilos al sitio de la infección, y las células glomerulares pueden dañarse aún más al unir moléculas durante la migración de los neutrófilos. El daño a las células glomerulares puede provocar insuficiencia renal [121] .

Los neutrófilos también juegan un papel clave en el desarrollo de la mayoría de las formas de lesión pulmonar aguda [122] . Al mismo tiempo, los neutrófilos activados liberan el contenido de sus gránulos tóxicos en los pulmones [123] . Los experimentos han demostrado que la reducción del número de neutrófilos reduce los efectos de la lesión pulmonar aguda [124] , pero el tratamiento con supresión de neutrófilos no es clínicamente realista, ya que deja al cuerpo vulnerable a las infecciones [123] . En el hígado , el daño de los neutrófilos puede contribuir a la disfunción y lesión en respuesta a la liberación de endotoxinas bacterianas , sepsis , traumatismo , hepatitis alcohólica , isquemia y shock hipovolémico resultante de la pérdida aguda de sangre 125 ] .

Las sustancias químicas liberadas por los macrófagos también pueden dañar los tejidos del cuerpo. El factor de necrosis tumoral -α (TNF-α) es una importante sustancia química secretada por los macrófagos que conduce a la coagulación de la sangre en los vasos pequeños, lo que evita la propagación de la infección [126] . Sin embargo, si una infección bacteriana ingresa al torrente sanguíneo, el TNF-α se libera a los órganos vitales, donde puede causar vasodilatación y reducir el volumen plasmático ; esto a su vez puede conducir a un shock séptico . En el shock séptico, la liberación de TNF-α provoca el bloqueo de los pequeños vasos que suministran sangre a los órganos vitales y puede ocurrir su falla. El shock séptico puede conducir a la muerte [14] .

Orígenes evolutivos

La fagocitosis probablemente apareció temprano en la evolución [127] , apareciendo por primera vez en eucariotas unicelulares [128] . Las amebas son protozoos  unicelulares que se han ramificado del árbol dando lugar a organismos multicelulares, pero han transferido muchas funciones específicas a las células fagocíticas de los mamíferos [128] . El moho mucilaginoso Dictyostelium discoideum , por ejemplo, vive en el suelo y se alimenta de bacterias. Al igual que los fagocitos animales, engulle bacterias por fagocitosis, principalmente con la ayuda de receptores tipo Toll [129] . Las amebas Dictyostelium discoideum son sociales; se mantienen unidos cuando se mueren de hambre, convirtiéndose en pseudoplasmodio migratorio. Tal organismo multicelular finalmente forma un cuerpo fructífero con esporas, que es resistente a la agresión ambiental. Antes de la formación de cuerpos fructíferos, las células pueden moverse como moho mucilaginoso durante varios días. Durante este tiempo, la exposición a toxinas o patógenos bacterianos puede poner en peligro la supervivencia de las amebas al limitar la producción de esporas. Algunas amebas engullen bacterias y absorben sus toxinas. En última instancia, estas amebas mueren. Son genéticamente similares a otras amebas en la larva y se sacrifican para proteger a otras amebas de las bacterias, lo que es similar al autosacrificio de los fagocitos del sistema inmunitario humano. Esta función inmunitaria innata en las amebas sociales sugiere que un antiguo mecanismo de absorción celular puede haberse adaptado para la función de defensa mucho antes de la aparición de diversos animales [130] , pero no se ha probado su origen común con fagocitos de mamíferos . Los fagocitos están presentes en todo el reino animal [4], desde esponjas marinas hasta insectos y vertebrados [131] [132] . La capacidad de la ameba para distinguir entre lo propio y lo ajeno se ha convertido en la base del sistema inmunitario de muchas especies [8] .

Véase también

• Inmunidad

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