La hipertermia oncológica es un tipo de hipertermia terapéutica utilizada para el tratamiento de enfermedades oncológicas, asociada al calentamiento de los tumores en el rango de 41-45°C.
Por primera vez, la propia hipertermia se utilizó para tratar enfermedades oncológicas en 1898, aunque la historia de la terapia febril, precursora de la hipertermia, se remonta a 1870. En los años 30. En el siglo XX se formó el concepto de temperatura de la hipertermia oncológica. La etapa actual en el desarrollo de la hipertermia oncológica tiene su origen en los trabajos de Manfred von Ardenne en los años 60. siglo XX. El pico de su desarrollo cayó en los años 80-90, cuando se consideró como un radio y quimiomodificador universal y el candidato más probable para el papel del cuarto método básico de tratamiento de enfermedades oncológicas, junto con la cirugía, la radiación y la quimioterapia. Tras el fracaso de la mayoría de los ensayos aleatorizados de fase III en los años 90. la hipertermia oncológica ha dejado el centro del interés científico sin lograr el reconocimiento clínico. Un intento de "restablecer" la hipertermia en la década de 2000. al reemplazar el concepto de hipertermia "extrema" por "moderada" no dio ningún resultado. En general, la evidencia disponible sugiere que el uso de la hipertermia en oncología no proporciona beneficios clínicos, pero aumenta la complejidad y toxicidad del tratamiento.
Actualmente, la hipertermia oncológica clásica (térmica) se mantiene como una disciplina experimental sin perspectivas definidas de aplicación clínica. Las perspectivas para el desarrollo de la hipertermia oncológica están asociadas con la creación de preparaciones ferromagnéticas específicas y el desarrollo de tecnologías de hipertermia no dependientes de la temperatura.
Es errónea la aplicación del término hipertermia ( HT ) a cualquier efecto acompañado de un aumento general o local de la temperatura corporal . El tratamiento a través del aumento de temperatura se describe adecuadamente con el término termoterapia ( TT ), mientras que la hipertermia es un concepto específico y bien definido, y es solo una parte menor de la termoterapia (Ver figura "Tipos de termoterapia y sus características").
La hipertermia es un aumento de la temperatura corporal en el rango de 41-45 ˚C, es decir, por encima del límite del rango fisiológico febril (41 ˚C), que no provoca cambios irreversibles en los tejidos sanos, determinados por el desarrollo de alteraciones circulatorias. trastornos [1] ( daño celular indirecto ) y desnaturalización de proteínas ( daño celular directo ) que ocurren en el rango de 45-50˚C.
En el rango de daño celular directo (50-100˚C), se distinguen dos subrangos: daño celular subagudo (horas) o el llamado. termoterapia de alta intensidad ( HITT ), y lesión aguda (minutos) o ablación térmica ( TA ). El límite condicional entre estos subintervalos se encuentra a unos 70 °C. (Ver Fig. "Tipos de termoterapia y sus características").
Dependiendo del ámbito de aplicación, la hipertermia se divide en terapéutica (no oncológica) y oncológica (Ver Fig. "Tipos de hipertermia y sus características"). La especificidad de la hipertermia oncológica radica en que está dirigida a la destrucción de tejidos malignos, mientras que la hipertermia terapéutica está dirigida a mejorar el trofismo de los tejidos benignos [p. 1] . Esta diferencia en el propósito da lugar a diferencias significativas en la teoría y la práctica de los métodos, que formalmente, sobre la base del uso del mismo rango de temperatura, a menudo se consideran en unidad.
La hipertermia oncológica es un método de daño celular indirecto y retardado a los tumores basado en su calentamiento en el rango de 41-45˚C.
Hay dos tipos principales de hipertermia oncológica: la hipertermia general ( OH ), en la que todo el cuerpo se calienta uniformemente, y la hipertermia locorregional ( LRH o LH - local), en la que solo se calienta un área de tejido o parte del cuerpo. .
La hipertermia oncológica local tiene dos rangos bien definidos: hipertermia extrema (EH) con calentamiento superior a 42˚C e hipertermia moderada (HH) (<42˚C). La temperatura de 42˚C (de hecho, estamos hablando del rango de 42-43˚C, por lo que el valor de 42,5˚C suele usarse como criterio) es el límite (rango) para el desarrollo de trastornos generalizados de flujo sanguíneo tumoral [1] ( temperatura de angiobloqueo ), provocando el desarrollo de hipoxia, acidosis y muerte celular, y constituyendo el mecanismo operativo del daño indirecto durante la hipertermia extrema. El efecto de la hipertermia moderada, a diferencia de la hipertermia extrema, se basa en la supuesta mejora del flujo sanguíneo tumoral cuando se calienta por debajo de la temperatura de angiobloqueo, lo que debería conducir a una mejora de la perfusión y oxigenación del tumor y, en consecuencia, a la potenciación de los efectos . de radioterapia y quimioterapia.
Los rangos de temperatura de la hipertermia general difieren de los locales. Dado que la temperatura de 42 ˚C (41,8 ˚C [2] ) es el límite en los gases de escape, y su exceso conduce al desarrollo de una alta toxicidad, el rango de gases de escape extremos se define como 40,5-42 ˚C, y moderados. el gas de escape es <40.5˚ C. [PAGS. 2]
Desde el punto de vista del método de creación de hipertermia, se distingue la hipertermia endógena , que se crea debido a la reacción natural del cuerpo a los pirógenos inyectados, y la exógena , que se crea mediante el suministro de energía desde el exterior. La hipertermia endógena solo puede ser general, exógena, general o local.
De acuerdo con el método de suministro de energía, la hipertermia exógena se divide en convectiva , en la que la energía se transfiere por convección desde un medio calentado (generalmente agua o aire) y electromagnética ( EMG ), en la que la energía se transfiere debido a la absorción de radiación electromagnética en tejidos
La hipertermia endógena dejó de usarse en los años 30, convectiva, en los años 80. (aunque ha habido intentos recientes de reutilizarlo [3] ), por lo tanto, desde la década de 1980, la hipertermia ha existido casi exclusivamente en forma de EMG.
La hipertermia electromagnética se divide en intersticial (intersticial), cuando los electrodos se sumergen en los tejidos, y externa , realizada con electrodos no invasivos. La hipertermia intersticial no se ha desarrollado debido a la laboriosidad, la seguridad insuficiente y el alcance limitado.
La hipertermia externa según el método de calentamiento se divide en EMG capacitiva , creada por radiación de onda corta (3-50 MHz ) [pág. 3] y basado en la absorción de energía principalmente por el componente capacitivo del campo electromagnético en la parte reactiva del campo cercano , y EMG radiativo , creado por la radiación de onda ultracorta ( ≥50 MHz) [p. 4] y basado en la absorción de la energía de una onda plana incidente en el rango de campo lejano (en la parte de radiofrecuencia [ítem 5] del rango de onda ultracorta (50-300 MHz) hay una naturaleza mixta de absorción en la parte radiativa del campo cercano) (Ver tabla "Tipos de hipertermia y sus características") [p. 6] .
En el rango de frecuencia de 3 MHz - 3 GHz , la profundidad de penetración [p. 7] es suficiente para el calentamiento directo de tejidos ( calentamiento directo )ː se utilizan frecuencias de 3-150 MHz para calentamiento profundo (≥6 cm), y frecuencias de 150 MHz - 3 GHz para calentamiento superficial (<6 cm). Al mismo tiempo, la radiación con una frecuencia de 3-50 MHz (campo cercano reactivo) tiene la capacidad de enfocar la impedancia automática en los tejidos tumorales ( calentamiento selectivo ), y la radiación con una frecuencia de 50 MHz - 3 GHz requiere un enfoque artificial preciso, y calienta uniformemente todo el volumen de tejidos en foco ( calentamiento selectivo ).
Las microondas (MW) de rango centimétrico y milimétrico (3-300 GHz) y la radiación infrarroja (IR), debido a la pequeña profundidad de penetración (<1 cm), permiten calentar únicamente los plexos vasculares subcutáneos, desde donde el calor es transportado por el sangre por todo el cuerpo, proporcionando calentamiento sistémico convectivo (OG) (calentamiento indirecto ).
Debido a las peculiaridades del calentamiento, solo con el calentamiento capacitivo (3-50 MHz) el tumor se calienta con más fuerza que los tejidos sanos circundantes (Top/Tomt > 1). En todos los demás casos, los tejidos circundantes se calientan con más fuerza que el tumor (Tom/Tom≤1) [4] .
A menudo se afirma que la hipertermia oncológica es uno de los métodos de tratamiento del cáncer más antiguos conocidos por la humanidad. Se entiende que la hipertermia tiene muchos miles de años de fundamento empírico , lo que a priori corrobora su eficacia. Esto no es verdad.
Como confirmación de la antigüedad de la hipertermia, se suele citar la famosa máxima de Hipócrates (460-356 a. C.): “Lo que no curan los medicamentos, lo cura el hierro; lo que no cura el hierro, lo cura el fuego”. Que ni siquiera el fuego cura, debe ser reconocido como incurable” ( Quae medicamenta non sanat, ferrum sanat; quae ferrum non sanat, ignis sanat. Quae vero ignis non sanat, insanabilia reputari oportet ). Evidentemente, este dicho no se refiere a la hipertermia, sino a la cauterización , ya que la expresión griega “cortar y quemar” ( temnein kai kaiein ) y la correspondiente latina “con fuego y hierro” ( igni et ferro ) reflejaban la antigua práctica de curar. , expresado en escisión [ n . 8] seguido de cauterización . En Esquilo , Agamenón , de regreso a su patria, promete restaurar el orden, tal como un médico “cauteriza y corta” (más tarde “con fuego y espada”). En el diálogo Gorgias de Platón , Sócrates aconseja al que cometió un acto injusto "que confíe en el juez con valentía y con los ojos cerrados, como quien confía en un médico, para que corte y cauterice" [5] . Así, Hipócrates entendió "curar con fuego" como cauterización (ablación térmica), que nada tiene que ver con la hipertermia.
Al predecesor de Hipócrates, el antiguo médico y filósofo griego Parménides (540-480 a. C.), se le atribuye la siguiente declaración: "Dame el poder de causar fiebre y curaré cualquier enfermedad". Obviamente, estamos hablando de los llamados. "terapia febril", es decir, estimulación de la reacción pirogénica natural del organismo ("piroterapia"), que estuvo muy extendida hasta la década de 1930. siglo XX. La fiebre como reacción prolongada (días-semanas) y compleja del cuerpo, que incluye la estimulación específica y no específica de la inmunidad como mecanismo principal , no es adecuada para la hipertermia. Finalmente, las referencias a fuentes ayurvédicas que recomiendan la aplicación de piedras calientes en el punto dolorido, etc., son aún menos relevantes para la hipertermia. La aplicación local de calor en forma de almohadillas térmicas es ciertamente de origen antiguo, pero se considera exclusivamente como un tratamiento reparador y sintomático (analgésico) basado en un efecto hiperémico y antiespasmódico .
La hipertermia oncológica es un método relativamente joven: el inicio de su uso y estudio sistemático se remonta a la última década del siglo XIX, y se asocia con los nombres del cirujano óseo estadounidense William Coley , fundador de la primera escuela sistemática de enfermedades febriles. y autor de la primera vacuna contra el cáncer, las toxinas de Coley , y el ginecólogo sueco F Westermarck fueron pioneros en la hipertermia externa per se . Archivado el 11 de diciembre de 2014 en Wayback Machine [6] .
La terapia febril es un precursor de la hipertermia , pero no es equivalente a ella, ya que la fiebre es una reacción del cuerpo compleja, predominantemente inmunomediada, en la que la hipertermia en sí misma es solo uno de los factores activos, y el aumento de temperatura generalmente no alcanza valores hipertérmicos. El desarrollo de la terapia febril en realidad terminó a fines de la década de 1930. siglo XX, pero permitió identificar la hiperpirexia como un factor terapéutico independiente, y marcó el inicio del uso de la propia hipertermia como aumento aislado de la temperatura.
La hipertermia convectiva original estaba, de hecho, limitada a experimentos en el tratamiento del cáncer de cuello uterino [6] [7] [8] . Después de 1905, la hipertermia recibió un impulso de desarrollo con la invención de la diatermia por von Seinek [9] , la primera tecnología electromagnética de masas de la termoterapia [10] , cuya aplicación clínica se estableció en general a principios de la década de 1920. [11] El uso de la diatermia con fines de hipertermia oncológica está limitado por el sobrecalentamiento de los tejidos subcutáneos; sin embargo, existen informes aislados de una combinación de diatermia con radioterapia con resultados satisfactorios [12] [13] . La invención del magnetrón en 1920 hizo posible obtener frecuencias de hasta 150 MHz y marcó el comienzo de la era de la radiofrecuencia de la EMG externa de longitud de onda corta [14] [15] . Alrededor de 1931, se desarrolló el Whitney Radiotherm, el primer dispositivo dedicado de hipertermia de RF radiante que se usó ampliamente en los Estados Unidos [16] . Un poco más tarde, Kettering inventó el Hypertherm, un sistema de aire seco para la hipertermia general, originalmente un complemento del Whitney Radiotherm, pero luego se usó solo, dando lugar al término "hipertermia" [17] .
En los años 30. En el siglo XX, se formó el concepto de temperatura de la hipertermia oncológica, negando la importancia de cualquier efecto de los campos electromagnéticos, excepto la temperatura, y expresado en la máxima clásica de Christie: "todo el que hable sobre cualquier otro efecto biológico de las corrientes de alta frecuencia, excepto la producción térmica, deberá acreditarlo” [18] . Para 1935, se habían publicado más de 100 artículos sobre el uso de la hipertermia en diversas enfermedades [16] , incluido el tratamiento del cáncer [19] , [20] [21] , incluida la primera comparación de varios métodos de hipertermia [22] , y en 1937 se celebró en Nueva York la primera conferencia internacional sobre hipertermia, todavía llamada "terapia febril" [17] .
La hipertermia de los años 30, que surgió de la terapia febril, se clasifica como moderada desde un punto de vista moderno. Como se desprende de una revisión de 1000 procedimientos de hipertermia de hardware (hipertermia de Kettering) en 1937 [23] , el 83 % de los procedimientos se llevó a cabo en el rango moderado de 39,5 a 40,5 °C, y solo el 17 % a 41 a 41,7 °C ( hipertermia extrema).
A partir de 1938, el interés en la terapia febril comenzó a declinar cuando el aislamiento de la penicilina pura por parte de Flory y Chain marcó el comienzo de la era de la terapia con antibióticos . Como resultado, el valor potencial de la hipertermia en el tratamiento de enfermedades infecciosas crónicas, que constituía el principal ámbito de su aplicación, comenzó a decaer, y a partir de 1943, con el inicio de la producción industrial de penicilina, desapareció.
De hecho, la oncología se ha mantenido como el único campo de aplicación de la hipertermia, pero la actitud de la comunidad oncológica hacia el método ha sido mayoritariamente escéptica. El famoso cirujano alemán Bauer escribió en su libro "El problema del cáncer" (1949) que "estos métodos tienen un fuerte efecto sobre los pacientes, pero no sobre sus tumores" [24] . Casos de uso de la hipertermia en oncología clínica hasta la década de 1960. eran solteros [25] [26] , [27] [28] ,. Los estudios anecdóticos [29] [30] [31] [32] , aunque proporcionan información importante sobre los mecanismos subyacentes de la hipertermia, no han contribuido a la aplicación clínica.
La etapa actual en el desarrollo de la hipertermia oncológica tiene su origen en los trabajos de Manfred von Ardenne en los años 60. Siglo XX . Fue su declaración sobre el descubrimiento de "una región de selectividad casi infinita entre células sanas y malignas en el tratamiento del cáncer con hipertermia extrema" [33] lo que inició la "carrera de la hipertermia" en todo el mundo. En 1971, von Ardenne publicó una monografía fundamental sobre la terapia del cáncer en etapas múltiples [34] , y ya en 1975, Washington acogió el primer simposio internacional sobre el tratamiento del cáncer con hipertermia y radioterapia, en el que participó el North American Hyperthermia Group (North American Hyperthermia Group). Grupo de Hipertermia) (NAHG) ); seguido de un segundo en 1977 [35] , un tercero en 1980 [36] y un cuarto en 1984 [37 ] 20 prototipos [38] [39] [40] ). En 1981, se establecieron la Sociedad Norteamericana de Hipertermia (NAHS) y la Sociedad Internacional de Hipertermia Clínica (ICHS) . En 1978, se fundó en Japón el "Grupo de estudio de la hipertermia", que se convirtió en la " Sociedad japonesa de oncología hipertérmica" (JSHO) en 1984 . Desde 1985, el tratamiento de hipertermia en Japón está cubierto por un seguro. Combinado con grandes subvenciones del gobierno japonés, esto provocó el rápido desarrollo de la hipertermia en Japón. Alrededor de 1985, se fundó la Sociedad Europea de Oncología Hipertérmica (ESHO) Archivado el 11 de diciembre de 2014 en Wayback Machine . En 1985, NAHS, ESHO y JSHO fundaron International Hyperthermic Journal .
El pico del desarrollo de la hipertermia oncológica se produjo en los años 80-90, cuando se lanzaron simultáneamente 10 grandes ensayos aleatorizados de fase III en EE. UU. y Europa . Durante este período, la hipertermia se consideraba un radiomodificador y quimiomodificador universal y el candidato más probable para el papel del cuarto método básico de tratamiento de enfermedades oncológicas, junto con la cirugía, la radiación y la quimioterapia. Hasta 1996 se publicaron 50 colecciones, monografías y guías sobre hipertermia.
Sin embargo, a finales de la década de 1980 el escepticismo dominó en relación con los médicos y muchos investigadores a la hipertermia. En 1987, a raíz de la popularidad de la hipertermia en los Estados Unidos, cuando casi todas las universidades importantes tenían su propio programa de hipertermia, uno de los principales investigadores clínicos en el campo de la hipertermia y autor de una monografía sobre la evaluación de la resultados de la hipertermia [41] Hornback escribió:
“Hoy en día, la hipertermia clínica es un procedimiento laborioso realizado con medios relativamente toscos, un método de tratamiento impreciso con muchos problemas técnicos inherentes. Por supuesto, esta área ofrece una excelente oportunidad de investigación para los radiooncólogos privados. Si alguien está dispuesto a dedicar tiempo y esfuerzo para participar en la investigación clínica en este campo interesante, desafiante, molesto y no tan científico, debe sentirse alentado. El campo no está exento de riesgos y frustraciones, pero para muchos pacientes con cánceres en recaída o avanzados que son refractarios a las terapias estándar, la hipertermia ciertamente puede ayudar. No es, como muchos suponen, el cuarto tratamiento básico del cáncer tras la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia. Es quizás una forma de terapia innovadora, pero aún experimental, con mucho por explorar" [42] .Tras el fracaso de la mayoría de los ensayos aleatorizados de fase III en los años 90. [43] [44] La hipertermia oncológica volvió a quedar relegada a la periferia del interés científico, sin alcanzar el reconocimiento clínico . El desarrollo simultáneo de tecnologías convencionales para el tratamiento de enfermedades oncológicas ha puesto en duda la viabilidad de la hipertermia en general. Un intento de "restablecer" la hipertermia en la década de 2000. [45] al reemplazar el concepto fallido de hipertermia "extrema" por hipertermia "moderada" no dio ningún resultado. quedó finalmente claro . De hecho, la hipertermia ha perdido su base teórica.
Después de 2005, el foco de interés en la termoterapia finalmente se desplazó al campo de la termoterapia de alta intensidad [46] [47] . Un reflejo de este hecho fue el cambio de nombre de las "Sociedades de hipertermia" a "Sociedades de termomedicina": en 2005, la NAHS pasó a llamarse "Sociedad de termomedicina" ( STM Archivado el 8 de diciembre de 2014 en Wayback Machine ), JSHO se convirtió en " Sociedad Japonesa de Termomedicina" ( JSTM Archivado el 17 de diciembre de 2014 en Wayback Machine ), en "Japanese Journal of Hyperthermic Oncology" en "Thermomedicine" ( Thermo Medicine Archivado el 13 de diciembre de 2014 en Wayback Machine ). Los intereses en la hipertermia general se han desplazado hacia aplicaciones no oncológicas, principalmente en forma de hipertermia moderada y "leve".
En 2007, Horsman y Overgaard comenzaron su metanálisis de la hipertermia [48] con una confesión que refleja adecuadamente su estado actual:
"La hipertermia generalmente se considera un tratamiento experimental sin perspectivas reales en la práctica clínica".De acuerdo con la posición oficial actual de la Sociedad Estadounidense del Cáncer (ACS) [49] ,
"La hipertermia es un método prometedor para mejorar la eficacia del tratamiento del cáncer, pero actualmente sigue siendo en gran parte experimental".Por lo tanto, en la actualidad, la hipertermia oncológica clásica (temperatura) se mantiene como una disciplina experimental sin una justificación teórica adecuada y sin perspectivas de aplicación clínica. Los desarrollos recientes incluyen la retirada virtual de la hipertermia por parte de BSD Medical Corporation [50] [51] , el principal impulsor de la hipertermia durante los últimos 35 años. — se interpretan como evidencia del final del ciclo de vida de la hipertermia [52] .
Sin embargo, los 50 años de historia de la hipertermia oncológica moderna han jugado un papel muy importante en la configuración de la base científica de la termoterapia. La hipertermia se ha convertido en el caldo de cultivo en el que ha crecido la termoterapia moderna: de hecho, todos los tipos modernos de termoterapia han evolucionado a partir de la hipertermia o la investigación de la hipertermia.
La prehistoria de la hipertermia oncológica se inicia con varios casos de curación del cáncer tras enfermedades febriles concomitantes descritos en los siglos XVIII-XIX. Alrededor de 1870, Bush (Alemania) por primera vez infectó deliberadamente a varios pacientes con cáncer con erisipela, con un efecto positivo [53] . Este método se denominó posteriormente "terapia febril", y a finales del siglo XIX era bastante común no solo en Alemania y Francia [54] [55] , sino también en Rusia [56] , y se utilizaba, además de cáncer, para tratar una amplia gama de enfermedades somáticas y enfermedades mentales [pág. 9] .
El comienzo del uso y estudio sistemático de la terapia febril se remonta a la última década del siglo XIX [57] [58] y está asociado con el nombre de un cirujano de huesos estadounidense del New York Cancer Hospital (ahora el Memorial Sloan -Centro de Cáncer Kettering ) William Coley . A pesar de los resultados bastante favorables, el trabajo de Coley recibió una crítica negativa de la Asociación Médica Estadounidense (AMA) [59] . Alrededor de 1895, Kolya desarrolló e introdujo el llamado. "Toxina de Koli" o "vacuna bacteriana mixta" (MBV), el primer pirógeno antitumoral bacteriano especializado de composición estandarizada, que posteriormente se produjo industrialmente.
El desarrollo de la terapia febril se vio interrumpido por la revolución tecnológica en oncología provocada por la introducción de la braquiterapia y la radioterapia a finales del siglo XIX, que relegaron la terapia febril a la periferia de los intereses científicos. Debido a la actitud negativa hacia el método de la recién formada Sociedad Estadounidense del Cáncer (ACS), alrededor de 1915, el trabajo de Kohl en el campo de MBV se interrumpió, aunque continuó la producción industrial de la vacuna y muchos oncólogos en los EE. UU. y Europa continuaron para usarlo
Después de 1917, el trabajo de Julius Wagner von Jauregg sobre el tratamiento de la sífilis, la paresia y otras enfermedades somáticas con paludismo volvió a atraer el interés en la terapia febril (Premio Nobel en 1927) [60] . En 1918, Rodenburg resumió los datos disponibles sobre remisiones espontáneas y encontró que en 72 de 166 casos estaban asociadas con fiebre [61] . Pronto quedó claro que la hiperpirexia inducida por otros pirógenos, como las inyecciones intramusculares de azufre o aceite, también tenía eficacia clínica, es decir, se identificó la hiperpirexia como un factor terapéutico independiente. Kolya ha señalado en repetidas ocasiones que el efecto del tratamiento es mejor cuanto mayor y más prolongada sea la fiebre, aunque nunca señaló la hipertermia como causa principal del efecto antitumoral, por considerarlo complejo [62] .
El desarrollo de la terapia antibiótica en los años 40. privó a la terapia febril de su base principal, las enfermedades infecciosas crónicas, y provocó su rápido declive. En 1946, la hija de Coley, Helen Knots, intentó revivir el interés en la terapia febril mediante la publicación de estudios retrospectivos (de 484 casos de cáncer tratados con la vacuna de Coley, 312 pacientes inoperables tuvieron una tasa de supervivencia a 5 años del 43 % y 172 pacientes operables - 61 % [63 ] ; 25 de 30 pacientes con cáncer localmente avanzado mostraron una supervivencia libre de enfermedad de 10 años [64] ), pero fue en vano. Estas publicaciones no llevaron a un renacimiento del método debido a la actitud negativa de la ACS , y también porque el desarrollo de la quimioterapia volvió a empujar la terapia febril a la periferia de los intereses científicos.
Posteriormente, la terapia de vacunas contra el cáncer se desarrolló en línea con la inmunoterapia , alejándose por completo de la terapia febril. En 1975, se aprobó en Japón el inmunofármaco picibanil (OK-432) a base de S. pyogenes, componente principal de la vacuna Coli. En 2005, la vacuna Coli fue recreada por MBVax Bioscience para ensayos clínicos [65] . Coley Pharmaceutical Group, que realizó ensayos clínicos de esta vacuna, fue adquirida por Pfizer en 2009 [66] .
La personalidad y obra de Manfred von Ardenn fueron de decisiva importancia para la etapa moderna del desarrollo de la hipertermia, ya que sin él no hubiera sido posible el fenómeno de la hipertermia moderna.
Manfred von Ardenne, un eminente físico, inventor y niño prodigio alemán , recurrió al problema del cáncer como el problema más difícil de la medicina a petición de Otto Warburg . Su atención como físico fue inmediatamente atraída por la hipertermia, y comenzó su trabajo con la invención de un baño de dos cámaras para la hipertermia general con enfriamiento de la cabeza. Ya en los primeros experimentos in vitro en 1965, confirmó la termosensibilidad de los tumores [67] [68] y pronto presentó su concepto de termoquimioterapia multietapa del cáncer [69] en la Universidad de Heidelberg , basada en una combinación de hipertermia extrema y acidificación tumoral con DL-gliceraldehído. En 1966 proclamó “el descubrimiento de un área de selectividad prácticamente infinita entre células malignas y sanas en el tratamiento del cáncer por hipertermia extrema” [33] , lo que marcó el inicio de la etapa moderna en el desarrollo de la hipertermia y la mundial "carrera de hipertermia". Inicialmente, von Ardenn consideró la hipertermia como un método independiente, no tóxico y selectivo para el tratamiento del cáncer, pero ya en 1967 se encontró con el fenómeno de la incomparabilidad de los resultados in vitro e in vivo [70] , así como con el problema de la eficacia insuficiente . de hipertermia, que se expresó en una búsqueda febril de termosensibilizadores: de 1967 a 1969 se ensayaron menadiona (cuyo efecto a su vez potenciaba el azul de metileno), aterbina, progesterona y dimetilstilbestrol, Tween 80, vitamina A, dimetilsulfóxido y anticuerpos; al final, von Ardenne intentó atacar el cáncer con todo un cóctel de modificadores [71] y recurrió a la radioterapia [72] .
La idea de acidificar los tumores a través de la hiperglucemia surgió alrededor de 1968 [73] y se justificó teóricamente como una modificación hiperglucemiante en 1969 [74] , aunque la búsqueda de otros acidificantes continuó hasta 1970 [75] . Simultáneamente, von Ardenne reemplazó la hipertermia generalizada extrema por una moderada (40 °C) [75] . En 1969, comenzó a investigar sobre la combinación de hipertermia general, hiperglucemia y terapia de rayos X blandos in vivo en ratones [76] [77] .
En 1971, von Ardenne, en una monografía fundamental [34] , presentó el concepto completo de "terapia selectiva contra el cáncer en múltiples etapas" (sCMT), en el que la "acidificación a largo plazo a través de la activación de la glucólisis" se nombró por primera vez como el principal factor terapéutico. , mientras que la hipertermia moderada (40 °C) fue un método adicional. Según la teoría de von Ardenne, la hiperglucemia induce la activación del metabolismo anaeróbico en el tumor, lo que conduce a la acumulación de lactato y la acidificación del tumor; las membranas de los eritrocitos en un ambiente ácido se vuelven rígidas, lo que impide su paso normal a través de los capilares y conduce a su bloqueo y disminución del flujo sanguíneo tumoral; al mismo tiempo, una disminución del pH a 6,5 o menos conduce a la desestabilización de las membranas lisosomales, y la hipertermia aumenta la liberación de enzimas lisosomales y conduce a la autólisis tumoral [78] . Sin embargo, la hipertermia también potencia el metabolismo de los tejidos sanos cuya naturaleza aeróbica requiere un alto consumo de oxígeno; el oxígeno también es necesario para la reparación de tejidos después de la hipertermia. Como consecuencia, en 1973 el concepto de von Ardenne se complementó con el último componente, la oxigenoterapia multietapa [79] , considerada como potenciadora de la sCMT. Como resultado, a fines de 1973, el concepto de sCMT se completó como una combinación de hiperglucemia alta prolongada seguida de hipertermia moderada con hiperoxigenación combinada [80] . El concepto de sCMT de 1974 también incluía quimioterapia y radioterapia [81] . Debido a la eficacia insuficiente de sCMT, von Ardenne continuó buscando modificadores, considerándolos como potenciadores de la acidificación [82] [83] [84] .
En 1976, la sCMT se complementó con hipertermia local para lograr un calentamiento extremo local en el contexto de una hipertermia general moderada [85] . En 1977, se introdujo el concepto de "Selectotherm" (Selectotherm) [86] [87] : una combinación de calentamiento sistémico a largo plazo (4 horas) por radiación infrarroja cercana (IR-A) con calentamiento local por radiofrecuencia (27.12 MHz) emisor de exploración. En 1979, von Ardenne demostró el fenómeno del bloqueo completo del flujo sanguíneo tumoral a pH 6,1 y 41°C [88] . Habiendo publicado más de 10 artículos sobre el papel de los trastornos de la microcirculación en la génesis del daño tumoral, von Ardenne en 1985 reconoció su papel central en el efecto sCMT [89] .
En 1985/87 von Ardenne abandonó el concepto Selectotherm y lo reemplazó con el concepto IRATHERM, basado únicamente en la hipertermia general infrarroja. En 1991, se inauguró la Clínica para la Terapia del Cáncer Sistémico en Múltiples Etapas (sCMT) sobre la base del Instituto von Ardenn para la Investigación Médica Aplicada en Dresde para la investigación clínica. En 1992 se lanzó un nuevo sistema para OH extrema, IRATHERM 2000, y en 1993 se completó la versión final de sCMT: hipertermia total extrema + termopotenciación hiperglucémica selectiva + hiperoxemia de mantenimiento [90] . En 1997 falleció Manfred von Ardenne. En 2004 se anunció el cierre del Instituto de Investigación Médica Aplicada y de la Clínica sCMT von Ardenne en relación con la consecución de los objetivos fijados para su creación. Al mismo tiempo, se estableció el "Grupo de Trabajo Interdisciplinario Alemán sobre Hipertermia" (IWGH) [91] , centrado en la Charité (Berlín), centrado principalmente en la investigación en el campo de sCMT. Sin embargo, el Instituto von Ardenne actualmente funciona bajo la dirección del hijo de Manfred von Ardenne, Alexander von Ardenne.
Sobre la prioridad del trabajo de Manfred von Ardenne en el campo de la hipertermiaTanto en la literatura inglesa como en la rusa existe una tendencia a subestimar el papel y la prioridad de las obras de Manfred von Ardenne. La evidencia sugiere que von Ardenne tiene una prioridad absoluta en la mayoría de las áreas y tecnologías de la hipertermia.
En 1967, la Sociedad Americana del Cáncer publicó un número especial sobre el método de von Ardenne [92] , del que se deduce que su uso clínico en EE. UU. comenzó casi antes que en la RDA, y que la información sobre los descubrimientos de von Ardenne, denominada "los principales científicos europeos" [93] , apareció simultáneamente en los EE.UU. Los trabajos fundamentales de investigadores italianos [94] , [95] , [96] , [97] y británicos [98] , que formaron la base de la teoría sistemática de la hipertermia, se publicaron en 1969-1973, 4-8 años después las primeras publicaciones de von Ardennes. Los pioneros británicos de la hipertermia general Pettigrew y Henderson [99] , [2] (1971-1974) se refirieron al trabajo anterior de von Ardenne, aunque cuestionaron algunas de sus consideraciones. Del mismo modo, los pioneros de la hipertermia soviética, N. N. Aleksandrov y N. D. Devyatkov, se refieren directamente al trabajo de von Ardenne, tanto en términos de metodología como de tecnologías de radiofrecuencia. La monografía fundamental de Von Ardenne sobre sCMT (963 páginas) se publicó en 1971 [34] , y las primeras monografías de autores soviéticos [100] [101] y estadounidenses [102] , [103] solo comenzaron en 1980.
El "reinicio moderado" fue realizado por von Ardenne en 1970 [75] , 35 años antes de la hipertermia global [45] . La idea de combinar calefacción general y local, presentada por von Ardenne en 1976 [85] , e implementada en el sistema Selectotherm en 1977 [86] , causó muchos seguidores. En 1978 se introdujo una solución de Pomp-Siemens que utilizaba calentamiento por microondas en lugar de IR, pero no tuvo éxito clínico [104] . E. A. Gelvich intentó implementar una idea similar de hipertermia general de microondas en la URSS, pero también fue en vano, luego de lo cual la implementó, como von Ardenne, en el rango de radiofrecuencia en forma del concepto Yacht-5. El mismo Von Ardenne abandonó la calefacción combinada ya en 1985, mientras que los datos experimentales que indican la futilidad de este enfoque se obtuvieron en los EE. UU. solo después de 1990 [105] [106] Ahora, los fabricantes chinos están introduciendo nuevamente la idea de la calefacción combinada ( MoreStep NRL -3000 ).
La tecnología de hipertermia infrarroja general fue implementada técnicamente por von Ardenne ya en 1977 [85] , mientras que el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de EE. UU. inició un desarrollo similar en 1978 [107] , y solo en 1983 se creó un prototipo funcional. [ 108]
Conceptualmente, von Ardenne estaba muy por delante de sus competidores: trataban de lograr un calentamiento local por encima de los 43 °C [1] , comprendía la imposibilidad de un calentamiento extremo y consideraba la hipertermia solo como un potenciador de la acidificación tumoral [109] . La idea de las “selectinas”, fármacos diana que se liberan selectivamente en el ambiente ácido de los tumores debido a la activación de la beta-glucuronidasa , fue publicada por von Ardenne en 1976 [110] [111] , 25 a 30 años antes de práctica mundial.
El alcance de la investigación de Manfred von Ardenne no tiene precedentes: de hecho, exploró todas las posibilidades disponibles para mejorar la eficacia de la hipertermia.
Críticas a la obra de Manfred von Ardenne y sCMTLa afirmación original de Von Ardenne de "selectividad infinita para la hipertermia extrema" [33] no ha sido confirmada posteriormente [112] , ni la capacidad de la hipertermia para mejorar el efecto de la acidificación [113] y es claramente una falacia de los primeros experimentos en células aisladas . lineas [114] . De hecho, habiendo anunciado la hipertermia en 1966 como un método independiente para tratar el cáncer con un amplio rango terapéutico , von Ardenne nunca la usó en esta capacidad, inmediatamente comenzó la búsqueda de potenciadores de la hipertermia y presentó el concepto de terapia contra el cáncer en múltiples etapas ( sCMT) en 1970 [34] , en el que la hipertermia se consideraba solo como un potenciador de la hiperglucemia. Sin embargo, la declaración original no ha sido desautorizada.
Con respecto a la sCMT en sí, no se pueden sacar conclusiones definitivas debido a la falta de ensayos aleatorizados independientes, a pesar de que el estudio de fase I se inició sobre la base del hospital Charité más grande de Europa y con la participación del propio Manfred von Ardenne. ya en 1994 [115] La evaluación de la toxicidad y la eficacia de la sCMT, dada en 2000 [116] , fue muy cautelosa, ya no se basó en datos prospectivos, sino retrospectivos de solo 120 procedimientos, y se centró principalmente en problemas tecnológicos. Un estudio de fase I/II sobre sCMT en cáncer colorrectal en 2004 produjo resultados mixtos, y se informó que sCMT podía superar la quimiorresistencia con una mayor toxicidad en algunos casos [117] . El Grupo de Trabajo Interdisciplinario sobre Hipertermia (IWGH) [91] , establecido en 2004, centrado principalmente en la investigación en el campo de sCMT, no ha iniciado ningún ECA sobre sCMT y no hay información de que tales estudios estén planificados.
El concepto mismo de sCMT desde sus inicios ha ido cambiando constantemente, hasta lo contrario, y finalmente volvió a su estado original: el concepto original de hipertermia general extrema con acidificación con DL-gliceraldehído (1965) [69] se transformó en el concepto de acidificación hiperglucémica con hipertermia moderada como amplificador (1971) [34] , luego complementado con hiperoxemia (1973) [80] , quimioterapia y radioterapia (1974) [81] , hipertermia localizada (1977) [86] , y luego volvió a hipertermia general extrema con acidificación hiperglucémica como termosensibilizador (1987-1993) [90] .
En general, von Ardenne no logró superar la falta de un rango terapéutico para la hipertermia incluso con la dependencia de la hiperglucemia y métodos complementarios. Dada la falta de resultados basados en evidencia y las perspectivas de obtenerlos, la historia del ciclo sCMT von Ardenne de 50 años, después de haber intentado todas las soluciones posibles al problema, terminó en nada.
El pionero de la hipertermia oncológica en la URSS fue N. N. Aleksandrov, un seguidor de Manfred von Ardenne en el campo de la terapia contra el cáncer en etapas múltiples [100] [101] . La cooperación con el director de NPO Istok (Fryazino), académico de la Academia Rusa de Ciencias N. D. Devyatkov, condujo al desarrollo de la dirección doméstica de la hipertermia electromagnética. E. A. Gelvich desempeñó el papel principal en el desarrollo de los sistemas hipertermales soviéticos, junto con N. D. Devyatkov. Ya en 1979 se desarrollaron prototipos de dispositivos para hipertermia local Parus-1 (2.450 GHz) y Raft (915 MHz) y para hipertermia general Barkas (13.56 MHz) [118] [119] , que entraron en serie bajo la marca "Yate". Desde 1985, la copia de archivo de NPO Istok del 11 de diciembre de 2014 en Wayback Machine ha estado produciendo en serie sistemas para hipertermia superficial "Yakhta-2" (2.450 MHz), "Yakhta-3" (915 MHz) y "Yakhta-4" ( 533 MHz) y un sistema de hipertermia combinada general y local "Yakhta-5" (OG 13,56 MHz + LG 40,68 MHz).
Las pruebas clínicas del equipo se llevaron a cabo sobre la base del Instituto de Oncología y Radiología Médica de Minsk (N.N. Aleksandrov, N.E. Savchenko, S.Z. Fradkin, E.A. Zhavrid) y el Centro de Investigación Radiológica Médica (MRRC) (Obninsk) (G. D. Baisogolov, A. G. Konoplyannikov [120] , G. V. Goldobenko) [121] .
La adopción de los programas estatales "Modificador-1" (1981) y "Modificador-2" (1986 ) brindó una asistencia significativa en el desarrollo de la hipertermia doméstica . II Simposio de toda la Unión con participación internacional "Hipertermia en oncología" [123 ]
En 1996, el MRRC, en cooperación con los GKNPT que llevan su nombre. Khrunichev, se desarrollaron dos prototipos capacitivos con una frecuencia de 40,68 MHz, Supertherm EP-40 y Extraterm (V. E. Klyuch, V. F. Lopatin). En 2001, se creó el primer y único departamento de hipertermia local y general en Rusia (O.K. Kurpeshev). [121]
Una escuela independiente de hipertermia, que existe hasta el día de hoy, se ha desarrollado en Nizhny Novgorod bajo el liderazgo de I. D. Karev. calefacción local. El rango de temperatura declarado de hipertermia general (42-43,4°C) plantea dudas razonables [124] . Hasta la fecha solo se han presentado datos retrospectivos sin control, que no permiten evaluar la efectividad y seguridad del método [124] [125] [126] [127] . El método es aplicado únicamente por el desarrollador [128] .
Otra escuela independiente de hipertermia se ha desarrollado en Kiev (S. P. Osinsky, V. L. Ganul, P. I. Oleinichenko) [129] . Su importancia aumentó drásticamente después de que se instalara en Kiev el primer y único Thermotron-RF8 de la URSS, y Kiev se convirtió en una de las bases clínicas de un estudio internacional multicéntrico bajo los auspicios del OIEA a principios de la década de 2000. [130] [131] . El fracaso de este estudio llevó a un escepticismo extremo sobre la hipertermia y la liquidación real de la escuela.
A principios de la década de 2000, bajo la dirección de A. V. Suvernev (Novosibirsk), se desarrolló el concepto de hipertermia superextrema "crítica": el calentamiento crítico a 43,5-44 ° C se logra en un baño de agua con anestesia general controlada, alta frecuencia de ventilación de los pulmones y con la supresión de la proteólisis inducida térmicamente con compuestos de formaldehído [3] . A pesar del período bastante largo de práctica, hasta el día de hoy no hay datos sobre la efectividad y seguridad de la hipertermia crítica en oncología.
El uso clínico de la hipertermia en la URSS y Rusia, así como en el resto del mundo, no funcionó. De hecho, a pesar de la producción en serie de una línea completa de equipos de hipertermia que no es inferior en rendimiento a sus contrapartes occidentales, la hipertermia no ha ido más allá de las paredes de las instituciones de investigación . De hecho, en la actualidad, los sistemas hipertérmicos domésticos se utilizan únicamente en 4 centros Departamento de Oncología Radioterápica N. N. Blokhin (Tkachev S. I.), Departamento de Hipertermia General y Local Copia de archivo fechada el 19 de abril de 2015 en Wayback Machine A. F. Tsyba (Obninsk) (Kurpeshev O. K.), Departamento de Terapia Compleja con un grupo experimental y un grupo de quimioterapia del Instituto de Investigación de Oncología y Radiología Médica que lleva el nombre de N.N. N. N. Aleksandrova (Minsk) (Istomin Yu. P.) y en la clínica "K-test" Copia de archivo fechada el 20 de febrero de 2015 en Wayback Machine (Nizhny Novgorod) (Karev I. D.).
Hasta la fecha, solo se ha realizado un estudio aleatorizado independiente sobre la termorradiación neoadyuvante para el cáncer de recto en los países de la antigua URSS en el Centro Ruso de Investigación del Cáncer que lleva el nombre de N.N. N. N. Blokhin (Barsukov Yu. A., Tkachev S. I., Tamrazov R. I.), cuyos resultados no se han publicado correctamente [132] [133] [134] . El estudio no mostró diferencias significativas entre los grupos RT y TRT en términos de tasas de recurrencia y metástasis (p = 0,27), supervivencia general y libre de recaída. Un aumento en la supervivencia libre de recurrencia (68,8 % frente a 56,9 %) y una disminución en la frecuencia de recaídas locales (3 % frente a 15,1 %) con la termorradiación están indicados solo para el cáncer de la ampolla inferior. No se dan explicaciones satisfactorias para una eficiencia local tan específica. Sobre la base de los datos disponibles, es imposible excluir una distorsión asociada con la influencia de las diferencias en los tipos de operaciones utilizadas en el cáncer de ampolla inferior (radical y de preservación de órganos) [p. 10] . ECA similares en Australia [135] y Holanda [136] dieron resultados negativos.
Antes de la invención del magnetrón en 1920, la tecnología de diatermia se usaba para crear hipertermia, calentamiento capacitivo con una frecuencia de 0,5 a 2 MHz y una intensidad de corriente de 1 a 3 A [11] . Debido al importante sobrecalentamiento de los tejidos subcutáneos, la tecnología fue de poca utilidad a los efectos de la hipertermia. El primer aparato hipertérmico dedicado fue el Radiotherm, un sistema de radiofrecuencia radiante con una frecuencia operativa de aproximadamente 20 MHz, desarrollado por el vicepresidente de GE , Willis Rodney Whitney , alrededor de 1931. Para garantizar un calentamiento uniforme de Radiotherm, el famoso inventor y filántropo estadounidense, vicepresidente de General Motors , Charles Franklin Kettering , desarrolló la termocápsula de aire seco Hypertherm, que más tarde recibió un uso independiente y dio el nombre al método de hipertermia. Ambos dispositivos se utilizaron ampliamente en los EE. UU. en la década de 1930, pero se utilizaron principalmente fuera de la oncología para el tratamiento de la fiebre [17] . Después de la invención del klystron y el comienzo de la era de las microondas, se utilizaron dispositivos de microondas de propósito general para crear hipertermia. El primer dispositivo conocido para hipertermia general "Tronado" (Tronado), creado en una sola copia (prototipo), fue desarrollado alrededor de 1974 por W. Guttner (Alemania), y constaba de 12 generadores de microondas en serie "Erboterm 69" (434 MHz, 200W ), y posteriormente de 4 generadores con una potencia de 1-2 kW [137] .
En 1977, el concepto de von Ardenne "Selectotherm" [86] se introdujo como una combinación de calefacción del sistema de infrarrojo cercano (IR-A) con calefacción localizada por medio de un emisor de barrido de radiofrecuencia (27,12 MHz). En 1978, se presentó una solución similar de Pomp-Siemens, donde en lugar de calentamiento por infrarrojos, se utilizó calentamiento por microondas con antenas dipolo con una frecuencia de 433 MHz y 2450 MHz, que resultó ser un fracaso. [104] . Posteriormente, Siemens , que anteriormente había mostrado la mayor actividad investigadora en el campo de la hipertermia, cerró el programa de hipertermia.
Entre 1976 y 1978 comenzó el desarrollo de todas las principales tecnologías de calentamiento profundo. La ineficiencia del calentamiento inductivo (Magnetrod [138] y otros) ya se demostró en la etapa inicial (<20% del calentamiento efectivo) y, por lo tanto, se abandonó, aunque de vez en cuando se realizan intentos fallidos para resucitar este método [139 ] [140 ] .
El método capacitivo demostró ser efectivo. Ya en 1976, Levin et al. informó el uso de un prototipo capacitivo con una frecuencia de 13,56 MHz y tres pares de electrodos que forman un campo "cruzado" [141] . La máquina de Levin siguió siendo un prototipo, aunque se utilizaron algunas ideas de su diseño para crear el sistema Synchrotherm.
En 1976-1978. La tecnología RF capacitiva con una frecuencia de 8 MHz se desarrolló y comercializó en 1980 bajo la marca registrada "Thermotron-RF8" (Thermotron-RF8) ( Yamamoto Vinita Co. Ltd. Archivado el 13 de diciembre de 2014 en Wayback Machine , Japón). No carente de deficiencias, "Termotron-RF8" fue la primera máquina hipertérmica estable diseñada con una clara comprensión de las ventajas y desventajas de la tecnología capacitiva.
El calentamiento capacitivo tiene una serie de desventajas inherentes , incluido el calentamiento significativo de la capa de grasa subcutánea, la inestabilidad del campo de RF de baja frecuencia y su dependencia del tamaño de los electrodos, su ubicación, la distancia entre ellos y los parámetros dieléctricos de los tejidos. , y la facilidad de formación de "puntos calientes". En "Thermotron", se utilizó un enfriamiento intensivo (hasta -5 °C) para compensar el sobrecalentamiento del tejido subcutáneo, y la irregularidad del campo se minimizó al fijar los electrodos en el marco, asegurando su disposición estrictamente opuesta.
La mayoría de los especialistas en Europa y EE. UU. inicialmente rechazaron el concepto capacitivo, refiriéndose a sus evidentes deficiencias. En cambio, se propuso la tecnología de (multi)emisores circulares (envolventes) para crear un foco ajustable en tejidos profundos a través de la interferencia de la radiación de varios emisores circundantes sin un calentamiento superficial significativo. Los cálculos principales los hizo Guy a principios de los años 70. [142] [143] Se entendió que esta tecnología depende en gran medida de la frecuencia, ya que las frecuencias bajas (menos de 40 MHz) con una longitud de onda larga (>0,8 m en tejidos a ε=80) enfocan suavemente en tejidos profundos, y más altas frecuencias (más de 150 MHz) con una longitud de onda más corta desdibujan el foco debido a una profundidad de penetración insuficiente (<6 cm).
En 1979-80. se desarrollaron varias soluciones de radiación a la vez: la tecnología de la “antena de fase anular” (annular phased-array, APA) de BSD Corp. con una frecuencia de 50-110 MHz, tecnología coaxial (TEM) Lagendijk et al. [144] con una frecuencia de 10-80 MHz y tecnología de 4 haces "matched phased antenna" (matched phased array, MPA) [145] . La primera tecnología se lanzó al mercado en los años 80. al igual que el sistema BSD-1000, los dos últimos siguieron siendo prototipos, aunque Lund (Suecia) intentó comercializar la tecnología MPA bajo la marca Variophase. Cuando se probaron en maniquíes, todos los sistemas mostraron aproximadamente la misma capacidad para formar un foco profundo, pero en la práctica clínica no se ha logrado el calentamiento selectivo de tejido profundo y las tecnologías TEM y MPA han mostrado una eficiencia de calentamiento insuficiente (<50 % de los procedimientos exitosos) [ 146] .
El sistema BSD-1000 en serie incluía 16 radiadores de bocina emparejados (8 pares) agrupados en dos octógonos, alimentados sincrónicamente desde un amplificador con una frecuencia de 50-110 MHz. Los primeros informes fueron extremadamente optimistas y reportaron tasas de éxito superiores al 70 % (≥42 °C). Los estudios posteriores en grupos grandes han sido mucho menos prometedores, con solo el 30-50% de los procedimientos con éxito) [145] [146] .
Desde 1980 , la copia de archivo de NPO Istok fechada el 11 de diciembre de 2014 en Wayback Machine ha lanzado una serie de sistemas de hipertermia bajo la marca Yacht: sistemas de hipertermia de superficie Yacht-2 (2.450 MHz), Yacht-3 (915 MHz) y "Yakhta- 4" (533 MHz) y el sistema de hipertermia combinada general y local "Yakhta-5". "Yachta-5" repite conceptualmente el concepto anterior de von Ardenne "Selectotherm", pero utiliza radiación con una frecuencia de 13,56 MHz para calefacción del sistema y un sistema capacitivo con una frecuencia de 40,68 MHz para calefacción local. Aunque una cantidad significativa de estos dispositivos se han producido en la URSS y luego en Rusia desde 1985, algunos de ellos están actualmente en uso.
Durante este período, se probaron alrededor de 30 prototipos en los Estados Unidos [38] [39] [40] . Breakthrough Medical, Genemed, Omron, Olympus, Japan Crescent Co Ltd (Japón), Labthermex, Lund Scientific (Suecia), SMA (Italia), Getis (Alemania), Sairem Ets (Francia) [147] , GKNPTs im. Khrunichev presentó sus conceptos, que a menudo parecían prometedores, pero seguían siendo prototipos. Los conceptos de Bruker, ODAM (Francia) y Enthermics (EE. UU.) entraron en producción, pero se retiraron después de que fracasaran los ensayos clínicos. De los nuevos sistemas, solo los productos del Instituto von Ardenne y Heckel Medizintechik pudieron afianzarse en el mercado. No se observó un progreso significativo en las tecnologías existentes; por el contrario, en algunos casos, las nuevas mejoras técnicas empeoraron los resultados clínicos.
Después de 1985, se presentaron varios sistemas hipertérmicos de radiofrecuencia capacitiva con una frecuencia operativa de 13,56 MHz: Oncocare de Bruker, Jasmine 3.1000 de ODAM (Francia), HEH-500 C de OMRON [148] [ 149] (Japón), Endoradiotherm 100A de Olympus [150] (Japón), IH-500T de Japan Crescent Co Ltd (Japón). Jasmine era un potente sistema de tipo capacitivo con un aplicador superior y dos inferiores, cada uno con un generador de RF de 600 W independiente (1800 W en total) capaz de cambiar el enfoque variando la potencia de salida de cada aplicador [151] . Aunque se mostró una buena distribución del calor en el fantoma [152] , el efecto clínico fue más que modesto [153] . El sistema Oncocare tenía un diseño de sistema capacitivo clásico de 13,56 MHz/600 W con dos electrodos simétricos y mostró resultados clínicos similares [154] . Ambos sistemas fueron retirados tras la publicación de los resultados clínicos en 1989-1996. El sistema HEH-500 C (OMRON) tenía un diseño similar al de Oncocare: dos electrodos redondos simétricos con un generador de 500 W, pero también tenía un aplicador intraluminal. A pesar de los ensayos clínicos intensivos [155] [156] [157] [158] , el desarrollo del HEH-500 C se interrumpió alrededor de 2000, y las últimas publicaciones abordaron los problemas técnicos de calefacción y refrigeración [159] [160] . El IH-500T (Japan Crescent Co Ltd) era similar al HEH-500 C pero usaba una potencia baja de menos de 100 W [161] El Endotherm 100A estaba diseñado solo para uso intraluminal y también se suspendió alrededor de 2005 después de los ensayos clínicos. [162] [163] .
A finales de los 80. El sistema BSD-1000 fue reemplazado por el nuevo concepto BSD-2000 con un aplicador SIGMA-60 completamente nuevo [164] [165] . Los radiadores de bocina fueron reemplazados por 8 antenas dipolo emparejadas con diferentes respuestas de frecuencia (70-100 MHz en lugar de 50-110 MHz en BSD-1000) y control de amplitud y fase de computadora mejorado. A pesar de los mejores parámetros técnicos del nuevo sistema [166] , el calentamiento profundo fue igual [167] o peor que el BSD1000 [168] . La toxicidad aguda limitó el procedimiento en el 50% de los casos y el estrés sistémico en el 30% de los casos [167] ; los mismos parámetros de toxicidad persistieron hasta finales de la década de 2000 [169] .
Alrededor de 1987, von Ardenn, en colaboración con el Departamento de Dermatología de la Clínica Charite, desarrolló un nuevo concepto abierto (sin cápsula), IRATHERM, basado en el uso de radiación infrarroja cercana (IR-A, 760–1400 nm) [115 ] . En 1992, se presentó el sistema para hipertermia general extrema "IRATHERM 2000" ( copia de archivo de IRATHERM 2000 del 13 de diciembre de 2014 en Wayback Machine ) con 5 grupos de emisores: 2 ventrales y 3 dorsales. Los datos de fase I/II están disponibles sobre la eficacia y la seguridad de IRATHERM 2000 [115] [116] , pero los datos de ECA no están disponibles.
El principal problema del concepto abierto de IR-A es la resistencia activa del cuerpo al calor. La potencia de enfriamiento por sudoración puede alcanzar los 1400 W, lo que conlleva un alargamiento del período de calentamiento (hasta 5-7 horas hasta alcanzar los 42 °C), pérdidas importantes de líquidos (hasta 2 l/h) y el desarrollo de deshidratación. y trastornos electrolíticos; esto crea la necesidad de una monitorización eficaz del equilibrio electrolítico y de las constantes vitales y aumenta la tasa de complicaciones [116] .
En 1994, se introdujo el sistema para hipertermia general moderada (hasta 40,5 ° C) "IRATHERM 1000" ( copia de archivo de IRATHERM 1000 del 13 de diciembre de 2014 en Wayback Machine ), y en 1999 - un sistema para hipertermia general leve (hasta a 38,5°C) "IRATHERM 800" ( IRATHERM 800 Archivado el 13 de diciembre de 2014 en Wayback Machine ), ambos principalmente para uso no oncológico.
En los años 90. Se presentó el sistema IR-A abierto Heckel HT3000 para hipertermia general , de hecho, un análogo simplificado del concepto de von Ardenne, con solo 4 emisores ubicados solo ventralmente. Esto reduce la "puerta" para la radiación y puede conducir a un mayor tiempo de calentamiento y toxicidad de la piel. Al mismo tiempo, el sistema HT3000 utiliza una cama funcional convencional con un colchón cómodo en lugar del diván rígido IRATERM, que a menudo causa úlceras por decúbito (8% grado III-IV) [170] . No hay datos de seguridad o eficacia clínica disponibles para el sistema HT3000.
Alrededor de 1995, Enthermics Medical Systems, desarrollado por Robins et al., introdujo el sistema Aquatherm para la hipertermia general [171] . en la Universidad de Wisconsin [172] . El sistema se basa en el calentamiento por infrarrojo lejano (IR-C) y se desarrolló originalmente pensando en la transpiración. El paciente se coloca en un cilindro hueco (excepto la cabeza), cuya superficie se calienta a 65°C (55-70°C), y por lo tanto se convierte en un emisor de infrarrojos, principalmente en el rango IR-C; la temperatura del aire en la superficie de la piel alcanza los 45-55°C. Debido a la alta humedad en el cilindro (>90%), la transpiración se bloquea y la pérdida de calor residual por respiración y convección es insignificante. Como resultado, el calentamiento es rápido (<80 min.) y se puede lograr a baja potencia (500-1000 W) y sin pérdida significativa de líquido. Después del fracaso de un ensayo clínico en 2004 [173] , se retiró Aquaterm.
Dos prototipos capacitivos con una frecuencia de 40,68 MHz denominados "Superterm EP-40" y "Extraterm" se desarrollaron en el Centro Médico Radiológico (Obninsk) en colaboración con los GKNPT. Khrunichev alrededor de 1995. "Supertherm EP-40" en su conjunto copia el esquema de diseño de "Thermotron" con electrodos planos opuestos fijados en el pórtico. "Extratherm" repite la idea de "Selectotherm" von Ardenne con electrodos de exploración. Los datos sobre su eficacia y seguridad son escasos.
En NPO "Polyot" (Nizhny Novgorod), alrededor de 1995, se desarrolló un sistema de hipertermia general " South-VCHG" , pero sin instalación para calefacción local. No hay suficientes datos para evaluar su eficacia y seguridad.
Alrededor de 1998, apareció el sistema local capacitivo italiano Synchrotherm-RF (Synchrotherm-RF) de Due.R srl, generalmente basado en las ideas de Levin en los años 70. [141] , pero realizado según el circuito capacitivo clásico (13,56 MHz / 600 W) con dos electrodos (sin campos cruzados). Alrededor de 2005, se introdujo el sistema Synchronotherm-Pulsar con dos pares de electrodos cruzados y el doble de potencia (1200 W). Synchrotherm, al igual que el prototipo de Levin, disponía de electrodos flexibles sin fijación rígida, lo que difícilmente puede considerarse una buena solución a una frecuencia de 13,56 MHz, teniendo en cuenta la inevitabilidad de la formación de "puntos calientes" al desviarse de la planaridad debido a la buena inestabilidad conocida del campo RF cercano en el rango de alta frecuencia (3-30 MHz). Estos errores, perdonables para los años 70, fueron un claro anacronismo en la antesala de los 2000, y provocaron el declive de Synchrotherm en 2011. No hay datos sobre la eficacia y seguridad de los sistemas Synchrotherm.
En 2000, se introdujo un nuevo aplicador para el sistema BSD-2000 Sigma-Eye (SIGMA-Eye) [174] con ajuste 3D debido a la insuficiente capacidad de enfoque del aplicador 2D SIGMA-60 anterior. Además de triplicar el número de antenas (total 24 en 3 grupos), se aumentó la frecuencia a 100 MHz para reducir el tamaño del pico central. Aunque se informó un ajuste mejorado [175] , la capacidad de calentamiento del nuevo aplicador fue de 2 a 2,5 veces peor que la del aplicador SIGMA-60 anterior [176] , con la formación de un "punto caliente" justo en frente del el área objetivo es casi inevitable [177] , la localización de otros "puntos calientes" es difícil de predecir [178] y, en general, hay un calentamiento homogéneo de todo el volumen en lugar de un calentamiento selectivo del área objetivo [4] . La termometría en tiempo real es la única forma de controlar el proceso, pero no existe una solución técnica satisfactoria para esto. De hecho, la termometría por RM es la única solución , pero todavía es relativamente aplicable solo para la termometría pélvica y de las extremidades, con una serie de limitaciones [176] . Además, la termometría MR incorporada convierte al BSD-2000 en una tecnología exclusivamente de investigación debido a su alto costo y complejidad en el uso y mantenimiento.
Alrededor de 2000, se introdujo el innovador concepto EHY2000 de Oncotherm , basado en una nueva tecnología de electrohipertermia modulada (MEHT). La idea principal de la tecnología es el uso de efectos de campos electromagnéticos independientes de la temperatura basados en la absorción de energía, el calentamiento extracelular y la modulación, negando el papel central de la temperatura. El sistema capacitivo con una frecuencia de 13,56 MHz y una potencia de 150W tiene un diseño inusual: en lugar del concepto de alta potencia y refrigeración intensiva, se aplica el concepto de baja potencia y refrigeración fisiológica moderada; la necesidad de termometría se elimina mediante el uso de baja potencia y un "sensor de piel"; Para garantizar la estabilidad del campo de RF y aumentar la absorción de energía en el área de interés, se utilizaron electrodos funcionalmente asimétricos (similares al esquema monopolar en electrocirugía) y una modulación fractal especial de la frecuencia portadora. Actualmente, se han iniciado y se están llevando a cabo varios ensayos aleatorios sobre electrohipertermia modulada.
En 2006, el sistema Celsius TCS de Celsius 42+ (Alemania) entró en el mercado. El sistema es una réplica de un sistema capacitivo tradicional de 13,56 MHz / 600 W con dos electrodos rígidos simétricos y enfriamiento superficial intenso (similar a los sistemas Oncocare, Synchronotherm, HEH-500 C, Getis, etc. que han desaparecido o han sido retirados del mercado). ). Inicialmente, el fabricante utilizó datos clínicos de otros sistemas para promocionarlo [179] . El calentamiento mostrado in vivo demostró ser insatisfactorio [180] . Un estudio de fase II en cáncer colorrectal metastásico fracasó [181] [182] .
Alrededor de 2009, Oncotherm desarrolló el nuevo sistema "multilocal" EHY-3010 ML . Se afirma que el uso de la tecnología de electrodos tejidos de tamaño prácticamente ilimitado permite actuar simultáneamente sobre múltiples tumores y metástasis sin calentamiento sistémico y sobrecalentamiento de los tejidos sanos.
Hay un interés explosivo en la hipertermia en China. ZongHen Medical (línea ZD), Shanghai Songhang Industry (línea ZRL), Jilin MoreStep (línea NRL) y otros presentaron varios sistemas de hipertermia desarrollados en el género del eclecticismo técnico . Un ejemplo típico es el sistema MoreStep NRL-3000 : basado en el diseño básico de Thermotron (pórtico con electrodos opuestos fijos), pero con una frecuencia ISM abierta de 13,56 MHz, pares de electrodos cruzados (idea LeVeen) y una cápsula para hipertermia general combinada (idea von Ardenne).
Hasta ahora, no hay datos que confirmen la efectividad de los nuevos conceptos chinos. Un ECA de fase II sobre termoquimioterapia (TCT) (40,68 MHz, 1500 W, electrodos cruzados) realizado en 80 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas fue negativo, no hubo diferencias en los resultados clínicos (p = 0,69) [183] . Se informó que la TCT mejora la calidad de vida (CdV) (solo para el total de 4 parámetros, mientras que no hubo diferencias significativas para cada parámetro individualmente), pero la CdV es importante en los cuidados paliativos, no en los cuidados radicales.
A principios de 2015, BSD Medical Corporation se retiró de la hipertermia y se centró por completo en la ablación térmica, cambiando su nombre a Perseon Corporation [50] .ː Los activos de hipertermia de BSD Medical fueron absorbidos por la recién formada Pyrexar MedicaL [51] .
Alrededor del año 2000, se introdujo la primera tecnología hipertérmica de electrohipertermia no dependiente de la temperatura , desarrollada por el biofísico húngaro A. Sas. En vista del creciente número de pruebas de la inconsistencia del concepto de temperatura de la hipertermia, en la electrohipertermia se hizo hincapié en los efectos no térmicamente dependientes de los campos electromagnéticos, cuya existencia misma fue negada después de Christie en los años 30. [18] formuló el "dogma térmico".
Actualmente se implementan y comercializan una serie de tecnologías no térmicas basadas en el efecto directo de campos electromagnéticos [46] (Ver. Terapia electromagnética oncológica ). Después de que la tecnología no térmica de "campos antitumorales" ( Tumor Treating Fields (TTF)) de NovoCure Ltd Archivado el 18 de diciembre de 2014 en Wayback Machine (Israel) completó con éxito un estudio de fase III [184] en los EE. UU. (y el estudio se terminó antes de lo previsto debido a los primeros resultados positivos [185] ) y recibió la aprobación de la FDA para uso clínico [186] , ya no es posible negar la realidad de los efectos del campo eléctrico. En 2009, se demostró experimentalmente que los efectos no térmicos pueden ser 2 o 3 veces más potentes que los efectos térmicos [187] .
La finalización exitosa del estudio TTF y su aprobación por la FDA en menos de 5 años es especialmente significativa en el contexto del fracaso de los estudios de hipertermia y la negativa de la FDA a emitir aprobaciones para el uso de tecnologías de hipertermia en los EE. UU. durante 25 años [ 188] , [189] .
La tecnología de electrohipertermia modulada como tecnología de hipertermia no térmicamente dependiente es un ejemplo de una posible dirección para el desarrollo posterior de la hipertermia oncológica.
Después de más de 50 años de intenso desarrollo, a pesar de la presencia de casi 10.000 publicaciones (según PubMed), 50 monografías y guías, y más de 700 estudios clínicos, la hipertermia no ha entrado en la práctica de la oncología.
En los Estados Unidos, el líder mundial en número y volumen de investigación sobre hipertermia, todavía no se ha aprobado ningún dispositivo de hipertermia profunda para uso clínico (solo con fines humanitarios y de investigación) [188] [189] . Aunque en las décadas de 1980 y 1990 casi todas las principales universidades de los Estados Unidos tenían programas de hipertermia, en la actualidad la hipertermia se ha conservado solo en el pequeño Instituto de Cáncer privado James Beecher Beecher . El último programa de investigación en la Universidad privada de Duke [189] con el apoyo del fabricante de equipos de hipertermia BSD Medical Corporation [188] se cerró en 2013, se detuvo la investigación en curso [190] ). El patrocinador del programa, BSD Medical, se deshizo de sus activos de hipertermia en 2015 y cambió su nombre a Perseon Medical para centrarse únicamente en la ablación térmica [50] (quebró en agosto de 2016 [191] ).
Las guías de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN, EE. UU.) mencionan (pero no recomiendan) la hipertermia como una de las posibles opciones de uso en el cáncer de mama locorregional recurrente (cáncer de la pared torácica) y en los sarcomas de tejidos blandos tras el fracaso de la cirugía o la radiación. tratamiento, es decir, como terapia de 3ª-4ª línea (terapia de "último recurso"). La inclusión de la hipertermia para el cáncer de mama en 2007 provocó un debate y una controversia considerables entre los miembros del comité de la NCCN y se convirtió en una recomendación de Categoría 3 (basada en cualquier nivel de evidencia con desacuerdo significativo). En particular, se opuso Beryl McCormick Archivado el 26 de octubre de 2014 en la Wayback Machine del Departamento de Oncología Radioterápica del Memorial Sloan-Kettering [192] .
En 2005, el gobierno australiano, basado en una revisión sistemática fundamental de la hipertermia por microondas [193] realizada por el Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud, que concluyó que no había evidencia de la efectividad de la hipertermia, detuvo la investigación clínica adicional sobre la hipertermia, retiró la registro de equipos de hipertermia y reembolso prohibido del costo del tratamiento de hipertermia de las cajas del seguro obligatorio.
Tras la publicación en 2000 de un estudio realizado por el Grupo holandés sobre hipertermia profunda [136] , el Ministerio de Salud holandés aprobó la hipertermia para su uso en combinación con radioterapia para el cáncer de cuello uterino localmente avanzado.
En 2005, el Comité Conjunto Federal (G-BA) de Alemania, basándose en una revisión sistemática de 800 páginas [194] , concluyó lo siguiente:
"Con respecto al método de 'hipertermia' (que incluye, entre otros, hipertermia general, hipertermia local, hipertermia como terapia adyuvante además o en combinación con radioterapia o quimioterapia)", esta revisión no confirmó que la eficacia, la necesidad médica, y la relación calidad-precio de estos procedimientos terapéuticos, en comparación con los métodos que ya pagan las HMO, puede darse por sentado de acuerdo con el estado actual del conocimiento científico. Por lo tanto, este método no puede ser aprobado para el reembolso por parte del seguro médico obligatorio en atención ambulatoria.G -BA decide sobre la exclusión de la hipertermia.
Después de 2005, la hipertermia se excluyó oficialmente de la lista de métodos aprobados para uso clínico en Alemania. Las autoridades austriacas tomaron una decisión similar en 2010 sobre la base de dos revisiones sistemáticas independientes [195] [196] del Instituto Ludwig Boltzmann para la Evaluación de Tecnología Médica Archivado el 5 de octubre de 2016 en Wayback Machine (Viena, Austria), encontrando nuevamente la la evidencia de la efectividad de la hipertermia es insuficiente. En respuesta a las críticas a la revisión por parte de la comunidad de hipertermia [197] , se confirmó que, debido a pruebas insuficientes, la hipertermia no podía incluirse en la lista y se señaló el fuerte interés comercial de los principales autores de publicaciones sobre hipertermia. [198] Esfuerzos para asegurar la inclusión en la lista de hipertermia tras la publicación de Issels et al. (2010) [169] no tuvieron éxito. Sin embargo, la hipertermia en Alemania la paga un seguro privado, y en Italia está incluida en la lista de métodos permitidos.
En Japón, tras el fracaso de dos ECA internacionales multicéntricos de fase III [130] [131] , la hipertermia se ha eliminado de forma efectiva en todos los entornos estatales y universitarios, aunque técnicamente sigue siendo un método aprobado.
En Rusia, la hipertermia figura como radiomodificador en la lista de atención médica de alta tecnología. Todas las recomendaciones metodológicas disponibles (sobre el tratamiento de lesiones por radiación tardía [199] , termoradioterapia del cáncer de próstata [200] y programas multicomponente para el tratamiento del cáncer de cuello uterino, vulva, vagina y recto bajo el efecto radiosensibilizador de la hipertermia láser local [201 ] ) han caducado. No hay información sobre la aplicación de estas técnicas fuera de los institutos de desarrollo. No hay otras recomendaciones para el uso de la hipertermia.
Aunque la mayoría de los estudios informan una tolerabilidad y seguridad satisfactorias de la hipertermia, la seguridad de la hipertermia no puede considerarse probada. La incidencia de complicaciones inmediatas en la hipertermia supera el 50% [169] [202] , lo que difícilmente puede considerarse aceptable para uso clínico. Las preguntas sobre el aumento de la metástasis y el daño térmico en los tejidos profundos durante la hipertermia siguen abiertas.
La mayoría de los estudios han mostrado una tendencia hacia una supervivencia reducida en la hipertermia y, en algunos casos, se ha demostrado una disminución significativa de la supervivencia [130] [173] . Se ha demostrado una mejoría en la supervivencia en solo 2 ECA de cáncer de cuello uterino [136] [203] , pero estos estudios tienen un sesgo crítico y sus resultados son desmentidos por los resultados negativos del último ECA de alta calidad [130] y los resultados de estudios repetidos [204] [205] .
La disminución de la supervivencia puede deberse a la progresión de la enfermedad (recurrencia/metástasis) y/o daño térmico a los órganos internos. Algunos ECA han mostrado un aumento en las tasas de metástasis [206] , otros han reducido la supervivencia sin un aumento en las tasas de metástasis [131] [169] [202] [207] ; en algunos estudios, los autores evitan averiguar las razones de la disminución de la supervivencia [130] . El empeoramiento de la supervivencia en la hipertermia en ausencia de crecimiento de metástasis y recurrencias locales, que se muestra en varios ECA [131] [169] , sugiere el papel de las lesiones térmicas no identificadas de los órganos internos.
El problema del daño térmico a órganos y tejidos profundos durante la hipertermia no se ha investigado adecuadamente. No hay estudios que evalúen las complicaciones inmediatas de la hipertermia profunda, aunque se sabe que en los tumores superficiales la incidencia de quemaduras varía a un nivel del 30-46%, incluyendo un 16-18% de toxicidad III-IV [202] [208] [209] , a pesar de que la temperatura superficial está bastante bien controlada. No hay razón para creer que la frecuencia de "puntos calientes" es menor en hipertermia profunda con control térmico muy condicional. Hay informes de complicaciones tardías debidas a lesiones térmicas, en particular, osteonecrosis avascular en niños y adolescentes [210] [211] , fracturas costales, necrosis de partes blandas [212] . También se produce neurotoxicidad [213] .
En el estudio de Valdagni (1988) [214] , en el grupo de termoradioterapia (18 personas), hubo 4 casos de letalidad independiente del tumor, incluyendo un caso de toxicidad grado 5 (rotura letal de la arteria carótida), y dos casos de osteonecrosis de grado IV. Dos casos de rotura carotídea por hipertermia son descritos por Lindholm et al. (1990) (uno fue fatal). [215] Un ECA de fase III interrumpido sobre termoquimiorradioterapia para el cáncer de cuello uterino [204] notificó una muerte relacionada con el tratamiento.
Tanto la tasa de metástasis [106] [216] como la termotoxicidad de la hipertermia aumentan con el aumento de la temperatura , lo que define el rango terapéutico negativo de la hipertermia .
Aunque se ha informado que la hipertermia generalizada es razonablemente segura con un control adecuado de los signos vitales, puede conducir al desarrollo del síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS, por sus siglas en inglés) [217] , y un único ECA de fase III sobre hipertermia generalizada [173] mostró empeoramiento supervivencia.
El concepto original de hipertermia a principios de los años 60. se basó en el bien conocido defecto del flujo sanguíneo del tumor: la hipovascularización convierte al tumor en una "trampa de calor" y permite que se sobrecaliente en relación con los tejidos circundantes, que se enfrían de manera efectiva mediante el flujo sanguíneo inducido térmicamente; el calentamiento por encima de 43-44°C causa la muerte del tumor, aunque se desconocía el mecanismo exacto. [30] [31] [32] Este enfoque se denomina hipertermia extrema. La toxicidad de este enfoque fue bien reconocida, y Crile escribió explícitamente que la hipertermia extrema debería usarse solo en el caso de tumores radiorresistentes.
A mediados de los 60. Manfred von Ardenne afirmó "el descubrimiento de una región de selectividad casi infinita entre las células cancerosas y las células sanas en el tratamiento del cáncer por hipertermia extrema" [33] . La posición sobre el aumento de la sensibilidad térmica de los tejidos malignos formó la base del concepto de hipertermia.
en los años 70 ha surgido la idea de la posibilidad de una selectividad casi infinita de calentamiento extremo, basada principalmente en el trabajo de Storm et al., quienes reportaron un increíble gradiente de temperatura de 8-10 °C entre el tumor y los tejidos circundantes [218] .
En los 80s. El concepto de hipertermia extrema finalmente se completó después de explicar las características de temperatura del flujo sanguíneo del tumor: el calentamiento por encima de 42,5 °C provoca una caída en el flujo sanguíneo del tumor debido al angiobloqueo causado por la estructura defectuosa de los vasos tumorales recién formados, seguido del desarrollo de hipoxia. acidosis y necrosis del tejido tumoral [1] .
La conciencia de las limitaciones de la hipertermia extrema, en particular, la imposibilidad de calentar a temperaturas extremas debido a la toxicidad limitante, condujo a un intento de "restablecer" la hipertermia: en lugar de extrema, el concepto de hipertermia "moderada" (40-42 °C ) fue propuesta [45] , en base a su capacidad para aumentar el flujo sanguíneo y la oxigenación de los tejidos tumorales, descubierta por Song et al. [219] .
La ineficacia de la hipertermia moderada ha llevado a un retorno encubierto a la hipertermia extrema [220] , así como al surgimiento del concepto de hipertermia superextrema "crítica" (43,5-44 °C) [3] .
La opinión predominante es que la falta de implementación de la hipertermia refleja sus limitaciones intrínsecas [42] [46] [47] [49] [221] [222] [223] [224] [225] [226] [227] [228] [229 ] [230] , y se asocia con el fracaso del concepto de temperatura de la hipertermia oncológica .
La hipertermia extrema (≥42°C) no es posible debido a la toxicidad limitante [38] [231] debido a la virtual ausencia de diferencias en la sensibilidad térmica entre tejidos sanos y malignos, así como a la insignificancia del gradiente de temperatura entre el tumor y tejidos sanos circundantes.
Los primeros datos in vitro sobre una sensibilidad térmica significativamente más alta de los tejidos malignos se cuestionaron de inmediato [232] [233] [234] ; se ha demostrado que la mayoría de estos resultados se debieron a defectos en los primeros experimentos en líneas celulares aisladas [114] . Burger ya demostró en 1967 que el daño térmico a los tejidos sanos in vivo comienza después de los 41°C [235] [236] . En la actualidad, se puede considerar reconocido que no existen diferencias significativas en la termorresistencia entre células sanas y malignas, incluso in vitro : “Al aplicar hipertermia in vitro, no existen diferencias fundamentales entre la respuesta de las células normales y malignas” [112] ; tampoco hay quimiopotenciación in vitro significativa [237] .
Al mismo tiempo, el gradiente de temperatura entre el tumor y los tejidos sanos circundantes durante el calentamiento capacitivo no supera 1 °C [238] y, en el caso de, por ejemplo, la tecnología de emisores de cintura, los tejidos circundantes se calientan con más fuerza. que el tumor [4] . Esto pone en duda la suficiencia y la propia existencia de un rango terapéutico de hipertermia.
Una serie de hechos [38] y premisas teóricas [47] sugieren que el rango terapéutico de la hipertermia en algunos casos puede ser negativo [231] .
El regreso real a la hipertermia extrema y el advenimiento de la tecnología de calefacción crítica (por encima de 42,5 °C) [3] se debe a la aparente subestimación de la historia de la hipertermia: dado que la hipertermia extrema (>42,5 °C) nunca se había logrado hasta ahora, se puede suponer que si se implementara técnicamente, sería efectivo. Los resultados de los experimentos sobre una combinación de hipertermia general y local (OH + LH) refutan esta opinión. Allá por los años 90. en un experimento sobre sarcomas en perros, se demostró que esta combinación proporciona un calentamiento significativamente mejor - hasta 42,9°C con OH+LH versus 41,3-41,7°C con OH y 39,9°C con LH (p=0,0012), - y el calentamiento en OG+LG es mucho más uniforme [105] . Dosis térmica CEM 43° T90 [pág. 11] en el grupo OH+LH fue 12 veces mayor que en el grupo LH (49 min. y 4 min., respectivamente) [106] . Sorprendentemente, este calentamiento casi ideal resultó en resultados mucho peores que la LH: el control local no mejoró (p=0,59), pero las metástasis en el grupo OH+LH se desarrollaron significativamente 2,4 veces más a menudo (p=0,02), con un tratamiento significativamente mayor. toxicidad [106] . Estos datos contradicen directamente el concepto térmico de hipertermia y sugieren que la hipertermia extrema puede ser una ilusión incluso si es técnicamente factible. Varios otros resultados confirman esta suposición: en particular, Hiraoka et al. informó que el efecto clínico al calentar <43 °C es mejor que a >43 °C [216] ; von Ardenne abandonó rápidamente el concepto combinado de Selectotherm, y el sistema similar de Pomp-Siemens [104] tampoco tuvo éxito clínico.
Ni un solo estudio de hipertermia hasta finales de los 90. no pudo mostrar una correlación entre los resultados clínicos y la temperatura (solo un estudio mostró una correlación con la temperatura mínima, pero en combinación con el tamaño del tumor [239] ), y por lo tanto, desde 1996, el análisis de la temperatura se ha omitido de los estudios. En 2010, un equipo de autores del Centro de Hipertermia de la Universidad Erasmus (Rotterdam, Holanda) [p. 12] mostró en un extenso estudio retrospectivo que, después de ajustar por el tamaño del tumor, una dosis térmica de CEM de 43 °C T90 [p. 11] no se correlaciona con ningún resultado clínico [240] . Estos datos atestiguan el fracaso del concepto de temperatura de la hipertermia oncológica.
Los problemas interrelacionados de focalización de la radiación y control térmico se presentan como el principal o uno de los principales problemas técnicos de la hipertermia, cuya solución puede resolver los problemas de la hipertermia en su conjunto [241] , [242] . Las críticas indican que el enfoque y el control dentro de la hipertermia oncológica pueden ser un problema intratable [42] [176] [221] [223] [225] [226] [227] [228] [243] .
La focalización es problemática porque en el 95 % de las indicaciones de hipertermia, es decir, en el caso de tumores múltiples, tumores grandes, tumores de localizaciones sensibles y tumores profundos, la focalización artificial es ineficaz, ya que la focalización artificial incluirá inevitablemente un volumen mucho mayor de células sanas. tejidos El foco de temperatura, en contraste con el foco de radiación cuando se utilizan colimadores multiláminas, puede ser redondo (elíptico) o cilíndrico; es imposible obtener un gradiente de temperatura marginal lo suficientemente pronunciado, como en la radiocirugía, por lo que la hipertermia no calienta suficientemente los bordes del tumor o daña los tejidos sensibles; el foco de temperatura durante la hipertermia externa (a diferencia de la hipertermia intersticial) es muy inercial, se forma en decenas de minutos y no se puede cambiar rápidamente en el caso de, por ejemplo, la localización móvil del tumor (por ejemplo, excursión respiratoria en el pulmón o cavidad abdominal) por lo tanto, si es necesario, debe capturar toda la zona de desplazamiento del volumen objetivo, es decir, un volumen aún más significativo de tejidos sanos. La inclusión de una cantidad importante de tejidos sanos, especialmente en las localizaciones sensibles, en la zona de hipertermia conduce a un aumento de la toxicidad. Finalmente, el enfoque profundo, incluso sin tener en cuenta la captura de tejidos sanos, es en sí mismo un problema técnico complejo y aún no resuelto debido a la contradicción entre la longitud de onda y la profundidad de penetración (para crear un enfoque preciso, una onda corta con un se necesita una profundidad de penetración significativa, pero la profundidad de penetración disminuye rápidamente con respecto a la disminución de la longitud de onda). El problema se ve agravado por los "puntos calientes", que no se pueden prevenir ni controlar incluso con el mejor control térmico [176] .
La termometría en la hipertermia oncológica es fundamental para el control de la seguridad, que se asocia principalmente a la formación de los denominados. "puntos calientes" [pág. 13] . Los "puntos calientes" profundos son especialmente peligrosos, ya que los tejidos profundos no tienen termorreceptores y están prácticamente desprovistos de nocicepción, y por lo tanto, el paciente no siente dichos puntos y el daño que causan. Es imposible evitar la formación de "puntos calientes" en el marco de la hipertermia, ya que requiere el uso de alta potencia (0,5-2 kW) en el rango de frecuencia del campo lábil (3-100 MHz). Cualquier opción para el control térmico, incluido el control MR, en principio no puede resolver el problema de los "puntos calientes" y solo permite evitar los más grandes y peligrosos de ellos [177] . La termometría invasiva tradicional con 2-4 sensores es prácticamente inútil en términos de control de seguridad, por lo que actualmente ha caído en desuso [243] .
El problema del control térmico efectivo parece irresoluble debido a la falta de rango terapéutico de la hipertermia , por lo que la mejora del control térmico conduce a una disminución del calentamiento y de la efectividad de la hipertermia. Por ejemplo, un estudio de fase II RTOG 89-08, realizado con equipos mejorados con control térmico mejorado para corregir deficiencias en estudios anteriores de RTOG, no mostró ningún efecto [244] , aunque un estudio anterior de fase II había sido positivo. Las mejoras en el enfoque y el control térmico en el sistema BSD-2000 han dado como resultado consistentemente un peor calentamiento en comparación con los modelos anteriores [168] [177] .
Finalmente, si de repente se puede resolver el problema de la localización precisa del calentamiento bajo exposición a radiofrecuencia, el método resultante ya no será hipertérmico, ya que es claro que si es posible calentar con precisión el volumen objetivo al nivel del daño celular directo ( HITT-TA), esto debe hacerse. De manera similar, la tecnología de ultrasonido enfocado de alta intensidad ( HIFU ), originalmente posicionada como hipertérmica, se ha posicionado en la región HITT (65-85°C) a medida que la tecnología ha mejorado. Cualquier tecnología de radiofrecuencia con enfoque preciso y control térmico necesariamente se moverá fuera del rango de hipertermia. Abandonar el rango de hipertermia que es seguro para el tejido sano significa una fuerte reducción de las indicaciones, como es el caso de todas las tecnologías de ablación térmica, y la pérdida de la principal ventaja de la hipertermia: un amplio alcance.
Así, avanzar hacia un enfoque preciso y un perfecto control térmico no conduce a la solución de los problemas de hipertermia, sino a la ineficacia o eliminación del método.
La hipertermia moderada (<42 °C) como radiomodificador y quimiomodificador es ineficaz debido a la mejora insuficiente ya corto plazo de la perfusión y la oxigenación del tumor [47] [245] . Así lo confirman los datos de un estudio inmunohistoquímico con marcadores de hipoxia realizado por Sun et al. del Memorial Sloan-Kettering que muestra que el efecto real de la HT moderada sobre la microcirculación es bidireccional e insignificante [246] .
El concepto de hipertermia moderada tampoco tiene en cuenta la fisiología de los tumores malignos. Dado que el tumor no tiene sus propios vasos aductores y eferentes y recibe energía del flujo sanguíneo de los tejidos circundantes, los cambios en la perfusión del tumor reflejan cambios en la perfusión de los tejidos circundantes, que aumenta exponencialmente con el aumento de la temperatura. En vista de la mínima capacidad de los tumores para regular el tono vascular debido a la falta de capilares de reserva y capa muscular en los vasos recién formados, el principal mecanismo para aumentar la perfusión en los tumores es la derivación a través de grandes vasos que no participan en el intercambio gaseoso [247] (la capacidad de derivación de los tumores puede ser tan grande que puede causar hipoxemia refractaria en los tumores de pulmón debido a la enorme derivación intrapulmonar [248] [249] ) y un aumento en la velocidad del flujo sanguíneo en los capilares, empeorando el ya pobre intercambio de gases en el tumor (los capilares tumorales son atónicos y agrandados en diámetro, por lo que el contacto cercano del eritrocito con la pared vascular, que es necesario para el intercambio de gases efectivo) debido a una disminución en el tiempo de paso, por lo tanto, junto con derivación anatómica, derivación funcional y se desarrolla la arterialización del flujo sanguíneo tumoral [250] . Al mismo tiempo, siempre aumentará la transferencia de masa de oxígeno en condiciones de hipertermia moderada, lo que se registra mediante una "macroimagen" utilizando métodos polarográficos existentes para medir la presión parcial de oxígeno en los tejidos, y se interpreta como un aumento. en la oxigenación tumoral. El oxígeno derivado es inútil desde el punto de vista de la radiomodificación, ya que no produce una mejora en la oxigenación tisular, y el deterioro a largo plazo de la perfusión tumoral [246] después de un aumento a corto plazo durante la hipertermia anula las perspectivas de quimiomodificación. Además, un aumento en la perfusión tumoral bajo hipertermia moderada conduce inevitablemente a un aumento en la presión intratumoral, un aumento en las corrientes intersticiales y un aumento en la probabilidad de diseminación linfogénica. Como resultado, en escritos posteriores, la escuela Song vuelve a operar con un calor extremo de 42,5 °C, llamándolo "hipertermia moderada" [220] .
Los datos modernos indican la ausencia de quimiopotenciación hipertérmica a nivel celular a temperaturas inferiores a 43°C [237] .
En 2012, se realizaron en todo el mundo más de 700 ensayos clínicos hipertérmicos no aleatorizados de fases I-II, en su mayoría estudios observacionales "abiertos" sin control [46] . La mayor parte de estos estudios se realizaron antes de 1995 y, en su gran mayoría, demostraron una eficacia 1,5 a 2 veces mayor que los estudios con terapia estándar. [146] [241]
Desde 1990, se han realizado 21 ensayos controlados aleatorios (ECA) sobre hipertermia electromagnética en todo el mundo [43] [44] (un total de 19 ECA, pero el estudio DDHG [136] incluyó tres estudios separados: sobre cáncer de vejiga, rectal y cervical): 12 de ellos terminaron en fracaso, 2 dieron un resultado dudoso, 7 fueron reportados como exitosos .
ECA fase II/III Valdagni et al. [214] descontinuado por razones éticas. Los ECA de fase III sobre termoquimiorradioterapia para el cáncer de cuello uterino realizados por el Grupo Holandés de Hipertermia Profunda [204] y en la Universidad de Duke (EE. UU.) [190] han terminado debido a las bajas tasas de inscripción. Varios ECA de fase II/III sobre hipertermia generalizada [251] [252] terminaron sin explicación.
En un editorial de 1998 "¿Hay humo, pero hay fuego?" [222] DM Brizel criticó la fiabilidad de los resultados de los estudios no aleatorios sobre hipertermia realizados en ese momento, señalando su diseño extremadamente pobre y una gran cantidad de distorsiones. Por ejemplo, en el estudio de fase III RTOG (84-01) [208] , la tasa de remisión local completa en la aleatorización se redujo a más de la mitad, del 68 % al 32 %, en comparación con el estudio de fase II no aleatorizado [253]. , y no fue significativamente diferente del control (30%). La situación en la que los resultados prometedores de los estudios de hipertermia de fase I-II se nivelan [131] [135] [208] o se invierten [130] como resultado de la aleatorización en estudios independientes es estándar. Actualmente, con 20 ECA disponibles, los resultados de los ensayos no aleatorios no deben tenerse en cuenta.
Un análisis de ECA sobre hipertermia electromagnética realizado después de 1990 [43] [44] mostró que de 20 ECA de este tipo, 11 resultados fueron reconocidos como negativos por los propios autores [130] [131] [136] [173] [208] [ 209] [239] [254] (en cáncer de recto) [255] y dos son cuestionables [136] (en cáncer de vejiga) [183] . Es significativo que todos los estudios con patrocinio independiente arrojaron un resultado negativo . Los resultados provisionales de un ECA sobre hipertermia total [173] fueron desastrosos (la mitad de la tasa de remisión y una supervivencia general y libre de enfermedad significativamente menor en el grupo de hipertermia) y llevaron a la finalización del estudio.
Los 7 ECA, cuyos resultados fueron reconocidos como positivos por los autores, presentaban graves distorsiones, teniendo en cuenta que sus resultados se tornan dudosos o negativos . En particular, en un estudio sobre sarcomas de tejidos blandos, Issels et al. [169] la intensidad del tratamiento básico (cirugía + radioterapia + quimioterapia) en el grupo de hipertermia fue casi el doble que en el grupo control, mientras que el aumento del control local (remisión parcial) en la hipertermia no superó el 15 %, y fue significativamente peor que incluso en el grupo de control de un metanálisis SMAC de tema similar [256] y la supervivencia no cambió significativamente [257] [258] . Varios estudios han utilizado controles inadecuados [136] [203] [259] y, por lo tanto, por ejemplo, la tasa de supervivencia a 5 años para el cáncer de cuello uterino en el grupo de control de van der Zee et al. [136] fue casi la mitad (23 % frente a 40-45 %) que en los estudios que utilizaron radioterapia estándar; sin embargo, la tasa de supervivencia a 5 años en el grupo de hipertermia fue del 41 % y fue inferior a la de los estudios de radioterapia con dosis adecuadas (45-48 %) [260] [261] . El uso de hipertermia en el cáncer de cuello uterino en el contexto de una radioterapia adecuada [130] no mostró diferencias significativas en el control local, pero la supervivencia a los 5 años fue peor en el grupo de hipertermia y significativamente peor en el grupo IIb. También ha habido defectos en la aleatorización [202] [203] [207] , notificación incompleta [136] [202] [207] [259] y análisis inadecuado [136] [169] [202] [207] [243] [259]. ] .
En general, los datos existentes sugieren que la hipertermia no es clínicamente efectiva.
(basado en [43] con modificaciones y adiciones)
| Tipo de | Los autores | Año | Localización | Patrocinadores | Resumen [pág. catorce] | Evaluación [pág. quince] |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Superficie, exterior | Kapp et al. [254] | 1990 | Cabeza y cuello, pared torácica, piel, melanoma | Independiente | negativo | negativo |
| Superficie, exterior | Pérez et al. [208] | 1991 | Cabeza y cuello, pared torácica, piel, melanoma | Independiente | negativo | negativo |
| Superficie, exterior | Emmami et al. [239] | 1992 | Cabeza y cuello, pared torácica, piel, melanoma | Independiente | negativo | negativo |
| Superficie, exterior | Enguin et al. [209] | 1993 | Cabeza y cuello, pared torácica, piel, melanoma | Independiente | negativo | negativo |
| Superficie, exterior | Veron et al. [207] | 1996 | Cabeza y cuello, pared torácica, piel, melanoma | Hipertermia | positivo | negativo |
| Superficie, exterior | Overgaard et al. [259] | 1996 | Melanoma | Hipertermia | positivo | negativo |
| Superficie, exterior | Jones et al. [202] | 2005 | Cabeza y cuello, pared torácica, piel, melanoma | Hipertermia | positivo | negativo |
| profundo, exterior | Trotter et al. [135] | 1996 | Cáncer de recto | Independiente | negativo | negativo |
| Profundo, intersticial. | Emmami et al. [262] | 1996 | Cabeza y cuello, pelvis pequeña | Independiente | negativo | negativo |
| Profundo, intersticial. | Sneed et al. [263] | 1998 | Glioblastoma multiforme | Independiente | positivo | Dudoso |
| profundo, exterior | van der Zee et al. [136] | 2000 | Recto | Hipertermia | negativo | negativo |
| profundo, exterior | van der Zee et al. [136] | 2000 | Vejiga | Hipertermia | Dudoso | negativo |
| profundo, exterior | van der Zee et al. [136] | 2000 | Cuello uterino | Hipertermia | positivo | Dudoso/clínicamente insignificante |
| profundo, exterior | Harima et al. [203] | 2001 | Cuello uterino | Hipertermia | positivo | Dudoso/clínicamente insignificante |
| profundo, exterior | Vasanthan et al. [130] | 2005 | Cuello uterino | Independiente | negativo | negativo |
| profundo, exterior | Mitsumori et al. [131] | 2007 | NCSLC | Independiente | negativo | negativo |
| profundo, exterior | Issels et al. [169] | 2010 | sarcomas de tejidos blandos | Hipertermia | positivo | negativo |
| profundo, exterior | Shen et al. [183] | 2011 | NSCLC | Hipertermia | Dudoso | negativo |
| Profundo, intersticial. | Zolciak-Siwinska et al. [255] | 2013 | Cuello uterino | Independiente | negativo | negativo |
| profundo, exterior | Harima et al. [205] | 2016 | Cuello uterino | Hipertermia | negativo | negativo |
| profundo, exterior | Flameling et al. [264] | 2015 | Cuello uterino | Hipertermia | negativo | negativo |
| General | Bakhshandeh et al. [173] | 2004 | mesotelioma pleural | Hipertermia | negativo | negativo |
| TOTAL | NEG-DOBLE-POS | 12-2-7 | 18-3-0 |
(basado en [43] con modificaciones)
| Autor | Año | Localización | Inadecuado. control | Defectos de aleatorización. | Selección de pacientes | datos incompletos | Incorrecto diseño | Sistemat. distorsión | Inadecuado. análisis |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Veron et al. [207] | 1996 | superficial | X [pág. dieciséis] | ? [PAGS. 17] | ? [PAGS. 17] | X [pág. Dieciocho] | X [pág. 19] | — | X [pág. veinte] |
| Overgaard et al. [259] | 1996 | superficial | X [pág. 21] | — | ? [PAGS. 22] | X [pág. 23] | X [pág. 24] | — | X [pág. 25] |
| Sneed et al. [243] | 1998 | Profundo | X [pág. 26] | — | — | — | — | — | X [pág. 27] |
| Jones et al. [202] | 2005 | superficial | X [pág. 28] | X [pág. 29] | X [pág. treinta] | X [pág. 31] | — | — | X [pág. 32] |
| van der Zee et al. [136] | 2000 | Profundo | X [pág. 33] | — | — | X [pág. 34] | X [pág. 35] | — | X [pág. 36] |
| Harima et al. [203] | 2001 | Profundo | X [pág. 37] | — | X [pág. 38] | — | X [pág. 39] | — | X [pág. 40] |
| Issels et al. [169] | 2010 | Profundo | X [pág. 41] | — | — | — | — | X [pág. 42] | X [pág. 43] |
Todas las revisiones independientes de hipertermia han resultado negativas.
Una revisión sistemática fundamental de la hipertermia por microondas [193] encargada por el gobierno australiano al Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud concluyó que no hay evidencia de la efectividad de la hipertermia; además, la efectividad de la termoradioterapia fue menor que la de la radioterapia estándar. Sobre la base de la revisión, se recomendó suspender el reembolso del tratamiento de hipertermia de los fondos de seguridad social, retirar el registro de los sistemas de hipertermia y detener los exámenes de hipertermia debido a la inutilidad. Basado en una revisión sistemática aún más fundamental (872 páginas) realizada por el Comité Conjunto Federal (G-BA) de Alemania en 2005 [194] , la hipertermia fue excluida de la lista de métodos útiles en Alemaniaː
"Con respecto al método de 'hipertermia' (que incluye, entre otros, hipertermia general, hipertermia local, hipertermia como terapia adyuvante además o en combinación con radioterapia o quimioterapia)", esta revisión no confirmó que la eficacia, la necesidad médica, y la relación calidad-precio de estos procedimientos terapéuticos, en comparación con los métodos que ya pagan los seguros de salud, puede darse por sentado de acuerdo con el nivel actual de conocimiento científico.
Dos revisiones sistemáticas independientes del Institute for Medical Technology Assessment. Ludwig Boltzmann (Viena, Austria) tampoco demostró la eficacia de la hipertermia. [195] [196] La crítica de la hipótesis nula de los ensayos aleatorios de hipertermia [43] [44] con un análisis cuidadoso de los factores de confusión también llegó a una conclusión negativa.
Todas las revisiones positivas publicadas, revisiones sistemáticas y metanálisis sobre hipertermia electromagnética [45] [48] [146] [241] [265] [266] [267] [268] [269] [270] [271] [272] [273] , incluidas las de Cochrane [274] [275] , son realizadas por la comunidad de hipertermia y se basan en ignorar datos negativos y/o están gravemente distorsionadas , mientras que el número de tales revisiones supera significativamente el número de positivas estudios.
Por lo tanto, una revisión sistemática Cochrane de ECA de termoradioterapia para el cáncer de recto [274] incluyó sin razón cuatro estudios positivos no aleatorios [276] [277] [278] [279] ; los dos estudios restantes con aleatorización adecuada [135] [136] son negativos, pero incluso con la inclusión de estudios inapropiados, los autores no pudieron dar una conclusión positiva sobre la efectividad de la termoradioterapia. (Nota (23/01/2017)ː Revisión retirada, actualmente solo se publica el protocolo . Copia de archivo fechada el 2 de febrero de 2017 en Wayback Machine ) .
Una revisión sistemática Cochrane de ECA sobre hipertermia cervical [275] fue realizada por los autores de ECA positivos basados en la interpretación falsa de "radioterapia estándar" (indicando que SOD 60 Gy es adecuado, mientras que la insuficiencia de dosis inferiores a 70 Gy es generalmente reconocido), ya que la insuficiencia de la radioterapia en estos ECA se señaló y criticó repetidamente. [280] [281] Sin embargo, tampoco se pudo sacar una conclusión positiva inequívoca. La publicación en 2016 de los resultados negativos de un ECA fase III holandés [204] realizado frente a una radioterapia adecuada y el fracaso de un ECA repetido del grupo Harima [205] anulan por completo los resultados positivos previos en cáncer de cérvix.
Se realizaron tres revisiones sistemáticas con metanálisis Datta NR [270] [271] [272] en violación directa de los principios de las revisiones sistemáticas y el metanálisisː en lugar del metanálisis de los resultados de los ECA, una metasíntesis de los ECA muestras se realiza sin analizar los propios ECA, incluido el análisis de distorsiones y la evaluación de la heterogeneidad de los resultados. Como consecuencia, las revisiones son positivas (cuestionables en la mayoría de los casos) en gran parte como resultado de ignorar el sesgo asociado con la publicación predominante de resultados positivos ( sesgo de publicación Archivado el 1 de marzo de 2020 en Wayback Machine ). En particular, con respecto a la SD en el cáncer de cuello uterino, se demostró que los autores seleccionaron 6 pruebas positivas no confiables de 11 disponibles e ignoraron 5 pruebas negativas confiables. [282]
Fuentes independientes señalan la insularidad de la comunidad de hipertermia, su carácter autorrevisado, así como el fuerte interés comercial de los líderes de opinión. [198]
En 1979, uno de los "padres" de la hipertermia científica, W. Dewey, publicó un breve artículo en el que daba recomendaciones sobre investigación molecular, celular y experimental en el campo de la hipertermia [283] . El artículo refleja una comprensión madura de los problemas de la hipertermia y el hecho de que Dewey consideró todos los datos disponibles en ese momento solo como preliminares. El progreso de la hipertermia, desde su punto de vista, era imposible sin una comprensión precisa de los efectos moleculares y celulares de la hipertermia y la separación de los efectos térmicos y no térmicos. Era necesario comprender si existe un efecto clínicamente significativo de la hipertermia en general y, de ser así, cómo se relaciona con la hipertermia en sí misma en el contexto de la exposición a la radiación, la radiofrecuencia, las microondas y la quimioterapia.
Desafortunadamente, las recomendaciones de Dewey no se cumplieron. La hipertermia pasó a la investigación clínica sin resolver sus problemas fundamentales y sin responder preguntas fundamentales; además, ignorando datos experimentales negativos [114] [234] [235] [236] y signos ya bien definidos de falla clínica [41] [42] . El fracaso de los ensayos aleatorios en los años 90-2000. bajo estas condiciones era natural [47] .
Las perspectivas para los estudios de hipertermia después del fracaso de los ECA repetidos204,205 para confirmar la validez cuestionada de los ECA anteriores , 136,203 no son alentadoras. Las expectativas para RCT HEAT Archivado el 19 de abril de 2017 en Wayback Machine son infundadas ya que el estudio está fundamentalmente mal diseñado ː La combinación de gemcitabina, cisplatino e hipertermia se está investigando contra la gemcitabina sola en el cáncer de páncreas localmente avanzado, con una eficacia significativamente mayor de la combinación de gemcitabina con cisplatino contra gemcitabina sola en esta condición ha sido respaldada durante mucho tiempo por evidencia de primer nivel [284] . Por lo tanto, el resultado positivo esperado del ECA no permitirá sacar conclusiones sobre la efectividad de la hipertermia.
Las razones del fracaso clínico de la hipertermia se citan comúnmente como financiación insuficiente, competencia de las terapias convencionales, falta de conciencia en la comunidad médica sobre las posibilidades de la hipertermia y problemas técnicos, en particular el problema del enfoque y el control térmico [241] [ 242] , lo que implica que la hipertermia en sí misma es ciertamente efectiva. Las críticas apuntan a la inconsistencia de estos argumentos.
En particular, la falta de financiación en la década de 2000 está asociada con el fracaso de la investigación de la hipertermia en la década de 1990, mientras que en el momento de máximo desarrollo en los años 80-90. la financiación para la investigación de la hipertermia fue excesiva, como lo demuestra el hecho de que se lanzaron 10 ECA de fase II/III simultáneamente, hubo más de 30 prototipos de dispositivos de hipertermia, el programa de pruebas del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. para ellos y la publicación de 50 monografías sobre hipertermia . En la actualidad, es casi imposible hablar de falta de financiación, dados los grandes ECA como el ECA sobre sarcomas de tejidos blandos [169] (341 pacientes) o el actual ECA HEAT . Archivado el 19 de abril de 2017 en Wayback Machine (366 pacientes). pacientes, 25 centros).
La situación con la conciencia de la comunidad médica también parece ser declarada a la inversa, desde finales de los años 80. la hipertermia se incluyó de antemano como una sección separada en la guía más popular de radioterapia de Pérez et al. [285] (6 ediciones), que se convirtió en la base de la mayoría de los manuales posteriores, incluidos los rusos. Por lo tanto, los médicos modernos están logrando una comprensión de la hipertermia basada en datos favorables de estudios preliminares no aleatorios de la década de 1980, cuya confiabilidad ha sido cuestionada durante mucho tiempo [222] , y que de hecho fueron rechazados por el fracaso de los ECA de la década de 1990 La focalización y la termometría no resuelven los problemas de hipertermia .
Se llama la atención sobre el hecho de que, en términos de número de estudios y publicaciones, la hipertermia supera significativamente a cualquier fármaco de quimioterapia popular, lo que, sin embargo, no ha llevado al progreso en el uso clínico [46] . La retórica sobre el costo excesivo de los ensayos clínicos utilizada para justificar la falta de progreso en la aplicación clínica [188] [189] sugiere que no hay posibilidad de hipertermia.
La razón principal del fracaso de la hipertermia es la falta de eficacia y seguridad del método . La opinión predominante es que el fracaso de la introducción de la hipertermia refleja sus limitaciones inherentes .
La hipertermia oncológica térmica, basada en el dogma térmico , ha completado su ciclo de desarrollo con resultado negativo . Parece improbable que se produzcan nuevos avances en la termoterapia en el campo de la hipertermia (41-45 °C), basados únicamente en la idea del calentamiento . Sin embargo, la hipertermia conserva el potencial de desarrollo asociado con las tecnologías no dependientes del calor . Dado que ahora se ha establecido que los campos electromagnéticos de alta frecuencia (HFEMF) tienen su propio efecto dañino para los tumores, que no depende de la temperatura, pero el efecto de HFEMF en los tejidos siempre va acompañado de calentamiento, es el rango de temperatura de la hipertermia. que no dañe los tejidos sanos que sea óptimo para la aplicación de dichas tecnologías. Las tecnologías apropiadas ya están en el mercado y se están desarrollando rápidamente.
Otra posible dirección de desarrollo es la creación de preparaciones ferromagnéticas dirigidas [286] [287] que pueden acumularse selectivamente en células malignas y sobrecalentarlas selectivamente a altas temperaturas (43 °C o más) cuando se exponen a un campo magnético externo. Esta interesante dirección no ha salido de la fase preclínica y está asociada con muchos problemas intratables, principalmente toxicidad y selectividad. Además, de tener éxito, estas tecnologías funcionarán en el rango de la termoterapia de alta temperatura o la ablación térmica , es decir, no serán hipertérmicas.
Ciertas perspectivas están asociadas con el desarrollo de sistemas para hipertermia y radioterapia simultáneas [288] . Se están realizando intentos para utilizar la hipertermia en combinación con la radioterapia de protones (HYPROSAR) [289] .
Después de más de 50 años de intenso desarrollo, a pesar de la presencia de casi 10 000 publicaciones, más de 50 monografías y guías, y más de 700 estudios clínicos, la hipertermia oncológica clásica (temperatura) sigue siendo una disciplina experimental con perspectivas clínicas poco claras.
En general, dado que la hipertermia generalmente no mejora los resultados obtenidos con el tratamiento estándar con protocolos efectivos, pero aumenta significativamente la toxicidad, existe duda sobre su utilidad en absoluto, ya que se puede obtener un efecto igual o mejor con la terapia estándar con menor toxicidad. menos costos de mano de obra.
Sin embargo, los 50 años de historia de la hipertermia oncológica han jugado un papel muy importante en la configuración de la base científica de la termoterapia: de hecho, todos los tipos modernos de termoterapia han evolucionado a partir de la hipertermia o la investigación de la hipertermia.
Las perspectivas para el desarrollo de la hipertermia oncológica están asociadas con la creación de preparaciones ferromagnéticas dirigidas y el desarrollo de tecnologías de hipertermia no dependientes del calor .
La conclusión sobre la hipertermia no se aplica a la terapia multietapa sistémica para el cáncer de von Ardennes (sCMT) , ya que la sCMT es una combinación de dos factores terapéuticos diferentes: hiperglucemia e hipertermia, donde la hiperglucemia es el factor principal y más poderoso, y la hipertermia es sólo un potenciador del efecto [ 80] . En particular, la hiperglucemia en sí es capaz de bloquear completamente el flujo sanguíneo en el tumor [290] , mientras que la hipertermia no puede bloquear el flujo sanguíneo a temperaturas ≤43,5 °C [1] . El uso de hipertermia en el contexto de la hiperglucemia provoca un aumento significativo de la temperatura del tumor y una disminución significativa del pH , mientras que sin hiperglucemia, la acidificación del tumor durante la hipertermia es insignificante [291] .
A pesar de que la práctica de la quimioperfusión hipertérmica regional se remonta a principios de la década de 1960. [292] , hasta la fecha, no es posible sacar conclusiones sólidas sobre la eficacia y la seguridad de la tecnología, incluso en relación con la quimioperfusión hipertérmica intraperitoneal (HIPEC) más utilizada [293] . ̺Aunque HIPEC es el claro líder en ensayos hipertérmicos ( ClinicalTrials.gov Archivado el 24 de abril de 2021 en Wayback Machine al 10/05/2015, se han registrado 54 ensayos de intervención, incluidos 14 ECA de fase 3), solo un estudio se dedica a comparar quimioperfusión normotérmica e hipertérmica [294] , y la hipótesis de trabajo es que la quimioperfusión normotérmica no es menos eficaz. También hay que señalar que HIPEC se suele utilizar en combinación con la cirugía citorreductora, es decir, es solo una parte del tratamiento combinado, y la eficacia de esta combinación tampoco se considera probada [295] (en particular, se asocian serias dudas con la selección de pacientes para CRC/HIPEC). Se ha descubierto que la hipertermia para la perfusión de extremidades aisladas, históricamente la primera que se utilizó [292] , es ineficaz [296] [297] . Se observa una tendencia similar con la perfusión hepática aislada, que sólo "a veces se asocia con hipertermia moderada" [298] . Una revisión sistemática de la quimioperfusión de vejiga hipertérmica con mitomicina-C [299] muestra un efecto significativo, pero se basa principalmente en estudios de fase 0/1 con un solo ECA que no está registrado y con una influencia crítica de la industria (la mayor parte de los estudios, incluidos los ECA , son realizados por un grupo para un sistema de un solo fabricante). La discrepancia entre una gran cantidad de publicaciones y una pequeña cantidad de estudios registrados es digna de mención: de 6 estudios registrados en ClinicalTrials.gov Archivado desde el 24 de abril de 2021 10.05elMachineWaybacken . 302] ); de los tres restantes, uno ha sido discontinuado [303] , uno ha sido retirado [304] y uno no se mantiene [305] . Como muestra la experiencia de la hipertermia, tales datos no son suficientes para una conclusión razonable.
La electrohipertermia modulada (oncotermia) se posiciona como una tecnología hipertérmica de nueva generación basada principalmente en los efectos no térmicos de los campos electromagnéticos, lo que permite superar las limitaciones de la hipertermia térmica clásica. Los datos preliminares de los estudios de Fase I/II son favorables. Dos ensayos aleatorizados, 306 incluyendo un ECA fase III, 307 confirmaron la eficacia de la oncotermia308 .