La electrohipertermia modulada u oncotermia (oncotermia) es un método de tratamiento de sólidos [pág. 1] tumores malignos por exposición local a un campo electromagnético de alta frecuencia (13,56 MHz ), modulado por oscilaciones armónicas fractales en el rango de frecuencia de 0-5 kHz , mediante electrodos acoplados por impedancia , funcionalmente asimétricos [1] .
El nombre sistemático es electrohipertermia local, profunda, de radiofrecuencia modulada por fractal .
En la Federación Rusa, se recomienda el uso de oncotermia en todas las instituciones oncológicas y neurooncológicas como principal complemento [pág. 2] método de tratamiento de tumores sólidos y el principal quimio- y radiomodificador [1] .
Las ventajas de la oncotermia son la eficiencia (incluso a temperaturas subhipertérmicas y normales), la seguridad , el amplio alcance y la facilidad de uso.
La oncotermia es el resultado de la evolución y convergencia de la hipertermia oncológica y la terapia electromagnética .
La hipertermia oncológica es un tipo de hipertermia terapéutica utilizada para el tratamiento de enfermedades oncológicas y se asocia con el calentamiento de los tumores en el rango de 41-45 °C.
Actualmente, la hipertermia oncológica clásica (temperatura) se conserva como una disciplina experimental sin una base teórica adecuada debido a la inconsistencia del concepto de temperatura de la hipertermia, y sin perspectivas ciertas de aplicación clínica, ya que la hipertermia no proporciona beneficios clínicos, pero aumenta significativamente la complejidad y toxicidad del tratamiento.
Sin embargo, los 50 años de historia de la hipertermia oncológica han jugado un papel muy importante en la configuración de la base científica de la oncotermia y es, junto con los métodos no térmicos de terapia electromagnética, su predecesor inmediato. Los sistemas hipertérmicos capacitivos se han convertido en la base para el desarrollo de los sistemas oncotérmicos.
La terapia electromagnética oncológica (EMT) es el tratamiento de enfermedades oncológicas mediante campos electromagnéticos (EMF).
La energía del campo electromagnético es parcialmente convertida en trabajo de modificación de moléculas, células y tejidos, y parcialmente convertida en movimiento térmico de moléculas (calentamiento), en proporción a la eficiencia del proceso. El efecto total de la EMT está determinado por una combinación de efectos "termodependientes" (determinados por el aumento de la temperatura del objeto biológico) y "no térmicos" (que no dependen de la temperatura del objeto biológico).
En una etapa temprana del desarrollo de la EMT, se negó la importancia y la existencia misma de los efectos no dependientes del calor en la región de los campos de alta frecuencia, lo que condujo a la formación de un "dogma térmico" que redujo el efecto de los campos de alta frecuencia. -Frecuencias electromagnéticas exclusivamente para calefacción. En la actualidad, los efectos no termodependientes de la EMT de alta frecuencia han sido probados y son ampliamente utilizados en medicina y oncología.
El autor de la tecnología de oncotermia es el biofísico húngaro Andras Szasz. Estudiando la estructura electrónica y las transiciones de fase de materiales inestables y metaestables como profesor invitado en la Universidad de Stretchclyde (Reino Unido) [2] , obtuvo una serie de resultados interesantes y en 1988 estableció una empresa para su aplicación práctica. El vector en la dirección de la hipertermia oncológica se determinó después de una reunión con el médico alemán Friedrich Douwes, ahora presidente de la Sociedad Alemana del Cáncer (DGO). El primer producto de la empresa fue el sistema PCT (Tratamiento del Cáncer de Próstata) para la hipertermia de la próstata, ensamblado, como debe ser para una empresa tecnológica emergente, en el garaje del fundador. Le siguió en 1991 un sistema de hipertermia oncológica profunda local, un sistema capacitivo estándar de 13,56 MHz/500 W con electrodos simétricos (idea de LeVeen).
El comienzo de la década de 1990 fue el período pico para la hipertermia oncológica: era un "tema candente" en la investigación y se consideraba un posible cuarto tratamiento básico en oncología, junto con la cirugía, la radiación y la quimioterapia (consulte Breve historia de la hipertermia oncológica ), aunque la la actitud de los médicos hacia él ya era escéptica a mediados de los años 80. Siglo XX [3] . A mediados de la década de 1990, tras el fracaso de importantes ensayos aleatorios, se hizo evidente el fracaso clínico y teórico de la hipertermia [4] . A. Sasu también, a pesar de todos los esfuerzos, después de 5 años de intensa investigación no logró lograr un calentamiento estable, ni la estabilidad y seguridad de campo necesarias, ni la eficacia clínica adecuada. El sistema de hipertermia general desarrollado en 1996 mostró alta toxicidad y baja eficiencia. Después de que todas las manipulaciones con los electrodos, modos y circuitos no condujeran a nada, se hizo evidente que la razón está en la propia hipertermia, es decir, en su concepto de temperatura [2] .
La apelación a los efectos no térmicos en esta situación era natural y necesaria, sobre todo porque había todos los motivos necesarios para ello. A principios de los 90. se descubrieron y estudiaron todos los principales efectos no térmicos de los CEM, y se pusieron en práctica parcialmente las principales tecnologías no térmicas (Ver Historia de la EMT oncológica ). Los trabajos de Hermann Schwan establecieron una base biofísica sólida para la EMT no térmica [5] [6] , y la cuestión de los efectos biológicos de los campos electromagnéticos finalmente se puso directamente en la agenda [7] , violando la prohibición tácita establecida por la "dogma térmico" . La primera tecnología no térmica de electroterapia contra el cáncer (TEC) (galvanización) no solo se dio a conocer gracias a los esfuerzos de Nordenström [8] [9] , sino que también demostró que una potencia mínima (5-15 W) es suficiente para lograr un efecto significativo efecto clínico no térmico. Se han publicado trabajos fundamentales sobre fisiología fractal [10] [11] .
El enfoque científico de A. Sas como biofísico clásico, que creció en el sentido científico en el marco de la física del no equilibrio de los sistemas metaestables, se basó en la sinergética : la teoría de los sistemas complejos, sin equilibrio, disipativos y autoorganizados. Sus primeros trabajos biológicos trataban problemas básicos: la estructura del agua [12] [13] [14] [15] y los intentos de influir en ella por métodos físicos [16] , la organización fractal de los sistemas vivos [17] [18] , cuestiones de autoorganización a nivel subcelular [19] [20] ya nivel celular [21] [22] [23] y la influencia del ruido en los procesos de autoorganización de los sistemas disipativos [24] [25] . Este enfoque era mucho más amplio que el concepto termocéntrico de hipertermia, de enfoque estrecho.
En un sentido estricto, se suponía que crearía un análogo electromagnético de ECT, desprovisto de sus principales desventajas: invasividad y tamaño limitado del área de influencia. Dado que no era posible utilizar el mecanismo electroquímico de ECT bajo una exposición no invasiva a EMF variable, la idea principal de la tecnología era el uso de efectos no dependientes del calor del rango de dispersión beta basados en la absorción selectiva de energía, calentamiento extracelular, desestabilización y modulación de la membrana mientras se niega el papel central de la temperatura [26] . Al mismo tiempo, la nueva tecnología se basó en una comprensión clara de la idea de Herman Schwan sobre la imposibilidad de obtener efectos no térmicos significativos de EMF a una intensidad de campo que no provoque un calentamiento significativo [6] , es decir , fue creado originalmente como un dependiente hipertérmico no térmico [27] .
Un cambio en el paradigma requirió una transición de acoplamiento capacitivo a impedancia debido al cambio en la tarea de maximizar el calentamiento del tejido para lograr el valor máximo de las corrientes intersticiales. En 1996, con la introducción de electrodos funcionalmente asimétricos, comenzó un replanteamiento fundamental del diseño capacitivo tradicional y, en 1998, el concepto había adquirido una forma completa en el sistema EHY2000. La nueva tecnología se ha denominado "electrohipertermia" (EHY), en referencia a la "electroterapia hipertérmica" [26] [28] . La electrohipertermia se entendió inicialmente como un nuevo paradigma de la hipertermia [26] [29] , un nivel cualitativamente nuevo de tecnología. Para ello se creó una base teórica fundamentalmente nueva, basada en la energía, la dosis y el efecto membranotrópico [30] [31] [32] [33] . En 1999, la empresa cambió su nombre a OncoTherm, dando origen al término "oncothermia" [2] .
La entrada de la electrohipertermia al mercado alrededor de 1998 estuvo acompañada de la aparición de publicaciones [34] [35] e informes [36] [37] [38] con resultados clínicos muy positivos, y para el año 2003, cerca de 100 sistemas de electrohipertermia estaban en funcionamiento . La nueva tecnología, que negaba directamente el papel de la temperatura en la hipertermia, se encontró con la oposición natural de la comunidad hipertermal, tradicionalmente adherida al "dogma térmico", en el que cualquier efecto que no fuera térmico se consideraba pseudocientífico (Ver Problemas de los no térmicos). tecnologías ). No hubo discusión científica como tal: los intentos unilaterales por parte de los seguidores de la electrohipertermia de señalar una crisis clara de hipertermia, sus causas y salidas [39] [40] [41] no se reflejaron en la literatura sobre hipertermia. Sin embargo, a pesar de la oposición implícita y explícita de la comunidad hipertérmica, la oncotermia recibió el apoyo de la medicina práctica y rápidamente se convirtió en la tecnología hipertérmica líder en el mundo: a principios de 2010, alrededor de 350 sistemas oncotérmicos estaban en funcionamiento en 25 países del mundo [42 ] .
La popularidad de la electrohipertermia en Alemania condujo al uso injustificado de este término por parte de las tecnologías de hipertermia tradicionales con una frecuencia operativa similar de 13,56 MHz, lo que en parte llevó al desacreditamiento del término "electrohipertermia" a mediados de la década de 2000. Además, el término "electrohipertermia" no refleja la naturaleza sinérgica de la tecnología, que va más allá de la electroterapia: la modulación fractal, que es parte integral de la tecnología, tiene como objetivo estimular la autoorganización de los biosistemas. En este sentido, en la actualidad, es recomendable utilizar el término "electrohipertermia modulada" (mEHT, mEHT) u "oncotermia" para designar la tecnología.
En 2006, apareció el sistema EHY2000 Plus, una modernización del concepto EHY2000, destinado a mejorar significativamente el componente no térmico del efecto, teniendo en cuenta los nuevos desarrollos. En 2008 se presentó el concepto multilocal EHY3010 ML , considerado como un avance cualitativo en la práctica de la EMT oncológica [43] . Junto con un fuerte aumento en la eficiencia de la transferencia de energía desde el tejido (de 10 a 15 veces), este sistema permitió combinar las ventajas de la oncotermia local con las posibilidades de acción simultánea sobre tumores múltiples y diseminados [44] , en acercándose este sentido a aquellas posibilidades que se suponían, pero no se han logrado, dentro del ámbito de la hipertermia general [45] .
La comprensión teórica de los mecanismos no dependientes del calor de la oncotermia [46] continuó desde el punto de vista de los potenciales vectoriales y los "campos cero" [47] [48] [49] , los fenómenos de resonancia [50] y las interacciones electrodinámicas de electrolitos neutros en movimiento . [51] . En 2009, se confirmó experimentalmente la dependencia no térmica del efecto de la oncotermia y se demostró que los efectos no dependientes térmicos son 2 o 3 veces más fuertes que el efecto de la temperatura [52] .
En 2011, la Springer Publishing House (Nueva York) publicó la monografía Oncothermia: Principles and Practice [53] , que resume todos los conceptos teóricos acumulados hasta ese momento, datos experimentales y clínicos. Desde un punto de vista físico, la oncotermia se posiciona como una tecnología de calentamiento de membranas a nivel nano (nano-hipertermia) [54] .
La teoría de la oncotermia se describe en varios trabajos [19] [20] [21] [22] [23] [25] [26] [29] [30] [31] [32] [33] [50] [55] [56] y resumido en la monografía "Oncothermia: principios y práctica" [53]
La constante dieléctrica de los tejidos disminuye a medida que aumenta la frecuencia, mientras que en el gráfico hay dos áreas principales de desviación de la constante dieléctrica de una dependencia lineal: las llamadas. áreas de dispersión , llamadas, a medida que aumenta la frecuencia, áreas de dispersión alfa y beta. El fenómeno de la dispersión beta en el rango de radiofrecuencia de 10 5 −10 8 Hz se debe al blindaje de la radiación electromagnética por el potencial de membrana de las células [p. 3] . Como resultado, la radiación del rango de frecuencia indicado se propaga principalmente a través del fluido intercelular , calentándolo a través de la relajación dieléctrica ( iónica y dipolar ) [pág. 4] Como resultado, se forma un gradiente de temperatura transmembrana , que durante la oncotermia es de 0,01-0,001 K /nm [53] .
El gradiente de temperatura da lugar a la difusión térmica [57] , un proceso multicomponente que da como resultado una corriente de iones Na + entrante . Normalmente, la corriente de Na + con un valor absoluto de ~12 pA /nm 2 se dirige desde la celda (saliente). Bajo exposición oncotérmica, la dirección de la corriente (entrante) cambia y su valor aumenta a ~150 pA /nm 2 , lo que resulta en la despolarización de la membrana celular , una disminución en el potencial de membrana en un 10-30 % (~20 mV ) ; Simultáneamente, la presión intracelular aumenta (hasta ~1,3 MPa ) [53] , ya que el Na+, como catión osmóticamente activo , transporta agua consigo, lo que conduce a la inflamación celular, al enderezamiento de la membrana celular y a la alteración de la función de la membrana. enzimas unidas . Una disminución en el potencial de membrana conduce a una disminución significativa en el potencial de ruptura y el desarrollo de la electroporación por radiofrecuencia [58] , asociada con la formación de una gran cantidad de poros de membrana pequeños y de vida corta, y un aumento en la permeabilidad de la membrana . Un aumento de la permeabilidad de la membrana, por un lado, conduce a la aparición de una corriente entrante de Ca 2+ , que desencadena, a través de la activación de proteínas quinasas dependientes de Ca 2+ , una serie de procesos que conducen al desarrollo de daño intracelular, así como a la expresión en la superficie externa de la membrana celular de macromoléculas intracelulares desencadenantes de la apoptosis , principalmente proteínas de choque térmico (HSP) y proteína p53 . La desestabilización grave de la membrana en combinación con el daño dependiente del Ca 2+ intracelular puede provocar la destrucción de la membrana y la muerte celular ( necrosis ). La liberación de macromoléculas intracelulares en el espacio intercelular estimula la inmunidad antitumoral y proporciona el efecto abscopal de la oncotermia.
La tecnología de oncotermia utiliza una modulación fractal especial de la frecuencia portadora.
La presencia de numerosas frecuencias de resonancia específicas de tumores en el rango de 0 a 100 kHz , que pueden suprimir selectivamente la proliferación tumoral , ha sido confirmada experimentalmente [59] [60] [61] , sin embargo, los intentos de modular la radiación de radiofrecuencia con frecuencias discretas [ 62] puede ser difícil debido a que el espectro de frecuencias de cada tipo de tumor y de cada paciente es único [59] [61] .
La tecnología Oncothermia utiliza una solución basada en la llamada. " resonancia estocástica " - un fenómeno bien conocido de la manifestación de señales de subumbral cuando se aplica ruido de fondo . Dicho ruido con un cierto espectro e intensidad sirve simultáneamente como un amplificador para señales fuertes y un filtro para las débiles, y puede amplificar de forma no específica frecuencias resonantes significativas , y al mismo tiempo suprimir las insignificantes. El uso del rango de frecuencia de modulación de 0-5 kHz se debe al hecho de que las frecuencias resonantes "celulares" más importantes se encuentran en este rango .
En la tecnología de oncotermia, la modulación utiliza los llamados. " ruido rosa ", cuya intensidad disminuye en proporción al aumento de la frecuencia (1/f). El " ruido rosa " es una característica fundamental de los sistemas vivos, reflejando su organización fractal [18] ("ruido fractal"). Dado que los tejidos malignos pierden el orden y la organización inherentes a los tejidos sanos y tienen una estructura generalmente caótica, emiten predominantemente los llamados. Ruido " rojo " o "browniano" con una característica espectral diferente (1/f 2 ) [63] . Como resultado, la absorción de energía específica ( SAR ) del campo eléctrico de radiofrecuencia modulado por ruido rosa en áreas tumorales con una característica espectral de ruido “ browniano ” es mayor que en tejidos normales con “ruido rosa” (al igual que la luz polarizada ). no se absorbe en medios cuya dirección de polarización coincide con su vector de polarización , pero se absorbe parcial o completamente en medios con otras direcciones del vector de polarización ).
Además, el impacto del ruido en los sistemas disipativos da lugar a la aparición de un orden espacial a nivel celular y subcelular [23] [25] [64] . Dado que la desorganización caótica es una característica esencial de la malignidad , la restauración del orden impide su desarrollo.
Por lo tanto, la modulación fractal utilizada en la tecnología de oncotermia permite amplificar las frecuencias resonantes para suprimir el crecimiento tumoral , crea un orden espacial que previene la malignidad y también mejora la absorción de la energía del campo eléctrico por parte de los tejidos tumorales, que es un mecanismo de selectividad adicional la oncotermia.
Dado que en el rango de las líneas de campo de dispersión beta en los tejidos, debido a su apantallamiento por el potencial de membrana, se distribuyen de manera desigual y se concentran en espacios intercelulares estrechos, en ellos se forma un alto gradiente de campo, generando importantes fuerzas ponderomotrices , provocando un efecto de orientación. ordenando la orientación espacial de las moléculas dipolares , principalmente en proteínas , a lo largo de las líneas de campo de fuerza, y contribuyendo a la restauración de los contactos intercelulares , uniones adhesivas y uniones comunicantes [53] . La restauración de los contactos intercelulares restaura la comunicación de contacto intercelular y las vías de transmisión de señales intercelulares "sociales" , en particular, señales de apoptosis [65] .
Los datos experimentales obtenidos en xenoinjertos de tumores in vivo confirman un aumento significativo y significativo en el contenido de los componentes de los compuestos intercelulares - E-cadherina , beta-catenina y conexina - después de la exposición oncotérmica, en comparación tanto con el control sin tratar como con la hipertermia térmica [53]. ] .
Un experimento in vivo en ratones desnudos comparó la eficacia de la hipertermia y la oncotermia frente a un control contralateral no tratado en un xenoinjerto de carcinoma colorrectal humano HT29 .
El aumento del daño celular dependiente de la temperatura (determinado histológicamente por la proporción de tejidos no viables (sin distinción de necrosis y apoptosis) después de una tinción especial de las secciones transversales máximas de los tumores extirpados 24 horas después de la exposición) debido a un aumento de temperatura de 4 °C (38-42 °C) fue del 11,5 % (11,2-11,8 %), mientras que los efectos (de campo) no dependientes de la temperatura proporcionaron un aumento del 39,5 % (39,2-39,8 %). Así, la eficacia de los efectos no dependientes de la temperatura en el desarrollo del daño celular durante la oncotermia es 3,5 veces mayor que la eficacia de la temperatura misma [66] . El resultado se reprodujo en xenoinjertos del carcinoma epidérmico humano A431 y el modelo de glioblastoma de ratón GL261 [53] .
Desde un punto de vista termodinámico, la mayor parte de la energía del campo externo (50-75%) durante la oncotermia se convierte en trabajo de desestabilización de la membrana a través de mecanismos de difusión térmica apoyados por un gradiente de temperatura transmembrana a nanoescala [p. 5] [54] . El funcionamiento de esta "máquina de membrana" está determinado por la potencia del campo y no depende de la temperatura macroscópica. El efecto membrana-trópico de la oncotermia se induce térmicamente, pero no depende de la temperatura [46] . Una condición necesaria para su implementación es la presencia de un gradiente de temperatura transmembrana, que solo puede existir en un estado de no equilibrio (fase de calentamiento). Cuando la temperatura macroscópica alcanza el umbral de toxicidad (~42 °C), que está determinado por la aparición del daño en los tejidos sanos (lo que determina la imposibilidad de aumentar más la potencia del campo), comienza la etapa de equilibrio termodinámico (la "meseta" fase), en la que no existen diferencias significativas entre la temperatura del medio extracelular e intracelular y se minimizan los efectos no térmicos ( hipertermia clásica ). Así, el estado de equilibrio (temperatura macroscópica máxima) suprime los efectos no térmicos.
Una característica del efecto oncotérmico es la naturaleza predominantemente apoptótica del daño celular [67] , en contraste con la hipertermia, que tiene un efecto predominantemente necrótico . El efecto apoptótico de la oncotermia determina la baja toxicidad y la naturaleza retardada del efecto: un experimento in vivo ha demostrado que el daño al tejido tumoral después de un solo procedimiento de oncotermia aumenta progresivamente dentro de las 72 horas [53] .
El papel principal en la activación de la apoptosis en la oncotermia lo juega la expresión extracelular de macromoléculas intracelulares , principalmente proteínas de choque térmico (HSP) y proteína p53 [68] , debido a un aumento de la permeabilidad de la membrana ; restauración de la comunicación intercelular y las vías de contacto de la señalización de la apoptosis debido al efecto de orientación del campo eléctrico (se observaron efectos similares al usar radiación de baja frecuencia [69] ); sobreexpresión de beta-catenina , que a su vez es capaz de estimular la apoptosis (mediador de la apoptosis) [70] [71] , así como la creación de orden espacial bajo la influencia de la modulación del "ruido" .
Un experimento in vivo ha demostrado el desarrollo de una reacción apoptótica en ratones inmunodeficientes [72] y una alta inmunogenicidad sistémica de la reacción apoptótica en la oncotermia [73] .
El efecto abscopal se describe en la radioterapia tumoral como un fenómeno extremadamente raro de desaparición de metástasis a distancia en la aplicación local de radioterapia (efecto sistémico de la radioterapia local). El "efecto testigo" ( bystander effect ) consiste en el daño de las células que están fuera del área de radiación, pero en contacto con las células irradiadas, y está asociado con la transmisión de una señal de apoptosis a lo largo de las uniones intercelulares o con la liberación de factores biológicamente activos. ( citocinas ) al morir las células tumorales que afectan a las células adyacentes células sanas. El efecto espectador es un caso especial del efecto abscopal, pero a menudo se usa como sinónimo.
Con la oncotermia, es común el efecto abscopal [74] , que probablemente esté asociado con una estimulación intensa del sistema inmunitario [75] [76] con expresión masiva [p. 6] antígenos tumorales causados por un aumento en la permeabilidad de la membrana durante la exposición oncotérmica . El efecto de la reparación de las conexiones intercelulares en la oncotermia es universal y está bien documentado [53] .
Debido a su frecuente ocurrencia en la oncotermia, el efecto abscopal es objeto de un estudio separado para comprender si es obligatorio [p. 7] u opcional [pág. 8] y establecer los mecanismos dominantes del efecto. El efecto abscopal se considera como una posible dirección importante para el desarrollo de tecnología como "electrovacunación antitumoral" [77] [78] [79] .
El efecto abscopal de la oncotermia se ha modelado con éxito en un experimento in vivo [73] . Se ha demostrado que la oncotermia provoca una reacción altamente inmunogénica en el sitio de exposición, asociada a la formación de un gran número de cuerpos apoptóticos, que pueden provocar una respuesta inmunitaria sistémica con reactividad inmunitaria normal del organismo y/o el uso de inmunoestimulantes . Esta respuesta inmunitaria sistémica puede suprimir el crecimiento de metástasis a distancia, proporcionando un efecto sistémico del tratamiento oncotérmico local [73] . Un experimento in vivo ha demostrado sinergia entre la oncotermia y la inmunoterapia con células dendríticas [80] [81]
El estudio de la inmunogenicidad de la oncotermia, provocada por la prevalencia del efecto abscopal , se encuentra en una fase inicial. La oncotermia induce la apoptosis en ratones inmunodeficientes [72] y mejora la terapia con células dendríticas in vivo [80] [81] . El uso paliativo de la oncotermia en pacientes con cáncer en estadio IV conduce a un aumento de los marcadores de inmunorreactividad (interferón gamma, interleucina-12, alfa-TNF, etc.), un aumento de la calidad de vida y una prolongación significativa de la supervivencia [82] .
La oncotermia inhibe el crecimiento tumoral al inhibir la neoangiogénesis e inhibir directamente la proliferación celular.
La supresión de la proliferación celular por altas temperaturas es un fenómeno conocido, pero su aplicabilidad en la hipertermia oncológica está limitada por el hecho de que la inhibición incondicional de la proliferación en cultivos celulares aislados se produce a temperaturas >42 °C [p. 9] La dinámica de la actividad mitótica a temperaturas subhipertérmicas (<42 °C) está determinada por el tiempo de exposición: el efecto de inhibición de la proliferación a temperaturas de 40-42 °C se desarrolla con calentamiento >12 h y calentamiento a corto plazo (<6 h), por el contrario, tiene un efecto estimulante ( ver Seguridad de temperaturas subhipertermales ).
La supresión oncotérmica de la proliferación tumoral se basa en mecanismos no térmicos:
La supresión de la neoangiogénesis se ha demostrado en un estudio clínico [84] ː La inclusión de oncotermia en el curso de la radioterapia neoadyuvante con fracciones medias en el cáncer de recto operable condujo a una disminución significativa en la expresión de marcadores endoteliales vasculares ( CD34 ) y crecimiento endotelial receptor del factor 1 ( VEGFR1 ), que se acompañó de una disminución de 5 veces en la frecuencia de recurrencias locales (del 15,6 % al 3,1 %) [85] [86] .
Al usar oncothermia, se observaron los siguientes efectos no específicos:
La evidencia disponible respalda la eficacia, la seguridad y la aplicabilidad universal de la oncotermia. La oncotermia actualmente (julio de 2020) tiene 12 evidencias de nivel I-IV de CEBM sin datos negativos.
| Nivel | yo | II | tercero | IV | |
|---|---|---|---|---|---|
| positivo | Cantidad | una | una | 3 | 7 |
| Enlaces | [89] | [90] | [91] [92] [93] | [34] [94] [95] [96] [97] [84] [98] | |
| Negativo | No | ||||
Dada la falta de evidencia para la hipertermia clásica , la oncotermia es actualmente el único método de hipertermia basado en evidencia.
A fines de 2019, se realizaron más de 50 estudios clínicos observacionales (prospectivos y retrospectivos) sobre oncotermia, [53] [99] [100] , cuyos resultados se reflejan en 42 publicaciones en revistas revisadas por pares (a fecha de 11.2019 ). [101] , y que incluía 19 localizaciones:
Ensayo controlado aleatorizado (ECA) fase III "El efecto de la electrohipertermia modulada en el control local en pacientes VIH positivas y VIH negativas con cáncer de cuello uterino en Sudáfrica: los primeros resultados de un ECA fase III" [89] (PLOS One, 2019 ) se basa en clínicas de la Universidad de Witwatersrand (Johannesburgo); la planificación y el control estuvieron a cargo de radiobiólogos de la Universidad de Ghent (Bélgica) y del MD Anderson Cancer Center (EE. UU.). La eficacia de la oncotermia se evaluó en comparación con el tratamiento "gold standard" de MR-CC, radioterapia combinada (RT remota + braquiterapia) con una dosis equivalente de 86 Gy, y quimioterapia combinada (dos ciclos de cisplatino 80 mg/m 2 cada 21 días). La oncotermia se ha utilizado en entornos de atención médica con recursos limitados y en entornos donde la mayoría de los pacientes tenían un estado inmunitario comprometido (VIH). Entre enero de 2014 y noviembre de 2017, 271 pacientes con cáncer de cuello uterino localmente avanzado (LC-CC) de FIGO estadio IIB-IIIB fueron aleatorizadas para recibir quimiorradioterapia con y sin mEGT (control). Se prescribió MEGT 2 veces por semana, inmediatamente antes de la radioterapia externa. El resultado primario fue el control local de la enfermedad (LCC) en la PET/TC con 18F-FDG y los resultados secundarios fueron la toxicidad, la calidad de vida y la supervivencia a 2 años, analizada por tratamiento por tratamiento (ITT). El control local inmediato fue mejor en el grupo mEHT que en el grupo control (45,5 % frente a 24,1 %, p = 0,003), al igual que la supervivencia libre de recurrencia local (LRFS) a los seis meses (38,6 % frente a 19,8 %, p = 0,003). Los autores concluyeron que la MEGT como quimiorradiosensibilizador en el cáncer de cuello uterino es eficaz incluso en pacientes de alto riesgo y con recursos limitados. La oncotermia fue el primer método para mejorar significativamente la eficacia de la radioquimioterapia "estándar de oro" para el cáncer de cuello uterino, y el único ECA hipertérmico de fase III exitoso en cáncer de cuello uterino en los últimos 20 años después del fracaso de cinco ECA de fase III que utilizaron hipertermia clásica . 102] [103] [104] [105] [106] y en dos de ellos, la hipertermia redujo la efectividad de la terapia de comparación. [102] [105]
El ECA de fase II "Electrohipertermia modulada local en combinación con la medicina tradicional china contra la quimioinfusión intraperitoneal en el tratamiento de la carcinomatosis peritoneal con ascitis maligna" realizado en el Hospital Clifford (Guangzhou, China) mostró una mejora significativa en los resultados inmediatos con el uso combinado de oncotermia y tradicional. Medicina china (MTC) en la carcinomatosis peritoneal con ascitis maligna en comparación con la quimioinfusión intraperitoneal. [90] La tasa de respuesta objetiva en el grupo de mEHT fue del 77,69 % frente al 63,85 % en los controles (p <0,05), se observó una mejora en la calidad de vida en el 49,23 % de los pacientes frente al 32,3 % en los controles (p <0,05), y la incidencia de efectos secundarios fue del 2,3 % frente al 12,3 % en el control (p <0,05), mientras que todos los efectos secundarios en el grupo de mEGT fueron de grado 1.
La eficacia de la oncotermia se ha demostrado en tres estudios controlados no aleatorizados:
“La electrohipertermia modulada (mEHT) mejora significativamente la supervivencia en pacientes tratados con altas dosis de temozolomida en un régimen de 21/28 días. MEGT es rentable, rentable y genera ahorros presupuestarios”.
“Se reclutaron 38 pacientes, 18 recibieron termoquimioterapia (TCT) y 20 quimioterapia (CT control). TXT proporcionó una respuesta local significativamente mejor (p = 0,024), incluida una mejora completa (p = 0,022) y significativa (89 % frente a 50 %), pero no significativa (p = 0,235) en la supervivencia a 1,5 años”.
“Se incluyeron 149 pacientes consecutivos con glioblastoma (GB) (74 %) y astrocitoma (AC) (26 %), de los cuales el 35 % recibió mEHT (25 % de pacientes con GB y 63 % con AC); el grupo control (65%) recibió la mejor terapia de mantenimiento (BMT). Se obtuvo una respuesta tumoral a los 3 meses en el grupo de mEGT en 29% y 48% en HD y AC, respectivamente, versus 4% y 10% en controles. La supervivencia a 1 y 2 años con mEHT frente al control fue del 77,3 % frente al 40,9 % para AC y del 61 % frente al 29 % para GB. Todas las diferencias son significativas".
La eficacia de la oncotermia se ha demostrado en una serie de estudios de cohortes publicados en revistas revisadas por pares, incl. en gliomas del cerebro, [94] [107] [108] cáncer de pulmón, [95] [109] hígado, [96] páncreas, [97] cáncer colorrectal [84] y sarcomas de tejidos blandos. [98] No hay estudios negativos.
Actualmente hay 15 ensayos clínicos oncológicos en curso, incluidos 6 ensayos controlados aleatorios (ECA) y 9 estudios observacionales, así como 6 estudios no oncológicos y 22 estudios experimentales (y 4 están planificados). [110] .
El tratamiento oncotérmico está indicado en todas las instituciones oncológicas y neurooncológicas como principal método complementario de tratamiento y principal quimio y radiomodificador para todo tipo de tumores sólidos, primarios y metastásicos, independientemente del estadio (I-IV) y localización (C00-C85, D00-D09) [1] .
Contraindicaciones absolutas: [pág. diez]
Contraindicaciones relativas: [pág. 13]
Con la oncotermia, pueden ocurrir los siguientes efectos secundarios:
La frecuencia de efectos secundarios no supera el 15% [53] , son leves, transitorios y no requieren interrupción o suspensión del tratamiento. En algunos casos, la terapia sintomática es necesaria.
Las complicaciones de la oncotermia incluyen:
La frecuencia de complicaciones de gravedad I-II [111] no supera el 3% [53] , las complicaciones de gravedad III-IV no se registraron incluso a una intensidad de exposición 3-5 veces mayor que el nivel recomendado [94] .
Las quemaduras cutáneas superficiales de gravedad I-II en la mayoría de los casos desaparecen por sí solas unas pocas horas después del procedimiento. Una quemadura de la capa de grasa subcutánea se manifiesta clínicamente por la formación de un infiltrado subcutáneo doloroso, a veces temperatura subfebril y un deterioro en el bienestar general del paciente, en la mayoría de los casos requiere el uso de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos. , se resuelve sin complicaciones en 1-2 semanas y requiere una pausa en el tratamiento hasta que los síntomas desaparezcan por completo.
Un medio confiable para prevenir quemaduras es el cumplimiento estricto de las reglas para realizar el procedimiento [1] .
| Grupo clínico | II | tercero | IV |
|---|---|---|---|
| tipo de tratamiento | Radical | Rehabilitación / Prevención Secundaria | apoyo |
| Métodos convencionales | Cirugía, radioterapia, quimioterapia | No aplica | Aplicable limitado |
| oncotermia | modificador universal | Método de selección | Método básico |
La relevancia de la oncotermia se debe a dos factores: la necesidad urgente de mejorar la eficiencia (modificación) de los métodos de tratamiento convencionales y la "brecha" existente de los métodos oncológicos convencionales en el campo de los cuidados paliativos de apoyo y la rehabilitación oncológica. Los métodos convencionales proporcionan principalmente un tratamiento radical [pág. 14] (grupo clínico II) y cuidados paliativos parcialmente de apoyo (grupo clínico IV) en forma de quimioterapia e inmunoterapia. La mayor parte de la atención de apoyo se proporciona mediante métodos de medicina alternativa . La prevención secundaria del cáncer, que debería ser la base de la rehabilitación oncológica (grupo clínico III), está prácticamente ausente; además, no hay comprensión de qué métodos y medios puede llevarse a cabo. El sistema de atención del cáncer está sobrecargado con tratamientos radicales y carece de capacidad adicional y personal calificado para cuidados paliativos y rehabilitación.
La introducción de la oncotermia proporciona un ciclo completo de tratamiento del cáncer, que incluye:
Se declara que la oncotermia es capaz de llenar los vacíos existentes en la atención oncológica convencional, ya que tiene un ámbito de aplicación ilimitado (neoadyuvante y adyuvante, combinado o monoterapia, para todas las localizaciones de tumores sólidos y en cualquier estadio de la enfermedad), es un método eficaz, no tóxico y fácil de usar, prácticamente no tiene contraindicaciones y mejora la calidad de vida de los pacientes; no tiene consumibles, impone requisitos mínimos de calificación del personal (en particular, puede ser atendido por médicos y enfermeras de perfil no oncológico) y del local (puede ser utilizado en áreas comunes).
Los principales mecanismos activos del daño por radiación son la ruptura directa de enlaces químicos bajo la influencia de la radiación ionizante y la activación de procesos de radicales libres , cuya importancia se ha establecido definitivamente sobre la base de la dependencia crítica de la efectividad de la radioterapia en la presión parcial de oxígeno en los tejidos irradiados, así como el efecto radioprotector de los antioxidantes . La radioterapia interrumpe los mecanismos de división celular y es más efectiva en las fases G1 , G2 y M , pero es ineficaz contra las células en la fase S y las células que no participan en la división ( fase G0 ). El porcentaje de células en división en el tumor en cada momento varía del 1 % al 10 %, de las cuales al menos el 25-30 % se encuentra en la fase S resistente. Además, la mayor parte del tumor se encuentra en estado de hipoxia ; la fracción hipóxica aumenta a medida que crece el tumor, y en tumores grandes puede alcanzar el 90% de su masa. En zonas hipóxicas, la eficacia de la radioterapia se reduce en un 30-70%.
Después de la exposición a la radiación, se inician los procesos de reparación posradiación, asociados con la restauración de la estructura y función dañadas del ADN , las proteínas y los lípidos . La reparación posterior a la radiación es un proceso que depende en gran medida de la energía. Las células sanas con un metabolismo aeróbico eficiente tienen un alto potencial reparador, mientras que las células malignas con un metabolismo predominantemente anaeróbico de baja eficiencia tienen uno significativamente más bajo, lo que determina una mayor capacidad de los tejidos sanos para regenerarse después del daño por radiación: esta diferencia subyace a la teoría. de fraccionamiento de radioterapia.
La oncotermia modifica el efecto de la radioterapia a través de mecanismos dependientes y no dependientes del calor.
La radiomodificación termodependiente se basa en los siguientes mecanismos:
La eficiencia práctica de los mecanismos termodependientes de radiomodificación es baja. Se ha demostrado que solo se alcanzan temperaturas superiores a 42°C en una pequeña parte del tumor (5-20%) con mala vascularización, lo que es clínicamente insignificante. En áreas clínicamente significativas de crecimiento tumoral con buena vascularización, la temperatura no supera los 42 °C, y fluctúa principalmente en el rango de 39-41 °C, es decir, el uso completo de la radiopotenciación hipertérmica es técnicamente imposible (Ver el Problema de calentamiento extremo ).
Los estudios sobre hipertermia moderada (< 42 °C) han demostrado que el aumento “bruto” de la presión parcial de oxígeno en los tejidos tumorales observado con ella, en el que se basó la teoría de la radiosensibilización hipertérmica, se asocia principalmente al shunt de sangre a través del tumor, mientras que el aumento real en la oxigenación del tejido es a corto plazo y transitorio, porque rápidamente (dentro de 1 hora después del final de la exposición hipertérmica) se reemplaza por la inhibición a largo plazo de la microcirculación (Ver El problema de la insolvencia de la hipertermia moderada ), lo que no permite su uso eficaz para la radiosensibilización,
La modificación no térmica se basa en los siguientes mecanismos:
Así, la modificación oncotérmica se basa en mecanismos no dependientes del calor, principalmente asociados a la desestabilización de la membrana, lo que potencia significativamente el efecto membranotrópico de la radioterapia. Según los datos disponibles, la modificación oncotérmica aumenta el efecto local de la radioterapia entre 1,5 y 2,5 veces (PID = 1,5-2,5).
Aunque la modificación oncotérmica puede reducir la dosis total de radioterapia en un 25-50%, no se recomienda reducir la dosis sin una buena razón (toxicidad). Los datos de investigación muestran que, aunque la modificación puede aumentar significativamente la eficacia de la radioterapia en dosis bajas, la eficacia general de dicha exposición puede ser menor que el efecto de la radioterapia en dosis altas.
La oncotermia se utiliza para mejorar la eficacia de la quimioterapia . La quimiomodificación se basa en los siguientes mecanismos:
Los tres últimos mecanismos de quimiomodificación son farmacodependientes, es decir, específicos de cada principio activo, en función de sus propiedades individuales:
Así, existen patrones de quimiomodificación comunes a todos los fármacos quimioterapéuticos, basados en cambios en el nivel de administración del fármaco a los tejidos, y patrones específicos de quimiomodificación para cada fármaco, basados en sus características fisicoquímicas; como resultado, cada medicamento de quimioterapia tiene características individuales de interacción con la oncotermia:
La quimiomodificación oncotérmica permite aumentar la eficacia de la quimioterapia entre 1,5 y 2,5 veces o reducir la dosis del fármaco de quimioterapia entre 1,5 y 2 veces, mientras que no se recomienda reducir la dosis del fármaco de quimioterapia en más del 50%.
La oncotermia se utiliza simultáneamente con la administración de un fármaco quimioterapéutico o después de ella, dependiendo de su farmacocinética , ya que es recomendable realizar la oncotermia a la concentración máxima de un fármaco quimioterápico en sangre ( Cmax ).
En general, la oncotermia como monoterapia [pág. 16] se puede utilizar [112] :
El principal campo de aplicación de la oncotermia como monoterapia son los cuidados paliativos .
Oncotermia en la neoadyuvancia [pág. 17] y adyuvante [pág. 18] se pueden utilizar en forma de modos combinados [p. 19] y separar [pág. 20] tratamiento.
Razones para el uso neoadyuvante y neoadyuvante de la oncotermia:
Combinado [pág. 21] el tratamiento es la principal opción para el uso neoadyuvante y adyuvante de la oncotermia, y se utiliza para aumentar la eficacia/reducir la toxicidad de la radiación y la quimioterapia.
A diferencia de la radioterapia y la quimioterapia, la oncotermia mejora el estado del paciente y mejora su calidad de vida. La oncotermia, como la radioterapia, es un método local de tratamiento y no tiene una obligación [pág. 7] acción sistémica (ver también "Efecto abscopal" ).
Las principales tareas de la oncotermia en el tratamiento paliativo son influir en el proceso patológico para estabilizar el curso de la enfermedad o lograr la remisión , aliviar el dolor y mejorar la calidad de vida .
Según los datos disponibles, el uso de oncotermia en combinación con inmunoterapia en condiciones de cuidados paliativos (cuidados terminales) conduce a la remisión local completa en el 1-3% de los casos, a la remisión local parcial en el 5-10% de los casos, a la estabilización del curso de la enfermedad en el 10-25% de los casos.; la efectividad global (remisión completa + parcial + estabilización de la enfermedad) es del 20-35% [45] [113] .
La oncotermia paliativa se realiza en combinación con quimioterapia o como monoterapia. La mayoría de los investigadores reportan sinergismo entre la oncotermia y la quimioterapia. Hay pruebas de disinergia entre la oncotermia y la quimioterapia, es decir, una disminución de la eficacia de la oncotermia cuando se agrega quimioterapia [36] .
La oncotermia con fines de rehabilitación se utiliza para prevenir recaídas y/o metástasis: destrucción de restos de tejidos malignos, brotes locales o focos primarios de metástasis, supresión de la neoangiogénesis. Al mismo tiempo, la oncotermia resuelve problemas generales de rehabilitación: mejora el estado general del paciente, alivia el dolor y también puede usarse para resolver problemas no oncológicos del paciente: el tratamiento de lesiones , síndromes articulares y tendinosos, focos de inflamación crónica .
La oncotermia puede ser la base para programas de rehabilitación de edificios o incluirse en programas de rehabilitación para aumentar su eficacia.
Hay datos sobre el uso de la oncotermia para el tratamiento de la hiperplasia prostática y la prostatitis crónica [114] , enfermedad de Lyme (borreliosis) [115] , enfermedad de Peyronie [116] , lumbago [117] , asma bronquial , bronquitis crónica [114] , artritis reumatoide , enfermedades pélvicas inflamatorias crónicas [114] .
Se utiliza una frecuencia de 13,56 MHz para transferir energía al cuerpo del paciente durante la oncotermia . Esta frecuencia no tiene propiedades "maravillosas" o "únicas", su ventaja es que pertenece a las llamadas frecuencias "abiertas" para aplicaciones industriales, científicas y médicas ( ISM ), lo que evita problemas de compatibilidad electromagnética y licenciamiento de radiofrecuencia. . En general, el rango de alta frecuencia (3-30 MHz) con un óptimo de alrededor de 10 MHz (8-15 MHz) es óptimo para fines de electrohipertermia, donde se muestra la eficiencia máxima de varias tecnologías no térmicas, en particular, dielectroforesis y efecto bioeléctrico. Las frecuencias ISM más cercanas cumplen menos los requisitos de la oncotermia: la frecuencia de 7,28 MHz se caracteriza por una mayor absorción superficial, lo que requiere un enfriamiento intenso de la piel y un aumento de la potencia de radiación insegura; la frecuencia de 27,12 MHz tiene una profundidad de penetración 1,4 veces menor [p. 22] , por lo tanto, también requiere el uso de mayor potencia.
Profundidad de penetraciónprofundidad de penetración [pág. 22] de la onda incidente a una frecuencia de 13,56 MHz varía de 11-12 cm en fluidos corporales a 80-90 cm en tejido óseo y tejido graso (incluida la mama), y varía principalmente de 17 cm en tejidos hidrofílicos (músculos, útero , glándulas) hasta 30-44 cm en tejidos lipofílicos (materia blanca y gris del cerebro). En los principales órganos parenquimatosos (riñón, hígado, bazo, pulmones), la profundidad de penetración es de 22-28 cm [118] [119] . Esta profundidad de penetración es suficiente para la mayoría de las aplicaciones clínicas, ya que el tamaño del cuerpo anteroposterior nunca supera los 30 cm (y en el 99% de los casos menos de 25 cm), mientras que la profundidad máxima de calentamiento no supera la mitad de la dimensión anteroposterior o 15 cm, es decir, e . está en el rango de 35-50% de la potencia superficial.
Con el acoplamiento capacitivo, la profundidad de penetración es mayor debido a la naturaleza de campo cercano de la interacción en la parte reactiva del campo , por lo que los patrones de atenuación de la radiación incidente no le son aplicables, pero no existen cálculos exactos.
Cuando se utiliza acoplamiento de impedancia , la profundidad de penetración es 1,5-2 veces mayor que la profundidad de penetración de la onda incidente, ya que la propagación de la corriente eléctrica no obedece a patrones de onda, debido principalmente a pérdidas dieléctricas , y es de 30-50 cm [ 120] Esto le permite transferir energía al tejido profundo con una pérdida mínima.
El rango de frecuencia permisible de electrohipertermia es de 1-50 MHz: el límite inferior está determinado por un fuerte aumento en la superficie de absorción de radiación, el límite superior está determinado por el límite del rango de dispersión beta . En este sentido, la única opción para la electrohipertermia es la tecnología de acoplamiento capacitivo, ya que las tecnologías radiantes requieren frecuencias >50 MHz.
Con el acoplamiento capacitivo , la energía se transfiere al cuerpo del paciente a través de un campo eléctrico de radiofrecuencia alterno en la parte capacitiva del circuito oscilatorio de radiofrecuencia . En otras palabras, el paciente hace el papel de dieléctrico entre las placas del condensador , que son los electrodos. Dado que a una frecuencia (13,56 MHz ) la longitud de onda en el aire es de 22 m, y en los tejidos de 0,7-2,0 m, con una distancia entre los electrodos que no suele superar los 25 cm, la zona de exposición está en el campo cercano , en el que el papel principal se juega por interacción electrostática , por lo tanto, las regularidades generales de propagación del campo eléctrico se utilizan para describir los procesos en la región de interés .
Con la oncotermia, se utiliza un tipo específico de acoplamiento capacitivo: el acoplamiento de impedancia , cuya diferencia es que se basa en el acoplamiento eléctrico y no en el dieléctrico. Con acoplamiento capacitivo, la conductividad eléctrica del dieléctrico no importa y puede estar ausente en el caso de un dieléctrico ideal; el calentamiento en este caso se debe al mecanismo de relajación del dipolo , es decir, rotaciones (oscilaciones) de las moléculas del dipolo con la frecuencia del campo de alta frecuencia aplicado . En el caso de un dieléctrico real con conductividad , se forma en él una corriente eléctrica inducida ; en este caso, el calentamiento se debe tanto a la relajación dipolar como a la relajación iónica asociada con el movimiento de iones en un campo eléctrico . El pico de relajación del dipolo para varias formas de agua ( ligado libre ) a temperatura ambiente se encuentra en el rango de microondas (3-30 GHz ). En el rango de alta frecuencia (HF) (3-30 MHz ), el mecanismo de calentamiento dominante es la relajación iónica ( corriente eléctrica ). Por lo tanto, el acoplamiento de impedancia, en contraste con el acoplamiento capacitivo, tiene como objetivo no solo calentar, sino generar una corriente eléctrica máxima en el circuito de radiofrecuencia , o dicho calentamiento, en el que el componente eléctrico en lugar del dieléctrico juega el papel máximo . Un requisito previo para esto es la coincidencia dinámica exacta de las impedancias de las partes activa (sistema de radiación) y pasiva (cuerpo del paciente) del circuito de RF .
Diferencia entre impedancia y sistemas capacitivosEn vista de la proximidad estructural de los sistemas capacitivos y de impedancia, es necesario distinguirlos. Una forma sencilla de distinguir un sistema de impedancia de uno capacitivo es abrir el circuito de RF, por ejemplo, separando el electrodo del cuerpo del paciente. En este caso, el sistema de impedancia debe dejar de suministrar energía debido a un fuerte aumento de la impedancia del circuito y la imposibilidad, en relación con esto, de la formación de corriente eléctrica en los tejidos, mientras que el sistema capacitivo aumentará el suministro de energía. energía para compensar el aumento de impedancia, ya que la conductividad no es importante para el calentamiento dieléctrico.
La diferencia fundamental entre los efectos celulares de la oncotermia y la hipertermia capacitiva se demostró en el experimento [121] [122] En particular, se demostró que, a diferencia de la hipertermia capacitiva y la hipertermia de temperatura, la oncotermia:
La selectividad de la oncotermia se basa en el enfoque automático de la energía de radiación en células y tejidos malignos debido a la acción simultánea de tres mecanismos:
El acoplamiento de impedancia proporciona una selectividad macroscópica del efecto de la oncotermia en los tejidos tumorales (autoenfoque), basada en el aumento de la conductividad (reducción de la impedancia ) de los tejidos malignos debido a su desorganización caótica y un aumento significativo en la proporción de líquido intercelular (del 3-10 % al 10-50%), que es un conductor eficaz . Como resultado, la conductividad eléctrica de los tejidos malignos es de 5 a 7,5 veces mayor que la de los tejidos normales (mientras que las diferencias en la constante dieléctrica, que asegura la selectividad de acción en el acoplamiento capacitivo, no exceden de 2 a 5 veces con valores mucho más altos). variabilidad) [123] . La capacidad de la corriente eléctrica para concentrarse en áreas del medio con la resistencia más baja es bien conocida, se ha utilizado durante mucho tiempo en medicina, en particular, en tomografía de impedancia , y conduce al calentamiento selectivo de dichas áreas, lo que se demostró de manera confiable en el experimento. [124] .
Así, una zona macroscópica de tejido maligno situada en un campo eléctrico alterno de alta frecuencia de un sistema de impedancia se calentará automáticamente de forma selectiva debido a su mayor conductividad eléctrica . La modulación fractal, que aumenta la absorción de la energía de la radiación modulada por los tejidos malignos, mejora la selectividad macroscópica de la oncotermia.
El mecanismo de acción membranotrópico de la oncotermia proporciona una alta selectividad de exposición a micronivel, hasta células individuales, en función de la diferencia en el potencial de membrana de las células benignas (-70 - -90 mV ) y malignas (-40 - -60 mV ). . Dado que el mantenimiento del potencial de membrana es la parte principal del gasto energético de la célula en reposo, las células malignas con un metabolismo predominantemente anaeróbico ineficiente son incapaces de mantener un potencial de membrana alto . Como resultado, cuando las células sanas se exponen a un campo eléctrico alterno de alta frecuencia , su potencial de membrana disminuye ligeramente, mientras que la disminución del potencial de membrana de las células malignas puede superar los 20 mV , y conduce a una desestabilización pronunciada de las membranas, hasta a su destrucción. Numerosos mecanismos de supresión electromagnética de la proliferación celular también son efectivos a nivel celular.
Un experimento en cultivos de células mixtas [53] [125] demostró que la exposición oncotérmica no daña las células normales, sino que destruye las malignas, y el grado de destrucción es proporcional al grado de malignidad, ya que una disminución en el grado de diferenciación del tumor tejidos se asocia con una disminución correspondiente en el potencial de membrana , un aumento en el grado de desorganización caótica y la conductividad eléctrica correspondiente , y el cambio correspondiente en las características espectrales del tejido . [PAGS. 23]
Debido al enfoque automático y la selectividad celular de la exposición, la oncotermia no necesita enfoque artificial: los tejidos y células malignos ubicados en la proyección del electrodo activo se exponen automáticamente; en este caso, la temperatura máxima se desarrolla dentro del tumor (calentamiento "desde el interior") con un calentamiento mínimo de los tejidos sanos. Esto permite lograr la máxima eficiencia (eficiencia) de entrega de energía a los tejidos, lo que, a su vez, permite el uso de potencia mínima (80-150 W en comparación con 500-1800 W para sistemas hipertérmicos con un tamaño de electrodo comparable).
Con la oncotermia, la temperatura en los tejidos puede subir hasta 43-44˚C. La posibilidad de un calentamiento tan elevado se debe a que la oncotermia es un proceso de no equilibrio , y en ausencia de equilibrio termodinámico, la diferencia de temperaturas entre tejidos sanos y malignos es mucho mayor que en la hipertermia de equilibrio, cuando no supera 1˚C. Además, la alta selectividad de absorción de energía durante la oncotermia proporciona un mayor gradiente de temperatura entre el tumor y los tejidos sanos circundantes, y evita el sobrecalentamiento de estos últimos.
Al mismo tiempo, a diferencia de la hipertermia oncológica térmica , el calentamiento intenso durante la oncotermia no es un objetivo, sino un efecto secundario, un precio a pagar por lograr un efecto no térmico pronunciado, en total conformidad con el postulado de G. Schwan sobre la imposibilidad de lograr efectos no térmicos significativos con intensidad de campo, que no provoque un calentamiento significativo [5] .
Debido a que el efecto no depende de la temperatura, la oncotermia no requiere termometría para controlar su eficacia.
La efectividad de la oncotermia es esencialmente independiente de la temperatura: ya que la temperatura por sí misma no proporciona más del 25% de la eficiencia total , y bajo ciertas condiciones puede despreciarse. Se ha demostrado experimental y clínicamente que la eficacia de la oncotermia se mantiene en normotermia (≤38˚C) lograda mediante el enfriamiento del tejido. Esto abre amplias posibilidades, en particular, en el tratamiento de tumores de órganos y localizaciones sensibles (cerebro, hilio hepático, etc.) y pacientes termosensibles [p. 24] . Además, la exposición a bajas temperaturas es más segura, ya que provoca menos crecimiento tumoral .
Oncothermia tampoco necesita termometría para controlar la seguridad del procedimiento debido al uso de un "sensor de piel".
Sensor de pielEl control de seguridad del procedimiento de oncotermia se proporciona de acuerdo con las sensaciones subjetivas del paciente en base al concepto patentado [126] del "sensor de piel". La piel es un sensor ideal porque tiene dos tipos de receptores: los termorreceptores y los receptores del dolor . La piel fría y el tejido subcutáneo tienen una alta resistencia ("resistencia de la piel") y, por lo tanto, se sobrecalientan rápidamente durante el calentamiento capacitivo, lo que conduce a la activación de los termorreceptores. Si se produce una sensación de ardor, el operador debe reducir la potencia a un nivel seguro. La resistencia de la piel está determinada principalmente por el nivel de flujo sanguíneo de la piel, que puede aumentar de 8 a 12 veces cuando se calienta. A medida que la piel se calienta durante el procedimiento, su resistencia disminuye, lo que permite al operador aumentar la potencia sin sobrecalentar la piel, guiado por la sensación de ardor. La intensidad de la corriente también tiene un valor umbral (~1 A/cm 2 ), después del cual se produce daño en la piel. Superar este umbral activa los receptores del dolor y el operador debe reducir la potencia a una segura. Dado que la intensidad del campo disminuye exponencialmente con la profundidad, la ausencia de sobrecalentamiento y daño eléctrico en la piel y el tejido subcutáneo garantiza automáticamente la ausencia de daño termoeléctrico en los tejidos profundos y la seguridad del procedimiento. [PAGS. 25]
Un requisito previo para usar el "sensor de piel" es el enfriamiento fisiológico de la piel (no inferior a 20 °C), que no reduce la sensibilidad de la piel. Este requisito implica automáticamente un requisito de baja potencia [p. 26] .
Seguridad de las temperaturas subhipertermalesEl efecto de las temperaturas febriles y subfebriles sobre el crecimiento tumoral en la hipertermia oncológica es objeto de especulación basada en la mala interpretación de los datos experimentales. En los años 60. Manfred von Ardenn señaló la posibilidad de aumentar el crecimiento tumoral en el rango de temperatura de 38-40 °C, el rango de 40-42 °C se consideró quimiosensibilizante y, por encima de 42 °C, tumoricida [127] . Esta gradación fue aceptada acríticamente por la comunidad hipertermal y, en particular, fue reproducida en los trabajos de la escuela de Aleksandrov [128] , desde donde migró a todas las recomendaciones metodológicas rusas. Como resultado, en la comunidad oncológica existe la creencia en el peligro incondicional de las temperaturas por debajo de los 40 °C como estimulantes del crecimiento de tumores, razón por la cual se desea calentar el tumor a 40 °C o más lo más rápido posible. . Esta opinión es incorrecta.
Esta gradación de temperatura se basa en los datos de Selavri et al .[129] , quienes en 1957 establecieron los principales patrones del efecto de la hipertermia en líneas celulares in vitro durante la incubación a largo plazo (varios días) en un baño de agua:
Sin embargo, tal imagen se establece solo después de 24 horas de incubación, mientras que después de 6 horas la estimulación mitótica fue casi igual en el rango de 38-41°C (3.7-4.1% vs. 2.3-2.8% a 36°C), y solo las temperaturas superiores a 42 °C detuvieron la entrada de nuevas células en el ciclo mitótico y, después de 12 horas de calentamiento, el índice mitótico fue significativamente mayor a 41 °C que a 38 °C (10,4 % frente a 4,2 %), y cayó a cero a 41°C sólo después de 24 horas. En los tejidos, además de la estimulación térmica directa de la proliferación celular, se añade una estimulación adicional debido al aumento del flujo sanguíneo en el tumor y la mejora de su trofismo y oxigenación, pero el flujo sanguíneo tumoral también aumenta a medida que aumenta la temperatura, al menos a 41-42 ºC [130] . Además, a medida que aumenta el flujo sanguíneo inducido térmicamente en el tumor y en los tejidos circundantes, aumenta la presión intratumoral, lo que aumenta el riesgo de metástasis linfogénica.
Dado que la duración estándar del procedimiento de hipertermia oncológica suele ser de 1-2 horas [p. 27] y la temperatura máxima casi nunca supera los 42°C, está claro que todo el rango de hipertermia (≤42°C) estimula el crecimiento tumoral, y el peligro de dicha estimulación durante la exposición a corto plazo (<12 h) aumenta con aumento de la temperatura Por lo tanto, las bajas temperaturas son más seguras para la exposición a corto plazo que las altas temperaturas, y el temor a las bajas temperaturas en la oncotermia no está justificado.
Dado que el gradiente de temperatura transmembrana subyacente al mecanismo de pañal beta membranotrópico la oncotermia es máximo en la fase de calentamiento (fase de no equilibrio) y se minimiza cuando se alcanza el equilibrio termodinámico (fase de "meseta" en la hipertermia), el efecto oncotérmico es centrado en la continuidad de la fase de calentamiento sin salida a la "meseta". Debido a la alta eficiencia de exposición y la seguridad de las temperaturas subhipertérmicas , con la oncotermia no hay necesidad de alta potencia, que supera el umbral del dolor cutáneo y por lo tanto requiere un enfriamiento intensivo de la piel , que es necesario durante la hipertermia para alcanzar rápidamente las condiciones de equilibrio, por lo tanto, en lugar del concepto hipertérmico de alta potencia y enfriamiento intensivo, la oncotermia utiliza el concepto de baja potencia (potencia específica <1 W / cm 2 (típicamente 0,2-0,5 W / cm 2 ), que es 4-10 veces menor que con hipertermia) y un enfriamiento fisiológico moderado (+20 °C), que permite lograr la mínima pérdida de potencia en la capa subcutánea y la entrega de energía más profunda posible.
Las ventajas de un circuito funcionalmente asimétrico se derivan directamente de las desventajas de los electrodos funcionalmente simétricos utilizados tradicionalmente en los sistemas hipertérmicos capacitivos, que incluyen:
Con un circuito funcionalmente asimétrico, los electrodos difieren en tamaño y función, similar a un circuito monopolar en electrocirugía: el llamado electrodo "pasivo" o "neutro" está conectado a tierra (lleva un potencial cero), y significativamente (5-20 veces ) más grande que el electrodo "activo" en el área . Como resultado, el campo de RF adquiere la estabilidad necesaria debido a la fijación del potencial cero en el electrodo neutro, lo que minimiza las distorsiones del campo cuando los electrodos se inclinan mutuamente; con un desplazamiento horizontal de los electrodos, no se produce distorsión debido a que el electrodo activo, debido a su pequeño tamaño, está siempre estrictamente en la proyección del electrodo pasivo. En este caso, el calentamiento se realiza prácticamente solo desde el lado del electrodo "activo", lo que permite aumentar la absorción de energía en la zona de interés en un 30-50% en comparación con un esquema simétrico con igual potencia, y para evitar el calentamiento contralateral nocivo.
El uso de un circuito funcionalmente asimétrico permite lograr una alta absorción de la energía del campo de RF cuando se utiliza una potencia baja.
El innovador concepto de oncotermia multilocal le permite actuar simultáneamente sobre múltiples tumores, grupos de células tumorales y células individuales localizadas en diferentes áreas distantes; al mismo tiempo, el impacto sobre cada tumor individual y grupo de células tumorales se realiza localmente, sin afectar los tejidos sanos circundantes. La exposición multilocal, por lo tanto, es un análogo funcional de la hipertermia general sin las consecuencias negativas inherentes a este método asociadas con la exposición de tejidos sanos.
El concepto de oncotermia multilocal se implementó por primera vez en el sistema EHY3010 ML. La principal innovación es el uso de electrodos "tejidos" flexibles, tejidos con hilos polimetálicos, cada uno de los cuales tiene un aislamiento individual [131] . Cada hilo es una antena separada, emparejada individualmente con un contraelectrodo. Como resultado, se forma un sistema complejo de campos, adaptado de manera óptima a la forma de la superficie y las propiedades eléctricas del sitio del tejido.
En un monoelectrodo clásico (EHY2000), hay una gran cantidad de obstáculos (membranas, aislantes, acoplantes) entre el electrodo y el objetivo, que absorben una parte importante de la energía. Dado que los electrodos de tela no requieren enfriamiento ni bolos de contacto, y el electrodo está en contacto directo con el cuerpo del paciente, la pérdida de energía se reduce considerablemente y la eficiencia del electrodo aumenta entre 5 y 10 veces. Las características específicas de los electrodos tejidos, en particular, la sintonización automática individual de cada "antena", proporcionan una optimización automática del efecto en cada tumor, grupo celular o célula tumoral individual.
Se utilizan tanto electrodos de tamaño estándar como electrodos hechos individualmente, cuyo tamaño puede ser de hasta 50x100 cm, lo que le permite influir en todo el cuerpo. Debido a la mínima resistencia de la piel por la falta de enfriamiento [132] y la alta selectividad del tratamiento, se utiliza una potencia baja (<0,5 W /cm2 ), lo que garantiza la seguridad del tratamiento . Además, cada electrodo está equipado con un chip individual que limita la potencia máxima del sistema para un electrodo de un tamaño determinado.
Como consecuencia, se puede utilizar un sistema multilocal para difundir [p. 29] , tiene una mayor eficiencia clínica debido a la transferencia eficiente de energía a los tejidos, es fácil de usar (electrodos astillados, sin bolo de agua, mayor automatización del procedimiento) y mantenimiento (sin sistema de refrigeración por agua; electrodos sin mantenimiento). Al mismo tiempo, el sistema ha incrementado los costos operativos debido a la vida limitada del electrodo activo.
Se utiliza modulación fractal (ruido rosa) con una frecuencia de 0-5 kHz [133] .
En el rango de 0-5 kHz, se concentran las principales frecuencias resonantes biológicamente significativas [53] .
La seguridad del paciente se garantiza de forma constructiva:
Sin embargo, debido a la naturaleza de la exposición a la radiofrecuencia, las características individuales de la sensibilidad térmica, así como la posible disimulación , es necesario un seguimiento continuo del procedimiento por parte del personal de acuerdo con las sensaciones subjetivas del paciente [1] .
La seguridad del personal está garantizada por un filtrado eficaz (120 dB), como resultado de lo cual la intensidad del "smog" de radiofrecuencia al nivel del borde de la camilla del paciente es prácticamente nula. Como resultado, es posible colocar varias unidades (hasta 4) en una habitación. La clasificación de seguridad de los sistemas oncotérmicos según la normativa de la UE permite su instalación en locales domésticos.
La oncotermia es un desarrollo dialéctico natural de la hipertermia oncológica.
La terapia electromagnética de alta frecuencia es una unidad de opuestos : efectos específicos no térmicos de campos electromagnéticos y calentamiento no específico, cuya inevitabilidad advirtió Tesla a fines del siglo XIX. La lucha de estos opuestos , que resultó en la competencia entre la darsonvalización y la diatermia a principios del siglo XX, condujo a una negación irrazonable de los efectos no térmicos de la terapia electromagnética, la formación de un "dogma térmico" y la hipertermia térmica. La oncotermia surge como un retorno a la unidad original de la terapia electromagnética y, en consecuencia, como una negación de la hipertermia, que no reconoce esta unidad.
Debido al fracaso del concepto de temperatura de la hipertermia , el alcance de los métodos termocéntricos está fuera del rango de la hipertermia, en el rango del daño térmico celular directo (>45 °C). Dado que la hipertermia se entiende como un método no asociado al daño térmico celular directo, lo que determina su versatilidad y amplio alcance, a diferencia de los métodos HITT-TA, puede basarse únicamente en efectos termoindependientes. Hasta la fecha, la oncotermia es la única tecnología termoindependiente en el rango hipertérmico.
Desde un punto de vista formal, la oncotermia es hipertermia, ya que suele ir acompañada de un calentamiento hipertérmico, pero en realidad es un tratamiento electromagnético cualitativamente nuevo basado en efectos no térmicos.
| Parámetro | oncotermia | Hipertermia |
|---|---|---|
| Localización de aplicaciones | Ilimitado, incluidos los pulmones y el cerebro | Principalmente pelvis y abdomen. |
| Aplicaciones | Radio y quimioterapia, monoterapia; tratamiento paliativo radical y rehabilitación | Principalmente radio y quimiomodificación en tratamiento radical |
| La seguridad | Menos del 15 % de efectos secundarios, menos del 3 % de complicaciones de grado I-II de toxicidad [53] | 50-100 % de efectos secundarios, 20-50 % de complicaciones, incluido 2-5 % de toxicidad de grado III-IV) [134] |
| Termometría | No necesita | Obligatorio, generalmente invasivo |
| Monoterapia | Posible | No aplicable (solo modificación de quimioterapia/radio) |
| Ancho de banda equivalente [pág. 31] | tratamientos de 7 horas | Tratamientos de 2 a 5 horas [pág. 32] |
| Personal de servicio | 1 enfermera por 4 unidades [p. 33] | 2 a 5 personas por unidad [135] . |
| Cualificación del personal | Enfermera capacitada en cualquier centro médico. | La tecnología funciona solo con personal altamente calificado (generalmente en institutos de investigación) |
| Necesidades de la habitación | 6 metros cuadrados por unidad, hasta 4 unidades en una habitación | De 12 a 30 m2. por instalación, cada instalación en una habitación separada |
Dado que el concepto de electrohipertermia cuestiona la validez y viabilidad de la hipertermia oncológica [136] [4] y la investigación sobre hipertermia de los últimos 20 años [137] [138] , la comunidad tradicional de hipertermia lo ignora y se sitúa en las posiciones de "dogma térmico" . En particular, el International Journal of Hyperthermia aún no ha publicado un solo artículo sobre electrohipertermia. Se están haciendo intentos de negar la naturaleza hipertérmica de la oncotermia para cortarla de las fuentes de financiación en forma de compensación de seguros [139] . Al mismo tiempo, los resultados clínicos de los estudios oncotérmicos [107] se utilizan para corroborar la eficacia de las tecnologías hipertérmicas con eficacia no confirmada [140] .
Las afirmaciones de oncotermia en términos de hipertermia térmica se pueden resumir de la siguiente manera:
| Punto de vista de la hipertermia térmica | El punto de vista de la oncotermia |
|---|---|
| La baja potencia no permite calentar los tumores a temperaturas hipertérmicas | Consulte "Energía y refrigeración" y "Calefacción y control de temperatura" |
| La falta de enfoque artificial del calentamiento no permite un calentamiento preciso del volumen objetivo | Consulte "Selectividad y enfoque automático" |
| La falta de control térmico no garantiza la seguridad del método. | Ver "Calefacción y control de temperatura" |
| Las temperaturas subhipertérmicas son peligrosas desde el punto de vista de potenciar el crecimiento tumoral | Ver "Seguridad de temperaturas subhipertérmicas" |
| La oncotermia no tiene una base de evidencia adecuada | Ver "Peculiaridades del estado actual de la base de evidencia" |
La hipertermia térmica, que comenzó en los años 70, está completando su ciclo de desarrollo . La oncotermia, que comenzó a fines de la década de 1990, se encuentra actualmente en el mismo estado en que se encontraba la hipertermia a principios de la década de 1990, a la espera de que se completen los ensayos aleatorios. Sin embargo, hay una serie de diferencias significativas en la dinámica del desarrollo de la oncotermia y la hipertermia.
Sin embargo, es prematuro sacar conclusiones definitivas sobre la oncotermia hasta el final de los ensayos aleatorios.