| ácido prefenoico | |
|---|---|
| General | |
Nombre sistemático |
cis -1-(2-carboxi-2-oxoetilo)-4-hidroxiciclohexa-2,5-dieno-1-ácido carboxílico |
| química fórmula | C 10 H 10 O 6 |
| Propiedades físicas | |
| Masa molar | 226,18 g/ mol |
| Clasificación | |
| registro número CAS | 126-49-8 |
| PubChem | 1028 |
| SONRISAS | O=C(O)[C@@]/1(CC(=O)C(O)=O)\C=C/[C@@H](O)\C=C\1 |
| InChI | InChI=1S/C10H10O6/c11-6-1-3-10(4-2-6.9(15)16)5-7(12)8(13)14/h1-4.6.11H,5H2, (H,13 ,14)(H,15,16)FPWMCUPFBRFMLH-UHFFFAOYSA-N |
| CHEBI | 16666 |
| ChemSpider | 16735981 |
| Los datos se basan en condiciones estándar (25 °C, 100 kPa) a menos que se indique lo contrario. | |
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El ácido prefénico (abbr. inglés PPA ), también llamado prefenato en formas aniónicas , es un ácido dibásico orgánico, formado a partir de corismato , es un precursor en la biosíntesis de fenilalanina , tirosina , fenilpropanoides y otros compuestos. El carbociclo de prefenato de seis miembros se aromatiza fácilmente en un solo paso. El grupo fenilo del fenilpiruvato , fenilalanina , proviene del prefenato , de ahí el nombre de este compuesto. El nombre ( ácido prefénico , prefenato ) fue propuesto por Bernard Davis, un microbiólogo estadounidense que descubrió el papel metabólico del ácido shikímico y se convirtió en la figura más destacada en los primeros estudios de la vía del shikimato (muchos de los metabolitos más importantes, incluido el ácido prefénico , fueron descubiertos en su laboratorio) [1] .
La molécula (en las conformaciones más simétricas ) tiene un plano de simetría (que pasa por 6 de cada 10 átomos de carbono), es decir, es simétrica durante la operación de reflexión ( aquiral ), pero, sin embargo, por la diferencia de sustituyentes en dos átomos de carbono tetraédricos del ciclo, 2 diastereoisómeros ( isómero cis e isómero trans ). El ácido prefénico natural es un isómero cis - (los grupos más antiguos, el carboxilo cuaternario en la posición 1 y el grupo hidroxilo en la posición 4 , están orientados a un lado del "plano" del anillo, la numeración está de acuerdo con el nombre sistemático ). Se ha sintetizado un epímero ( isómero trans ), llamado ácido epiprefénico , [2] [3] y resultó que algunas de sus propiedades químicas son significativamente diferentes [3] . Los ácidos prefénico, epiprefénico, isoprefénico, corismic , 4- epichorismic, isochorismic y pseudochorismic son isómeros.
La molécula es aquiral, por lo que el ácido prefénico no tiene actividad óptica [4] . [5] No obtenido en forma libre, aislado en forma de sales. Las sales de ácido prefénico (prefenatos) son sustancias cristalinas. Las sales de bario son poco solubles en agua, que se utiliza para precipitar el prefenato de la solución para aislarlo [4] .
RMN de 1H ( D 2 O , 250 MHz), δ (ppm): 3,12 (2H, s), 4,50 (1H, tt, J 1 = 3,1, J 2 = 1,4 Hz), 5,92 (2H, dd J 1 = 10,4, J 2 = 3,1 Hz), 6,01 (2H, d, J 1 = 10,4, J 2 = 1,4 Hz) [3] . Los protones —OH y —CH 2 —CO— de los grupos prefenato (sodio) se intercambian rápidamente con D 2 O [3] .
RMN de 13C (D2O , 75 MHz), δ (ppm): 203, 178, 173, 132 (para dos átomos de carbono idénticos), 127 (para dos átomos de carbono idénticos), 65, 49, 48.
El "ácido" prefenoico solo es estable en su forma dianiónica [2] . Propenso a la aromatización espontánea y catalítica [6] . La vida media (vida media) en una solución acuosa a temperatura ambiente es de 130 horas a pH = 7,0, 13 horas a pH = 6,0 y 1,0 minutos en HCl 1 N [4] .
En un ambiente ácido (incluso en uno ligeramente ácido a pH = 6) [4] a temperatura ambiente (y cuando se calienta), el ácido prefénico se aromatiza casi cuantitativamente en ácido fenilpirúvico (fenilpiruvato) como resultado de la reacción de descarboxilación por deshidratación ( eliminación conjugada). ) [4] . [3] En un ambiente alcalino, cuando se calienta, el ácido prefenico se descarboxila, aromatizándose en ácido para - hidroxifenilláctico ( para -hidroxifenillactato , aquí vale la pena prestar atención a la similitud estructural de este compuesto con el para - hidroxifenilpiruvato ) [3] . [5]
El epímero del ácido prefénico (ácido epiprefénico) tiene propiedades químicas algo diferentes: en un ambiente alcalino, prácticamente no aromatiza, y en un ambiente ácido, al igual que el ácido prefénico, se transforma fácilmente en ácido fenilpirúvico con un rendimiento casi cuantitativo [3 ] . La tasa de aromatización ácida del ácido epiprefénico sigue siendo significativamente más baja que la tasa de aromatización del ácido prefénico en las mismas condiciones (y también más baja que la tasa de aromatización de los ácidos deoxoprefénico y epideoxoprefénico obtenidos sintéticamente que carecen de funcionalidad cetónica), lo que está asociado con la posibilidad de involucrar al grupo hidroxilo del ácido epiprefénico en la formación de un hemicetal intramolecular ( en el caso del ácido prefénico, la formación de un hemicetal intramolecular es difícil debido a la transposición de los grupos reaccionantes) [7] .
Solo después del descubrimiento del prefenato, el establecimiento de su estructura y propiedades básicas, se supo que los ciclohexadienoles de este tipo son lábiles a los ácidos y extremadamente propensos a la aromatización [6] . [5] La reacción de aromatización del prefenato a fenilpiruvato fue la primera reacción de aromatización que se interpretó en detalle en bioquímica [1] .
Mecanismo de aromatización ácidaLa descarboxilación por deshidratación mencionada (eliminación conjugada), catalizada por un ácido, se produce en dos etapas (la protonación del grupo hidroxilo provoca su eliminación; se produce una deshidratación reversible con la formación de un carbocatión resonantemente estabilizado (ion arenio), luego se produce la descarboxilación, acompañada de la neutralización de las cargas y la formación del producto final - fenilpiruvato), [7] en contraste con la reacción enzimática (prefenato deshidratasa), que ocurre en concierto ( los grupos salientes se escinden sincrónicamente, en una etapa) [8] .
ion oxonio ion arenio Mecanismo de aromatización alcalinaPara la aromatización alcalina se han propuesto al menos 5 mecanismos formales alternativos (marcados en el diagrama: a , b , c , d , e ). Cabe señalar que el epímero de prefenato (epiprefenato) no aromatiza en medio alcalino (la acidificación de una solución alcalina acuosa de epiprefenato, incluso después de calentarla o de una exposición prolongada, conduce a un rendimiento casi cuantitativo de fenilpiruvato , un producto de la aromatización ácida ). No todos los 5 mecanismos formales propuestos satisfacen este hecho, así como otros resultados experimentales, solo 2 mecanismos ( d y e ) corresponden a los hechos observados. Ambos posibles mecanismos para la aromatización alcalina del prefenato implican un cambio de hidruro del hidrógeno C4, que en el producto final ( p - lactato de hidroxifenilo) se produce en el mismo átomo de carbono tetraédrico que el grupo hidroxilo. En el caso de uno de estos dos mecanismos ( e ), el hidruro se transfiere directamente al átomo de carbono del carbonilo indicado (reduciéndolo) como resultado de un cambio de hidruro 1,6. En el caso de otro mecanismo ( d ), el hidruro se transfiere como resultado de un cambio de 1,7-hidruro a un grupo carboxilo, reduciéndolo a un aldehído ( gemdiol ), seguido de un reordenamiento de Cannizzaro , que se acompaña de un Cambio de 1,2-hidruro. Para el ácido epiprefénico, los cambios de hidruro 1,6 y 1,7 son difíciles debido a la posición trans del hidruro transferido y el grupo aceptor, lo que explica la estabilidad relativamente alta del epiprefenato en un medio alcalino [9] .
El ácido prefénico se hidrogena con hidrógeno en presencia de un catalizador de platino (agrega 3-4 equivalentes molares de hidrógeno). El borohidruro de sodio (NaBH 4 ) reduce el ácido prefénico en carbonilo , el producto de reducción (prefenillactato) es capaz de descarboxilar, aromatizar al mismo tiempo, o agregar 2 equivalentes molares de Br 2 [4] . La hidrogenación sobre paladio - sulfato de bario conduce a la restauración de ambos dobles enlaces en el ciclo [5] .
Se sintetiza a partir de corismato como resultado de un reordenamiento [3,3] -sigmatrópico , predominantemente enzimático . Precursor de fenilalanina , tirosina y muchos otros compuestos (principalmente aromáticos, la mayoría de los cuales están aislados en un gran grupo de los llamados fenilpropanoides ) [10] .
Corisma prefenato FenilpiruvatoSe necesitan pasos de aromatización y transaminación para formar los aminoácidos fenilalanina y tirosina a partir de prefenato . La aromatización (enzimática) del prefenato produce ácidos arilpirúvicos ( fenilpiruvato , para - hidroxifenilpiruvato), cuyas reacciones de transaminación dan los aminoácidos correspondientes. En el caso de que la transaminación preceda a la aromatización, entonces se forma el aminoácido arogenato (ácido arogénico) como intermedio común y precursor directo de los aminoácidos fenilalanina y tirosina. En el siguiente diagrama, se observa la reversibilidad de las transformaciones bioquímicas de acuerdo con KEGG Pathway . Archivado el 29 de abril de 2011 en Wayback Machine . Según otras fuentes, solo las reacciones de transaminación son reversibles, mientras que las reacciones de aromatización van acompañadas de una disminución significativa de la energía libre y pueden considerarse irreversibles a todos los efectos prácticos. La reacción de conversión de corismato a prefenato para todos los propósitos prácticos también puede considerarse irreversible por razones termodinámicas [11] .
Para el prefenato, además de la función indicada de precursor de los compuestos aromáticos más importantes, se encontró una función adicional de donante de grupos carboxilo en una de las reacciones descritas de carboxitransferasa de bacterias gramnegativas . En esta reacción, el grupo carboxilo se transfiere del prefenato al grupo metilo de S -adenosil- l -metionina (SAM), lo que conduce a la formación de carboxi - S -adenosil- l -metionina (Cx-SAM), mientras que el prefenato mismo se aromatiza a fenilpiruvato. En las bacterias Gram-negativas, Cx-SAM participa en las modificaciones postranscripcionales conservadas del ARNt . Cx-SAM es un donante de grupos carboximetilo en la modificación de uridina a 5-hidroxiacetiluridina (5-carboximetoxiuridina, cmo 5 U, V), que está presente en la posición vibratoria del bucle anticodón de ciertos ARNt [12] .
Además, en algunos organismos se forman metabolitos secundarios no aromáticos a partir del prefenato.
También se han descubierto en la naturaleza otros ciclohexadienoles similares al prefenato. Su síntesis se produce por la vía del shikimato (algunos se forman por modificación del propio prefenato), todos ellos son fácilmente aromatizados y actúan como precursores en la biosíntesis de diversos metabolitos (principalmente aromáticos, en menor medida alicíclicos). Además del prefenato, se conocen los siguientes ciclohexadienoles naturales, así como ciclohexadienaminas similares:
También se sabe que las estructuras de 2,5-ciclohexadienol también surgen en algunos procesos metabólicos que no están directamente relacionados con la ruta del shikimato. La formación de dichos fragmentos estructurales juega un papel importante en la biosíntesis de varios alcaloides . Una estructura de este tipo contiene, por ejemplo, salutaridinol, un intermediario en la biosíntesis de la morfina [1] .
El ácido prefénico se describió por primera vez en la primavera-verano de 1953 [1] (publicado en mayo de 1954) [4] al estudiar la etapa de aromatización del proceso de biosíntesis de fenilalanina (se detectó por primera vez en el mutante de Escherichia coli - aislado del filtrado de cultivo de una cepa especialmente seleccionada en la que se encuentran las últimas etapas de la biosíntesis de fenilalanina). Los investigadores que descubrieron el prefenato, basándose en sus propiedades químicas, espectros IR y espectros de absorción UV , dedujeron correctamente la estructura del compuesto, pero sin tener en cuenta la estereoquímica [4] . Un mayor avance en el estudio de la vía del shikimato , el descubrimiento [18] y la descripción de la estructura [19] del precursor inmediato del prefenato, el corismato , hizo posible asignar una configuración estereoquímica al ácido prefénico , pero aún esta configuración era no ha sido confirmado de forma fiable por métodos correctos durante mucho tiempo. En 1977, [2] y nuevamente en 1979 [3] , Samuel Danishefsky y sus colaboradores informaron sobre su primera síntesis total exitosa de prefenato de sodio y su confirmación final de la configuración del ácido prefénico. La síntesis de Danishefsky se basa en la reacción de Diels-Alder . La sustancia resultante era idéntica en propiedades espectrales y químicas a muestras comerciales (Sigma Chemicals) de prefenato de origen biogénico, lo que fue una confirmación de una síntesis exitosa [3] .
Aunque el método propuesto para la síntesis química del ácido prefénico no es capaz de competir con su producción biotecnológica, puede ser útil para la síntesis de análogos estructurales y derivados del ácido prefénico, [20] así como para la obtención de prefenato marcado isotópicamente [2 ] . Por un método similar en 1981, el grupo de Danishefsky sintetizó ácido arogénico (y también, como compuesto intermedio de esta síntesis, se obtuvo ácido espiro-arogénico, que en ese momento aún no se conocía y se aisló solo más tarde [13] como un metabolito ) [15] . Hasta la fecha se han obtenido diversos análogos estructurales del ácido prefénico con el fin de estudiar, por ejemplo, los benzoles (derivados estructurales del 9,10-dihidro antraceno ) [9] .
Es inestable en forma diácida, [2] en forma cristalina se obtiene en forma de sales. Disponible en forma de sal de bario (prefenato de bario) [3] . Producido utilizando cepas especiales de Neurospora crassa , Escherichia coli , Bacillus subtilis , Salmonella typhimurium ; son posibles tanto el aislamiento directo a partir de filtrados de cultivo como la preparación de un precursor metabólico ( corismato ) con su subsiguiente isomerización química o enzimática [20] .
Encuentra aplicación en la práctica de la investigación.