Manera shikimat

La vía del shikimato es una vía metabólica cuyo metabolito intermedio es el ácido shikimico (shikimato). La ruta del shikimato se destaca como una ruta especializada para la biosíntesis de compuestos aromáticos benzoicos (muy a menudo en esta capacidad, junto con la ruta del shikimato, también se observa un mecanismo de policétido (acetato-malonato) para construir núcleos de benceno: el cierre (zip- ensamblaje) de sistemas aromáticos por condensación intramolecular como el crotón ). Compuestos tan conocidos como fenilalanina , tirosina , triptófano , benzoato , salicilato se sintetizan en la naturaleza por la ruta del shikimato . La ruta del shikimato es una fuente de precursores aromáticos de las quinonas terpenoides ( ubiquinonas , plastoquinonas , menaquinonas , filoquinonas ), tocoferoles , ácido fólico , flavonoides , ligninas , suberinas , melaninas , taninos y una gran variedad de otros compuestos que desempeñan diversas funciones en la naturaleza. La vía del shikimato es una de las vías metabólicas conservadas evolutivamente más antiguas; como fuente de componentes fundamentales (principalmente tres aminoácidos proteinogénicos) de la materia viva, de hecho, forma parte del metabolismo primario. La importancia de la ruta del shikimato es grande, ya que esta ruta es la única ruta establecida para la biosíntesis de varios de los compuestos naturales más importantes, incluidos aquellos significativos en términos de su uso práctico. En un sentido estricto, la ruta del shikimato debe entenderse solo como la parte general de un proceso metabólico ramificado: la ruta para la biosíntesis del ácido corismático (chorismato).

Historia del descubrimiento y estudio

En 1935, el químico orgánico alemán Hermann Otto Laurenz Fischer [artículo] (1888-1960) y Gerda Dangshat (?-1964) notaron que los ácidos quínico y shikímico estructuralmente caracterizados por ellos pueden estar biogenéticamente (metabólicamente) estrechamente relacionados con los compuestos aromáticos benzoides. , en particular, con ácido gálico [1] . [2] Para el ácido quínico, se conocía la aromatización biológica (con la participación de microorganismos, se observó la formación de algunos compuestos fenólicos a partir del ácido quínico, y también se demostró que el ácido quínico en el cuerpo de los mamíferos se metaboliza en ácido hipúrico ). Sin embargo, no existió evidencia clara de que los ácidos hidroaromáticos son precursores naturales de compuestos aromáticos naturales hasta la década de 1950 [3] .

En 1950, el microbiólogo estadounidense Bernard Davis (1916-1994), utilizando la radiación ultravioleta , utilizando su método original de selección de penicilina , obtuvo una serie de mutantes de Escherichia coli capaces de crecer solo en tal medio nutritivo , al que se añadieron compuestos aromáticos. Muchos mutantes requerían fenilalanina , tirosina , triptófano , para -aminobenzoato y para - hidroxibenzoato (en cantidades mínimas). Sorprendentemente, resultó que la necesidad de los cinco compuestos se puede satisfacer mediante la adición de ácido shikímico (shikimato), que en ese momento se consideraba un compuesto raro que solo se encontraba en algunas plantas. Otro grupo de mutantes obtenidos por Davis no respondió a la adición de shikimato como reemplazo del factor de crecimiento aromático , y se encontró que algunos de estos mutantes acumulaban ácido shikimico en el medio de cultivo. Los mutantes de diferentes grupos podrían crecer sintróficamente en un medio nutritivo mínimo [3] . [cuatro]

Así, el shikimato, que de ninguna manera es un compuesto aromático, resultó ser un intermediario en la biosíntesis de tres aminoácidos proteinogénicos aromáticos , para -aminobenzoato y otros compuestos aromáticos esenciales. [4] Parece que algunos de los mutantes obtenidos por Davis habían deteriorado la síntesis de shikimato, mientras que otros mutantes estaban bloqueados en etapas posteriores del proceso metabólico.

Usando mutantes auxotróficos de Escherichia coli , Aerobacter aerogenes y Neurospora crassa y usando compuestos marcados isotópicamente , se trazó todo el camino desde los precursores de carbohidratos hasta los metabolitos aromáticos primarios y secundarios . [5] Los intermedios pudieron detectarse y aislarse debido al hecho de que ciertos mutantes los acumularon. Los experimentos con mutantes y compuestos aislados por ellos permitieron organizar estos compuestos en una cadena y marcar los lugares de los metabolitos faltantes en esta cadena. Era mucho más difícil establecer las etapas iniciales del camino, conectándolo con caminos conocidos. Una cepa mutante de Escherichia coli que acumulaba ácido shikímico en el medio de cultivo se cultivó en medios que contenían d -glucosa marcada con ^{ 14 } C u otros compuestos como única fuente de carbono. Después de eso, se aisló el ácido shikímico. La distribución de marcadores radiactivos se determinó mediante degradación química por etapas. Un análisis de los resultados obtenidos llevó a la conclusión de que tres de los siete átomos de carbono de la molécula de ácido shikímico provienen de la glucólisis, los cuatro restantes provienen de la ruta de las pentosas fosfato [6] . La naturaleza de los compuestos de partida se aclaró cuando estuvo disponible el [7] d -eritrosa-4-fosfato sintético. Se ha demostrado que los extractos de células de Escherichia coli convierten fácilmente el d -eritroso-4-fosfato y el fosfoenolpiruvato en deshidroquinato [8] . Primero se sugirió y luego se estableció experimentalmente que el intermedio era un producto de condensación de siete carbonos, el compuesto ahora conocido como DAHF [9] . Además, utilizando marcadores de radioisótopos, se demostró que la transformación casi cuantitativa observada experimentalmente bajo la acción de extractos de células bacterianas de d -sedoheptulosa-1,7-difosfato en dehidroshikimato o shikimato [10] no puede explicarse por la transformación de la molécula completa , sin desdoblamiento intermedio en fragmentos C 4 y C 3 [ 11] .

Bernard Davis realizó una parte importante del trabajo de descifrado de la vía (bajo su dirección se llevó a cabo un importante trabajo pionero sobre la elucidación de las vías metabólicas utilizando mutantes en el Laboratorio de Investigación de la Tuberculosis en el Cornell Medical College, Manhattan, Nueva York, fundado y dirigido por él) en colaboración con investigadores de la Universidad de Columbia - David Sprinson (1910-2007) y Parithicheri Srinivasan (1927-2012) [12] . Otros empleados incluyen a Masayuki Katjiri, Ulrich Weiss, Elisabeth Mingioli, Ivan Salamon, Judith Levine. Los australianos Frank Gibson (1923-2008), James Pittard y muchos otros investigadores también hicieron una contribución significativa al estudio de las etapas individuales del proceso. La imagen completa de la vía metabólica quedó clara en 1962-1964, cuando Frank Gibson finalmente aisló y estudió la sustancia " compuesto X " que había eludido durante mucho tiempo la observación [Exp. 1] es el metabolito intermedio faltante, cuya estructura se había predicho previamente ( posteriormente confirmada por Lloyd Jackman usando espectroscopía de RMN ). Por sugerencia de su suegro, Gibson nombró a este compuesto corismato (ácido corismático). La hipótesis de Davis (5-carboxivinil-shikimato-3-fosfato, o, como se le llamaba entonces, "Z1-fosfato", un precursor de la fenilalanina, la tirosina y el triptófano) fue probada, la hipótesis de Sprinson (el último precursor común de la tres aminoácidos aromáticos - ácido fosfoshikímico) no fue confirmado [13] .

En la década de 1950, como se describió anteriormente, se estableció la ruta biosintética para el dehidroquinato a través de DAHF, que durante mucho tiempo se consideró la única. En la era genómica, los hechos comenzaron a acumularse que requerían explicación. Lo más curioso fue que en muchos genomas no se detectaron ortólogos de los genes de biosíntesis del dehidroquinato en presencia de ortólogos de los genes para su posterior metabolismo. Los resultados de estudios posteriores de las capacidades metabólicas de los organismos confirmaron la suposición de la existencia de una vía alternativa para la biosíntesis del deshidroquinato [14] . En 2004 se publicaron los resultados de la investigación del bioquímico estadounidense Robert White sobre el desciframiento de la ruta de biosíntesis del deshidroquinato a través de la ADTH [15] . Sin embargo, el esquema hipotético de White para la biosíntesis de DKFP (precursor de ADTH) no se confirmó posteriormente. En 2006, Robert White y Xu Huimin informaron que habían logrado dilucidar el verdadero camino de la biosíntesis de DKFP en Methanocaldococcus jannaschii [16] .

Nombre de la ruta

El nombre "la vía del shikimato", también conocida como "la vía del ácido shikimico", se ha determinado históricamente (el estudio comenzó con el establecimiento del papel metabólico del ácido shikimico, ver más arriba). En 1979, HG Floss, deseando enfatizar el papel clave y la multipotencia de otro importante compuesto intermedio (chorismato), propuso el nombre de "la vía del chorismato". En vista del hecho de que el corismato se encuentra, aunque en el más importante, pero no el único punto de ramificación de la cadena de transformaciones químicas, y debido al hecho de que el antiguo nombre ya estaba bien establecido en ese momento, tal cambio de nombre fue reconocido como contraproducente y fue abandonado. También se rechazó otro posible nombre, "la vía aromática", ya que muchos compuestos aromáticos se sintetizan de otras formas, mientras que algunos productos no aromáticos se sintetizan a partir de precursores de shikimato, sin pasar por el paso de aromatización. [17]

Ver el apéndice para los años de descubrimiento de los principales compuestos .

Distribución y localización

La vía del shikimato se lleva a cabo en las células de procariotas (tanto bacterias como arqueas ) y eucariotas ( hongos , plantas , todo tipo de protistas , pero no animales ). En las plantas, las reacciones de la vía del shikimato tienen lugar en el citosol y, de forma casi independiente [18] , en los plástidos (principalmente en los cloroplastos ), pero los genes de casi todas las enzimas se localizan en el núcleo ; en condiciones normales de crecimiento, alrededor del 20% de todo el carbono absorbido por una planta fluye a través de esta vía, [19] [20] a escala biosférica, según algunas estimaciones, esto es alrededor de 7 × 10 12 toneladas por año [19] . En organismos cuyas células no contienen plástidos, la vía del shikimato ocurre en el citosol. Los animales pluricelulares ( Metazoos ) no tienen el sistema enzimático de la vía del shikimato, ya que reciben aminoácidos aromáticos proteinogénicos y otros productos necesarios de la vía del shikimato en cantidades suficientes con los alimentos (o de simbiontes ) y por lo tanto, por evolución , están libres de la necesidad de su biosíntesis de novo . Por otro lado, al deshacerse de lo "superfluo", incluso en la etapa de su desarrollo evolutivo, los animales se volvieron dependientes de una serie de compuestos exógenos ( aminoácidos esenciales , una parte importante de las vitaminas ) [21] . Los animales pueden convertir productos aromáticos terminados de la ruta del shikimato, [22] en particular, pueden convertir el aminoácido esencial fenilalanina en tirosina, que es un aminoácido no esencial, siempre que la fenilalanina se suministre adecuadamente con los alimentos. La ruta del shikimato también se ha perdido parcial o completamente por algunos microorganismos que viven exclusivamente en ambientes ricos en sustancias esenciales.

En las bacterias, las tres reacciones que completan la biosíntesis de la fenilalanina pueden tener lugar tanto en el citosol como en el espacio periplásmico o extracelularmente [23] .

Las etapas iniciales del camino shikimat

Actualmente, se conocen dos vías para la biosíntesis del dehidroquinato , un precursor del shikimato. Esta es la vía clásica a través de DAHF y luego descubierta en arqueas a través de ADTH .

Camino a través de DAHF

La ruta más común en el mundo orgánico y la primera estudiada para la formación de deshidroquinato es la ruta de su biosíntesis a partir de d -eritrosa-4-fosfato y fosfoenolpiruvato . El d -eritroso-4-fosfato se forma principalmente en el sistema de reacciones de transcetolasa y transaldolasa de las vías oxidativa y reductora de las pentosas fosfato, y también, en algunos microorganismos, con la participación de la fosfocetolasa . El fosfoenolpiruvato se forma en el proceso de descomposición glicolítica de carbohidratos y a partir de oxaloacetato , y en varios organismos, también en un solo paso a partir de piruvato . En primer lugar, se produce una interacción según el tipo de condensación aldólica de d -eritrosa-4-fosfato y fosfoenolpiruvato con la formación de un compuesto de siete carbonos 3-desoxi- d - arabino -hept-2-ulozonato-7-fosfato (DAHF , inglés DAHP , muchos sinónimos ). La enzima que lleva a cabo esta reacción, DAHF sintasa (EC 2.5.1.54), suele estar representada por varias isoformas ; Se conocen 2 clases. Además, el DAHF se somete a una condensación aldólica intramolecular ( ciclización ), lo que produce deshidroquinato. La reacción es llevada a cabo por la enzima 3- deshidroquinato sintasa (EC 4.2.3.4), que requiere NAD como coenzima, la cual está involucrada en el mecanismo de reacción, ya que durante el acto catalítico, el grupo hidroxilo en el átomo de carbono C5 de la molécula de DAHF se oxida primero a carbonilo y, posteriormente, se restaura este grupo carbonilo de nuevo a hidroxilo (un mecanismo que también es característico de otras ciclasas de carbohidratos fosforilados [24] ). Se cree que el DAHF está implicado en la reacción en forma de hemicetal α - piranosa (por algunas razones, en el esquema solo se muestra la fórmula de la forma ceto abierta de DAHF).

La vía biosintética descrita para el deshidroquinato es característica de bacterias , eucariotas y algunas arqueas .

Ruta a través de ADTH

En muchas arqueas (principalmente representantes del tipo Euryarchaeota , pertenecientes a las clases Archaeoglobi , Halobacteria , Methanomicrobia , Methanobacteria , Methanococci , Methanopyri , y también del tipo Thaumarchaeota ), no se mostró actividad de DAHF sintasa, y el estudio de sus genomas no logró identificar cualquier ortólogo de los genes de la DAHF sintasa. Tampoco se encontraron ortólogos de genes de la clase conocida de 3-deshidroquinato sintasa. Posteriormente, resultó que la biosíntesis de deshidroquinato en estos organismos se lleva a cabo de una manera diferente. En experimentos con Methanocaldococcus jannaschii , se encontró que los compuestos de partida son d -gliceraldehído-3-fosfato , dihidroxiacetona fosfato , l -aspartato-4-semialdehído . El d -gliceraldehído-3-fosfato y el fosfato de dihidroxiacetona (glicerona-fosfato) se forman en la célula de diferentes maneras, incluso en el sistema de transcetolasa, reacciones de transaldolasa y durante la descomposición glucolítica de los carbohidratos. El l -aspartato-4-semialdehído, así como las triosas fosfatos nombradas, no es un compuesto específico de esta vía metabólica; formado por la reducción del grupo β-carboxilo del l - aspartato , es un precursor de una serie de aminoácidos proteinogénicos ( metionina , treonina , isoleucina y también lisina en una de las dos estrategias conocidas para su biosíntesis). La escisión del fosfato a partir del d -gliceraldehído-3-fosfato genera piruvaldehído (metilglioxal), que, bajo la influencia de la fructosa-1,6-difosfato aldolasa de clase I (una enzima con una especificidad de sustrato bastante baja) [Explicación. 2] se condensa con dihidroxiacetona fosfato (reacciona en forma libre o en forma de otros sustratos de aldolasa - d -fructosa-1-fosfato o d -fructosa-1,6-difosfato ) para formar 6-desoxi-5-cetofructosa-1- fosfato (abbr. inglés DKFP ). DKFP también está influenciado por otra aldolasa no específica relacionada (EC 4.1.2.13 / 2.2.1.10) [Exp. 2] interactúa con l -aspartato-4-semialdehído para formar 2-amino-3,7-didesoxi- d - treo -hept-6-ulozonato (abbr. inglés ADTH , sinónimo: 2-amino-2,3,7 - tridesoxi - d - lyxo -hept-6-ulozonato). El último compuesto se desamina oxidativamente y se cicla para deshidroquinato bajo la influencia de la enzima deshidroquinato sintasa II dependiente de NAD (EC 1.4.1.24) [15] . [dieciséis]

Entonces, el carbociclo de seis miembros resultante de la ciclación se somete a aromatización (en la mayoría de los casos).

Más transformaciones de dehidroquinato

El deshidroquinato puede ser reducido reversiblemente por deshidrogenasas dependientes de NAD, NADP y PQQ a quinato , cuyo papel en la biosíntesis de compuestos aromáticos se discute (en algunas plantas, ya se ha identificado la enzima quinato hidroliasa, que deshidrata el quinato a shikimato, que hace posible convertir dehidroquinato en shikimato a través de quinanato, y no solo a través de dehidroshikimato de la manera que se describe a continuación) [25] . [19] Sin embargo, se ha demostrado estrictamente que en el camino hacia los precursores de los compuestos aromáticos más importantes, si no es necesario, al menos el paso principal (en todos los organismos bien estudiados a este respecto) es la deshidratación reversible (enzima: 3-deshidroquinato deshidratasa (EC 4.2.1.10 ), estereoquímica - 1,2- eliminación de sin para enzimas de tipo I y 1,2 - anti - eliminación de enzimas de tipo II) [26] de dehidroquinato a dehidroshikimato . En varios organismos, el deshidroshikimato es oxidado por la deshidrogenasa dependiente de NADP a 3,5-didehidroshikimato o, bajo la influencia de la 3-deshidroshikimato deshidratasa (EC 4.2.1.118), puede deshidratarse de forma reversible en el compuesto aromático protocatechut (a través de estos etapas, la formación de galato , pirocatecol , pirogalol , floroglucinol , hidroxihidroquinona , otros fenoles ). Pero en el camino hacia los compuestos aromáticos más importantes, el dehidroshikimato debe sufrir una serie de otros cambios químicos. El dehidroshikimato es reducido reversiblemente por las deshidrogenasas dependientes de NAD, NADP y PQQ a shikimato, seguido de una reacción irreversible de quinasa (enzima: shikimato quinasa (EC 2.7.1.71), donante macroérgico del grupo fosforilo - ATP ). El shikimato-3-fosfato resultante (fosfoshikimato) interactúa con el fosfoenolpiruvato y se forma 5-carboxivinil-shikimato-3-fosfato (enzima: EPSP sintasa , inglés EPSP sintasa (EC 2.5.1.19)) . Las dos últimas reacciones se consideran preparatorias para las reacciones de eliminación posteriores , necesarias para completar el sexteto de electrones π del anillo de benceno (aromatización). La reacción irreversible de eliminación del anión fosfato da como resultado el corismato (enzima: la corismato sintasa (EC 4.2.3.5) es una flavoproteína , el cofactor es el rojo FMN o el rojo FAD , las corismato sintasas bifuncionales también tienen actividad de la flavina reductasa dependiente del rojo NAD o del rojo NADP ). Estereoquímicamente, la reacción ocurre como 1,4 -anti -eliminación , lo que sugiere un mecanismo más complejo (presumiblemente radical, teniendo en cuenta las características estructurales del sustrato y la naturaleza de los cofactores) que la simple eliminación conjugada sincrónica, de lo contrario, las reglas de se violarían las interacciones orbitales [27] . En un sentido estricto, el camino shikimat real termina con la formación de un horismat. A partir del corismato, al menos siete rutas divergen y conducen a compuestos aromáticos y quinonas relacionadas (la siguiente descripción general de estas rutas refleja el papel biosintético principal de la ruta del shikimato).

Ácido 3-deshidroquínico ácido shikímico ácido corismático ácido prefenoico Ácido isocorismico ácido antranílico ácido quínico ácido protocatequiico para - Ácido
hidroxibenzoico
ADC ADIC pirogalol ácido gálico pirocatequina futalosina ↓

Nota a la figura: El esquema muestra varias transformaciones bioquímicas posibles, generalmente no todas las cuales se realizan en organismos específicos. Se señalan las transformaciones bioquímicas más importantes, pero la variedad de transformaciones posibles no se limita a éstas. Aunque algunas de las reacciones que se muestran en los diagramas aquí y a continuación son fundamentalmente reversibles (la reversibilidad de las reacciones se indica de acuerdo con la Vía KEGG ), el equilibrio en condiciones fisiológicas se puede cambiar casi por completo en una dirección determinada, debido a la termodinámica y otros. factores La parte canónica del camino del shikimate se ubica en el tercio superior de la figura. La pequeña flecha roja indica el paso bloqueado por el glifosato (reacción de la EPSP sintasa).

En un sentido estricto, la vía del shikimato es una cascada de 7 reacciones enzimáticas que conducen a la formación de corismato, un precursor común de varios compuestos importantes. Una breve información sobre estas reacciones se resume en la tabla, que se incluye en el apéndice.

Caminos divergentes del corismato

En la vida silvestre, se han identificado al menos siete vías diferentes que divergen del corismato y conducen a compuestos aromáticos, así como a quinonas relacionadas:

a través del prefenato a fenilalanina , tirosina , fenilpropanoides y otros compuestos.
vía antranilato a indol , triptófano y otros compuestos.
a través del 2-amino-4-desoxicorismato a los pigmentos y antibióticos de la serie de las fenazinas.
a través de 4-amino-4-desoxicorismato a para - aminobenzoato , folato , cloranfenicol y otros compuestos.
a través de para-hidroxibenzoato a ubiquinona y otros compuestos.
vía isocorismato a derivados estructurales de naftaleno ( naftoquinonas ), salicilato y otros compuestos.
a través de futalosina a naftoquinonas y, posiblemente, a otros compuestos.

También se conocen otras transformaciones del corismato, por ejemplo, el enlace éster presente en su estructura puede sufrir hidrólisis. Esta es la ruta hacia el compuesto alicíclico ( 1R , 3R , 4R )-3,4-dihidroxiciclohexano-1-carboxilato (precursor-iniciador en la biosíntesis de rapamicina , tacrolimus , ascomicina , etc.) [28] . La biosíntesis de ciclohexilcarbonil-CoA (precursor de asukamicina , selamectina , ansatrienina A , [29] ω-ciclohexil-ácidos grasos [29] y otros compuestos) puede comenzar de manera similar.

Camino por el Prefenato

La isomerización de corismato a prefenato ocurre como resultado de un reordenamiento [3,3] -sigmatrópico que se asemeja al reordenamiento de Claisen (en un sentido más amplio, es un reordenamiento de Claisen). Esta reacción puede ocurrir espontáneamente (térmicamente), la acidificación del medio y el calentamiento la aceleran. La enzima corismato mutasa (EC 5.4.99.5 ) acelera la reacción 2x106 veces en condiciones fisiológicas [27] .

La reacción de descarboxilación por deshidratación (el mecanismo es la eliminación conjugada) del prefenato conduce al fenilpiruvato . Esta reacción puede proceder espontáneamente (térmicamente, un medio ácido es un catalizador fuerte), existen enzimas para acelerarla: prefenato deshidratasa específica (EC 4.2.1.51) y carboxiciclohexadienil deshidratasa no específica (EC 4.2.1.91). La transaminación reversible de fenilpiruvato da como resultado el aminoácido proteinogénico fenilalanina .

La descarboxilación oxidativa (agente oxidante - NAD ox o NADP ox , enzimas - prefenato deshidrogenasa) del prefenato conduce a 4-hidroxifenilpiruvato , cuya transaminación reversible conduce al aminoácido proteinogénico tirosina .

También se conoce el camino hacia la fenilalanina y la tirosina a través del arogenato (pretirosina). El arogenato se obtiene por transaminación del prefenato. La descarboxilación por deshidratación del arogenato conduce a la fenilalanina, y la descarboxilación oxidativa (agente oxidante - NAD ox o NADP ox ) del arogenato conduce a la tirosina. En plantas verdes y cianobacterias, suele predominar la vía biosintética de fenilalanina y/o tirosina vía arogenato.

En algunos organismos (mutantes de Neurospora crassa , etc.), se encontraron espiro-arogenato ( un derivado lactámico del arogenato) y d - prefenillactato (un derivado del prefenato reducido en carbonilo ), que también son propensos a la aromatización. [treinta]

Muchos organismos, incluidos animales y humanos, tienen la enzima fenilalanina-4-monooxigenasa dependiente de tetrahidrobiopterina aeróbica (sinónimo: fenilalanina-4-hidroxilasa, EC 1.14.16.1), que realiza la hidroxilación unidireccional de fenilalanina a tirosina.

Fenilpiruvato, 4-hidroxifenilpiruvato, fenilalanina, tirosina y sus productos metabólicos dan lugar a una gran variedad de diferentes compuestos aromáticos ( fenilpropanoides , catecolaminas , varios péptidos , muchos alcaloides ( isoquinolina , tropano , protoalcaloides), muchos glucósidos ( cumarina , el más conocido cianogénico ) , coenzimas PQQ y F420 , ligninas , melaninas y muchos otros). El 4-hidroxifenilpiruvato se oxida (con migración y descarboxilación simultáneas del sustituyente cetocarboxietilo) a un homogentisado , que es un precursor de los tocoferoles , la plastoquinona . Benzoato , p - hidroxibenzoato , salicilato , protocatechato , acetato de fanilo , hidroquinona pueden ser productos de biodegradación de compuestos sintetizados a través de prefenato, además de que p - hidroxibenzoato, salicilato e hidroquinona pueden sintetizarse a partir de corismato por otras rutas.

El camino a través del antranilato

El antranilato se sintetiza a partir de corismato por la enzima antranilato sintasa (EC 4.1.3.27). El donante del grupo amino es el nitrógeno amídico de la glutamina o del amonio . El antranilato es un precursor del indol y del aminoácido triptófano proteinogénico .

Los tres últimos compuestos nombrados son precursores de muchísimos compuestos: indol , quinolina , quinazolina , alcaloides de acridona , benzoxazinoides , etc. Por ejemplo, el antranilato sirve como precursor del llamado pioformilcarboestirilo ) , el indol es un precursor de indican , y el antibiótico pirrolnitrina se sintetiza a partir del triptófano. La pirocatequina (catecol) se forma como resultado de la descarboxilación del protocatechato y también se puede sintetizar a partir de antranilato, a partir de salicilato.

El camino a través del antranilato está cerca del camino a través del 2-amino-4-desoxicorismato; estas vías se consideran independientes, ya que el antranilato y el 2-amino-4-desoxicorismato son producidos a partir del corismato por diferentes enzimas.

Vía a través del 2-amino-4-desoxicorismato

La enzima 2-amino-4-desoxicorismato sintasa (EC 2.6.1.86) produce 2-amino-4-desoxicorismato (2-amino-2-desoxiisocorismato, abreviado ADIC ) a partir de corismato , lo que abre el camino a los derivados estructurales de la fenazina . El donante del grupo amino es el nitrógeno amídico de la glutamina . A continuación, se produce la hidrólisis enzimática del enlace éster del 2-amino-4-desoxicorismato, que da (5 S ,6 S )-6-amino-5-hidroxiciclohexa-1,3-dieno-1-carboxilato, que se encuentra bajo la influencia de la enzima (EC 5.3 .3.-) isomeriza a (1 R ,6 S )-6-amino-5-cetociclohexa-2-en-1-carboxilato. Este último compuesto sufre una dimerización simétrica en diagonal, lo que da como resultado un precursor con una estructura preformada de compuestos de fenazina. El resultado de posteriores transformaciones metabólicas de este compuesto en bacterias es la formación de pigmentos y antibióticos de la serie de la fenazina, incluida la fenazina no sustituida , carboxilato de fenazina amarilla, 2-hidroxifenazina, un pigmento azul no fluorescente con actividad antibiótica de piocianina ( Pseudomonas aeruginosa ) , safenamicinas , esmeraldinas (fenazinas diméricas) [31] .

Varios conjuntos de compuestos de fenazina son producidos por una variedad de bacterias ( Pseudomonas , Streptomyces , Nocardia , Sorangium , Brevibacterium , Burkholderia , Erwinia , Vibrio , Pelagiobacter , Brevibacterium , Pantoea agglomerans , etc.), entre las arqueas, los compuestos de fenazina se encuentran en Methanosarcina . El operón de fenazina (operón phz ) generalmente contiene el gen phz C. Este gen codifica la DAHF sintasa de clase II, que es estructuralmente muy diferente de las DAHF sintasas de clase I reguladas por aminoácidos (la DAHF sintasa procariótica PhzC es estructuralmente más cercana a las DAHF sintasas de mayor plantas (pertenecen también a la clase II) que a las DAHF sintasas procarióticas de clase I (AroF, AroG, AroH), a las que son homólogas las DAHF sintasas de levadura). Dado que el operón phzo contiene un gen separado con funcionalidad DAHF-sintasa, es obvio que el intercambio de fenazinas puede tener un fuerte efecto regulador en toda la ruta del shikimato [31] .

Los compuestos de fenazina son derivados estructurales de la quinoxalina (benzpirazina). Además, ciertos derivados estructurales de la quinoxalina se pueden sintetizar a partir del triptófano.

Se conoce una flavoproteína (contiene FMN , EC 1.3.99.24), que oxida el 2-amino-4-desoxicorismato a 3-(carboxiviniloxi)-antranilato, que se incluye en la estructura de algunos antibióticos enediínicos durante su biosíntesis. Los precursores de los antibióticos enediyne también se pueden formar a través del antranilato.

Vía a través del 4-amino-4-desoxicorismato

El para -aminobenzoato de antranilato isomérico se sintetiza a partir de corismato a través de 4-amino-4-desoxicorismato (abreviado en inglés ADC ) por la enzima para -aminobenzoato sintasa (EC 2.6.1.85 + EC 4.1.3.38). El donante del grupo amino es el nitrógeno amídico de la glutamina. el para -aminobenzoato es un precursor de las coenzimas de la serie de los folatos ( THF , THMPT , etc.). el para -aminobenzoato y sus derivados metabólicos son unidades iniciadoras en la biosíntesis de algunos antibióticos ( candicidina-D , chaquimicinas (tricomicina), levorina , etc.), el residuo de para -aminobenzoato forma parte de los antibióticos plicacetina , norplicacetina , amicetina , bamicetina , etc. Se genera la oxidación del grupo amino para -aminobenzoato, para -nitrobenzoato , que en la composición del tioéter con la coenzima A, es un precursor-iniciador en la biosíntesis de la aureotina [32] . La hidrólisis espontánea o enzimática del enlace éster del 4-amino-4-desoxicorismato conduce a ( 3R , 4R )-4-amino-3-dihidroxiciclohexa-1,5-dieno-1-carboxilato. En algunos microorganismos, se ha identificado una enzima que cataliza un reordenamiento similar de corismato mutasa [3,3]-sigmatrópica de 4-amino-4-desoxicorismato a 4-amino-4-desoxiprefenato [23] . Esta reacción constituye un paso en la biosíntesis del aminoácido no proteinogénico para - aminofenilalanina. para -aminofenilalanina es un precursor de varios antibióticos bien conocidos, a partir de los cuales se forma 4-(dimetilamino)-fenilalanina (el residuo es parte de la estructura de algunos antibióticos de péptidos cíclicos, por ejemplo, pristinamicina - IA), [33] para -nitrofenilserinol (precursor del cloranfenicol ) [34] .

Camino a través del para - hidroxibenzoato

El corismato piruvato liasa (EC 4.1.3.40) cataliza la eliminación del piruvato del chorismato , dando como resultado para - hidroxibenzoato . Esta no es la única forma de biosintetizar para -hidroxibenzoato, que también se puede formar a partir de fenilalanina y tirosina a través de para -cumarato (plantas, animales, muchas bacterias). el para - hidroxibenzoato es un precursor de la ubiquinona, [35] glucósidos vegetales , shikonina y otros compuestos.

El camino a través del isocorisma

La corismato hidroximutasa (isocorismato sintasa, EC 5.4.4.2) lleva a cabo una isomerización reversible de corismato a isocorismato . El isocorismato es un precursor de salicilato , 2,3-dihidroxibenzoato (pirocatechat) [36] (precursor de compuestos siderofóricos como las enterobactinas ), benzoato de orto -succinilo (precursor de menaquinonas, filoquinonas, así como alizarina , lawson , juglona , lucidina , dunnion , mollugin ), muchos otros compuestos. A partir del isocorismato, el salicilato se sintetiza mediante la eliminación del piruvato (la forma principal, pero no la única, de biosíntesis del salicilato). Se conocen los mecanismos pericíclicos y no pericíclicos de esta reacción, y se han descrito los dos tipos correspondientes de actividad enzimática [ 37] . [38] En algunos organismos, se sabe que una enzima (isocorismato mutasa) cataliza el reordenamiento [3,3]-sigmatrópico de isocorismato a isoprefenato [39] . [23] Los aminoácidos no proteinogénicos meta - carboxifenilalanina y meta- carboxitirosina, metabolitos secundarios de plantas superiores ( Nicotiana silvestris , Iris sp. , etc.) se forman a partir del isoprenoto [40] . [39] [41] El isoprefenato es el precursor más probable de la 3-formil tirosina que se encuentra en Pseudoalteromonas tunicata [42] .

Ácido isocorismico ácido orto -succinilbenzoico
ácido isoprofénico Ácido salicílico ácido pirocatecuico Menaquinonas, filoquinonas La vía de la futalosina

El análisis bioinformático de genomas secuenciados ha llevado al descubrimiento en algunos procariotas ( Streptomyces spp. , Helicobacter pylori , Campylobacter jejuni ) de otra vía desde el corismato hasta las menaquinonas. Al comienzo de esta vía , la futalosina (aminodesoxifutalosina) se forma a partir de corismato, inosina ( adenosina ) y fosfoenolpiruvato durante una reacción enzimática [43] . [44]

En la síntesis de las menaquinonas a través de la ruta del isocorismato y de la futalosina se observa un carácter diferente de inclusión en la estructura de los grupos de átomos que forman los esqueletos de los compuestos de partida (en estas rutas se completa el segundo carbociclo (quinoide) al carbociclo chorismate desde diferentes lados) [43] [45] .

Productos no aromáticos de la ruta del shikimato

La ruta del shikimato es una ruta especializada para la biosíntesis de compuestos aromáticos, pero puede considerarse como una fuente de una serie de compuestos no aromáticos. Estos son principalmente compuestos formados a partir de productos aromáticos de la ruta del shikimato como resultado de su pérdida de aromaticidad. Un ejemplo es el antibiótico dieno-isocianuro (producido por Trichoderma hamatum ), cuyo precursor es la tirosina: [46]

Otro ejemplo: el fenilacetato (producto de las transformaciones metabólicas del fenilpiruvato y la fenilalanina) es un precursor biosintético de algunos derivados estructurales del cicloheptano (ω-cicloheptil-ácidos grasos) [29] [47] .

En otros casos, los anillos de benceno de origen shikimato pueden perder aromaticidad sin romper o reorganizar el esqueleto de carbono. Por lo tanto, Rhodopseudomonas palustris es capaz de utilizar compuestos aromáticos, en particular, desaromatiza el benzoato, hidrogenándolo a ciclohex-1-eno-1-carboxilato en condiciones anaeróbicas fototróficas (una mayor utilización de este último es capaz de cubrir la necesidad de carbono de la célula) [ 48] . El dipéptido radiosumin de cianobacterias consta de residuos de aminoácidos modificados que son presumiblemente derivados metabólicos de para -aminofenilalanina con anillos parcialmente hidrogenados [49] . Al mismo tiempo, se ha establecido que las rutas biosintéticas intrínsecas de varios derivados estructurales no aromáticos de aminoácidos aromáticos, como 2,5-dihidrofenilalanina, [50] [51] 2,5-dihidrotirosina, [51] tetrahidrofenilalanina , [50] [51] tetrahidrotirosina, [51] [52] [53] 2,5-dihidroestilbeno, [51] 2-carboxi-6-hidroxioctahidroindol [50] [51] (un componente estructural del péptido cianobacteriano eruginosina ) , [50] anticapsina [51] [52] [ 53] [54] (precursor de la bacilizina ), [50] [52] [53] [54] provienen del prefenato. Una enzima conocida, la prefenato descarboxilasa, participa en la síntesis de estos compuestos y descarboxila el prefenato sin deshidratación ni oxidación concomitantes, lo que evita la aromatización, que es característica de las transformaciones metabólicas más conocidas del prefenato [52] . [50] [51] La cetomicina (un antibiótico con una estructura alicíclica) también se forma a partir del prefenato [55] .

También se conocen productos no aromáticos, sintetizados a partir de intermediarios no aromáticos relativamente tempranos de la ruta del shikimato. Los ejemplos de tales productos incluyen micosporinas (aminoácidos similares a las micosporinas), que se encuentran en organismos marinos, de agua dulce y terrestres taxonómicamente diversos. Una de las rutas metabólicas que conducen a las micosporinas se ramifica desde la ruta del shikimato al nivel del deshidroquinato. La existencia de esta vía se estableció en experimentos con el ascomiceto Trichothecium roseum [56] . Otra vía identificada ( Cyaneans : Nostoc punctiforme , Chlorogloeopsis sp. ) de biosíntesis de micosporinas no utiliza intermediarios de la vía del shikimato, sino que procede con la participación de 2 - epi -5- epi - valiolona sintasa, un homólogo de 3-deshidroquinato sintasa. El compuesto original es la d -sedoheptulosa-7-fosfato, el metabolito central, un compuesto que tiene ciertas similitudes estructurales con el DAHF [57] .

Ácido 3-deshidroquínico desoxigaduzol d -sedoheptulosa-7-fosfato
( forma de piranosa ) Micosporinas
(fórmula general)

También se conocen productos de la interacción de productos aromáticos de la vía del shikimato con productos intermedios no aromáticos de la vía del shikimato. Por lo tanto, el 5 - O -coffeoylshikimate (dactilifrato) y el 3 - O -cafeoilshikimato (neodactylyfrat) son ácidos shikímicos, en los que el C5-hidroxilo (o, respectivamente, C3-hidroxilo) está esterificado con un residuo de ácido cafeico aromático [58] . Los derivados conocidos del quinanato de estructura similar son el clorogenato y el neoclorogenato [59] .

Aspecto termodinámico

La termoquímica y la cinética de las reacciones individuales de la ruta del shikimato son bien conocidas. Se llevaron a cabo estudios y cálculos termodinámicos especiales . A continuación se presentan datos sobre reacciones individuales.

1 ). Termodinámica de la reacción de la DAHF sintasa [60] [61]

FEP ( ac ) + d -E4F ( ac ) + H 2 O ( 1 ) = DAHF ( ac ) + F ( ac )

( C 3 H 2 O 6 PAGS ) 3− ( aq ) + ( C 4 H 7 O 7 P ) 2− ( aq ) + H 2 O ( l ) = ( C 7 H 10 O 10 P ) 3− ( aq ) + ( H O 4 PAGS ) 2− ( ac )

Efecto térmico de la reacción (cambio en la entalpía del sistema, entalpía molar de la reacción), medida colorimétricamente a T = 298,15 K , pH = 8,18, I m = 0,090 mol/kg, tampón Tris + HCl ; constante de equilibrio aparente establecida K′ > 1.4•10 3 :

Δ r H m (cal) = −(67,7 ± 1,5) kJ/mol

Entalpía molar estándar calculada de reacción (T = 298,15 K e I m = 0):

Δ r H ɵ m = −(70,0 ± 3,0) kJ/mol (~ −17 kcal/mol)

Energía libre molar de Gibbs estándar calculada de la reacción (T = 298,15 K e I m = 0):

Δ r GRAMO ɵ metro ≈ −39 kJ/mol

Constante de equilibrio calculada ( ) (T = 298,15 K y I m = 0): ${\displaystyle \ K^{\ominus}=e^{-\Delta G_{m}^{\ominus}/RT))$

K ɵ ≈ 7•10 6

2). Termodinámica de la reacción de la 3-deshidroquinato sintasa [61] [62]

DAHF ( aq ) = DHQ ( aq ) + F ( aq )

( C 7 H 10 O 10 PAGS ) 3− ( aq ) = ( C 7 H 9 O 6 ) − ( aq ) + ( H O 4 PAGS ) 2− ( aq )

Efecto térmico de la reacción, medido colorimétricamente ( HEPES + tampón NaOH , T = 298,15 K, pH = 7,46, I m = 0,070 mol/kg):

Δ r H m (cal) = −(50,9 ± 1,1) kJ/mol

Entalpía molar estándar calculada de reacción (T = 298,15 K e I m = 0):

Δ r H ɵ m = −(51,1 ± 4,5) kJ/mol (~ −12 kcal/mol)

Constante de equilibrio calculada (T = 298,15 K y I m = 0):

K ≈ 2•10 14

3). Termodinámica de la reacción de 3-deshidroquinato-deshidratasa [61] [62]

DHQ ( ac ) = DHS ( ac ) + H 2 O ( 1 )

( C 7 H 9 O 6 ) − ( aq ) = ( C 7 H 7 O 5 ) − ( aq ) + H 2 O ( l )

Efecto térmico de la reacción, medido colorimétricamente (HEPES + tampón NaOH, T = 298,15 K, pH = 7,42, I m = 0,069 mol/kg):

Δ r H m (cal) = 2,3 ± 2,3 kJ/mol

Entalpía molar estándar calculada de reacción (T = 298,15 K e I m = 0):

Δ r H ɵ m = 2,3 ± 2,3 kJ/mol (~ 0,5 kcal/mol)

Constante de equilibrio calculada (T = 298,15 K y I m = 0):

K = 4,6 ± 1,5

cuatro). Termodinámica de la reacción de shikimato deshidrogenasa [61]

shikimato( aq ) + NADP( aq ) = dehidroshikimato( aq ) + NADPH( aq )

En base a los datos espectrofotométricos se obtuvieron los siguientes valores de las constantes de equilibrio para esta reacción:

K' = 0,097 (T = 298,15 K, pH = 7,6)

K' = 0,18 (T = 303,15 K, pH = 7,8, tampón Tris + HCl)

K′ = 0,175 (T = 303,15 K, pH = 7,9, tampón Tris 0,067 mol/dm 3 )

K' = 0,036 (T = 303,15 K, pH = 7,0, tampón Tris + HCl)

K' = 0,0361 (T = 303,15 K, pH = 7,0, tampón Tris 0,067 mol/dm 3 )

ocho). Termodinámica de la reacción de corismato mutasa [61] [63] [64]

horismat( aq ) = prefenato( aq )

Valores calculados (utilizando la teoría de los orbitales moleculares ) de la energía de activación del corismato en la fase gaseosa:

Forma dianiónica: 277,4 kJ/mol ( conformación de estado de transición de silla ), 282,8 kJ/mol (conformación de baño). La protonación estabiliza las formas de transición: la energía de activación para la conformación de "silla" y la conformación de "baño" de la forma diácida toma los valores de 247,3 kJ/mol y 248,5 kJ/mol, respectivamente, en una solución acuosa puede disminuir a 86,6 kJ/mol. Dado que las diferencias en las energías de activación son insignificantes, es difícil determinar la ruta predominante (a través de la "silla" o del "baño") de la conversión no enzimática de corismato a prefenato. Al poseer la mayor afinidad por un estado de transición particular, la chorismatmutasa utiliza el camino a través de la "silla".

Efecto térmico de la reacción, medido colorimétricamente (T = 298,15 K):

Δ r H m (cal) = −(55,4 ± 2,3) kJ/mol (~ −13 kcal/mol)

El valor del efecto térmico (−46,4 kJ/mol) obtenido mediante cálculos de mecánica cuántica está en buena concordancia con el medido experimentalmente, lo que confirma tanto una comprensión suficientemente profunda de la naturaleza de esta reacción como la idoneidad de los modelos teóricos utilizados para calculos

Valor estimado de la entropía molar estándar de la reacción:

Δ r S ɵ m ≈ 3 J/mol·K

Energía de Gibbs molar estándar calculada de la reacción (T = 298,15 K):

Δ r GRAMO ɵ metro ≈ −56 kJ/mol

Constante de equilibrio estimada:

K ≈ 7•10 9 (para la conversión de corismato 2− ( aq ) a prefenato 2− ( aq ) en T = 298,15 K). A todos los efectos prácticos, esta reacción se puede considerar irreversible, mientras que los esquemas de KEGG Pathway etiquetan la reacción como reversible.

Relación con otras vías metabólicas

Además de las conexiones obvias con las rutas que producen los compuestos originales de la ruta del shikimato, otros tipos de conexiones con otras rutas metabólicas pueden destacarse mediante ejemplos separados.

Algunos compuestos pueden sintetizarse mediante la ruta del shikimato, pero esta ruta no es la única ruta biosintética posible para ellos.

Por lo tanto, en algunos organismos, el protocatechato se puede sintetizar a partir de dehidroshikimato (principalmente durante su utilización catabólica). El protocatechat también es un metabolito típico formado durante la biodegradación de compuestos aromáticos e hidroaromáticos de diversos orígenes. Por ejemplo, el producto de la ruta de los policétidos 6-metilsalicilato bajo la influencia de la 6-metilsalicilato descarboxilasa (EC 4.1.1.52) se descarboxila en meta -cresol , que, a través de una serie de reacciones de oxidación del grupo metilo por NADP- deshidrogenasas dependientes, puede dar protocatechato.

El ácido protocatecúico es uno de los principales productos intermedios de la biodegradación de compuestos como el tolueno, [65] PAH, [ 66] los ácidos benzoico, [67] ftálico y tereftálico [66] , algunos colorantes aza [68] y otros compuestos.

En las plantas , el galato se forma en las reacciones de la vía del ácido shikímico, pero en los hongos este compuesto puede sintetizarse por la vía de los policétidos. [69]

Otro tipo de interacción de las rutas metabólicas se puede observar en la síntesis de los llamados compuestos de biosíntesis mixta (vía) a veces aislados por separado. Como ejemplo de tales compuestos de biosíntesis mixta, se pueden nombrar las quinonas terpenoides, en cuya composición de moléculas se puede distinguir fácilmente entre una estructura cíclica de origen shikimato y una cadena lateral isoprenoide. La estructura de muchos compuestos naturales contiene anillos de benceno sintetizados de varias maneras, incluidas las vías de shikimato y policétido. Un ejemplo bien conocido de compuestos de este tipo son los flavonoides , en los que el anillo B es de origen shikimato, y el anillo A está formado por la vía de los policétidos.

La vía catabólica del quinat-shikimato

Además de la ruta biosintética del shikimato, también existe una ruta catabólica de quinnato-shikimato (a veces también llamada ruta hidroaromática), que es responsable de la rápida utilización de cantidades excesivas de ácidos quínico, shikímico y dehidroshikímico. El exceso de shikimato y quinanato, que pueden ingresar a la célula de forma exógena a través de transportadores especiales, se convierte en dehidroshikimato como resultado de reacciones reversibles, que luego se deshidrata en protocatechat (estas reacciones ya se mencionaron anteriormente). El protocatechat se degrada aún más por la escisión en orto de la dioxigenasa a 3-cetoadipato, que luego se descompone en sustratos del ciclo de Krebs (acetil-CoA, succinil-CoA), la llamada ruta del cetoadipato . Al estar sujeto a la metaescisión de la dioxigenasa , el protocatechato se degrada a piruvato y formiato (una forma menos común de disimilación del protocatechato). Se conoce una vía catabólica inducible de quinnato-shikimato en hongos ( Neurospora crassa ) [70] y bacterias ( Corynebacterium glutamicum ) [71] . Utilizando la vía catabólica del quinnato-shikimato, estos organismos pueden crecer utilizando ácidos quínicos o shikímicos como su única fuente de carbono y energía.

Genes y enzimas

Una breve información sobre las enzimas y las reacciones que catalizan se resume en una tabla, que se incluye en el apéndice.

Los genes procarióticos responsables de siete reacciones que constituyen el camino desde la d -eritrosa-4-fosfato y el fosfoenolpiruvato hasta el corismato en la mayoría de los casos se denominan genes aro ( aro A , aro B , aro C , aro D , aro E , aro F , aro G , aro H , aro K , aro L , aro Q , aro 1 , aro B-1 , aro B-2 , aro DE , aro KB y algunos otros). Los genes responsables de la formación de fenilalanina y tirosina a partir de corismato son los genes phe y tyr ( phe A, phe C, tyr A, tyr Aa, tyr B, etc.), respectivamente, los genes de biosíntesis del triptófano son los genes trp ( trp A, trp B, trp C, trp D, trp E, trp F, trp G, trp CF, trp EG, trp GD, etc.). Los genes qui A , qui B , qut E , qa -3 , ydi B , shi A y algunos otros también pueden ser esenciales para la vía del shikimato . Ciertos genes aro- , phe- y trp- no están directamente relacionados con los procesos bioquímicos considerados aquí, pero los afectan indirectamente. Por ejemplo, aro P es el gen responsable del transporte de aminoácidos aromáticos, phe P es el gen que codifica la permeasa específica de fenilalanina , phe S, phe T, tyr S, trp S son los genes de las correspondientes aminoacil-tRNA sintetasas ( subunidades en el caso de la fenilalanina). La función de los genes aro I, aro M (que no debe confundirse con el supergén arom eucariótico ) no ha sido establecida (hasta septiembre de 1998); sin embargo, el entorno (incluidas las supuestas regiones reguladoras) de estos genes sugiere que de alguna manera son relacionado funcionalmente con el intercambio de compuestos aromáticos. Para los genes de plantas, se propuso el nombre shk -genes [19] .

Los genes de la vía del shikimato están ampliamente dispersos por todo el genoma y siguen un orden diferente incluso en especies bastante cercanas; por regla general, no forman parte de un único regulón (aunque se observa una tendencia a la agrupación en los genomas arqueanos). En el genoma de la archaebacterium Halobacterium salinarum , los genes para las etapas iniciales de la vía del shikimato (OE1472F, el gen paralog fba 2, fructosa-1,6-difosfato aldolasa de clase I y OE1475F, el gen de la deshidroquinato sintasa II) están incluidos en el operón triptófano. También se conocen pseudogenes . En el lactobacillus Lactobacillus delbrueckii subsp. , que no tiene la vía del shikimato . bulgaricus ATCC 11842, por ejemplo, hay pseudogenes aro A (pseudo), aro C (pseudo), aro K (pseudo).

En las plantas superiores, los genes de la vía del shikimato están localizados en los cromosomas nucleares y contienen secuencias señal de plástidos características (que codifican la secuencia señal N-terminal líder del polipéptido) necesarias para el transporte de los productos proteicos de estos genes a los plástidos. [72]

Para el pleno funcionamiento del sistema enzimático de la vía del shikimato, es necesaria la presencia de un determinado conjunto de cofactores, incluidos los iones metálicos doblemente cargados (Mg 2+ , Ca 2+ , Mn 2+ , Fe 2+ , Co 2+ , Ni2 + , Cu2 + , Zn2 + , etc.). Las enzimas individuales pueden exigir la presencia de un determinado ion en el medio, otros iones pueden tener un efecto inhibidor, en el caso de otras enzimas, estos iones son intercambiables hasta cierto punto. Las enzimas derivadas de diferentes organismos y, a veces, las isoenzimas del mismo organismo, pueden diferir mucho en relación con los iones activadores. Por ejemplo, la deshidroquinato sintasa de Pyrococcus furiosus exhibe una actividad máxima en presencia de Cd 2+ (en presencia de cualquier otro ion, la actividad es menor o está ausente), para las deshidroquinato sintasas de otras fuentes, tales demandas sobre la presencia de cationes de cadmio son no observado [73] .

Casi todas las enzimas descritas de la propia ruta del shikimato (7 reacciones) son monoméricas, o son proteínas homodiméricas, homotetraméricas, homohexaméricas con el número de centros activos correspondiente al número de subunidades. Entre las diversas enzimas para transformaciones posteriores del corismato, existen proteínas heteroméricas. También existen complejos de enzimas no covalentes y se han caracterizado (p. ej., DAHF sintasa/corismato mutasa + shikimato quinasa en Bacillus subtilis ).

Fusión

Las enzimas de la ruta del shikimato son multifuncionales en muchos casos. Estas proteínas son productos de genes fusionados . Entre las enzimas de la vía del shikimato, se conocen las siguientes proteínas bifuncionales:

3-deshidroquinato sintasa/deshidroquinato deshidratasa ( Rhizopus )
dehidroquinato deshidratasa/shikimato deshidrogenasa ( producto del gen aro DE de Chlamydia , Treponema , etc.)
shikimato quinasa/3-deshidroquinato sintasa ( producto del gen aro KB de Escherichia , etc.)
shikimato quinasa/shikimato deshidrogenasa ( Methanoplanus petrolearius , etc.)
shikimato quinasa/EPSP sintasa ( Plasmodium )
corismato sintasa/flavina reductasa (conocido en muchos organismos aeróbicos)
DAHF sintasa/corismatmutasa ( producto del gen aro AG de Bacillus subtilis ).

Proteínas trifuncionales:

3-deshidroquinato sintasa/corismato sintasa/flavina reductasa (dependiente de NADP rojo ) (conocido en Bacillus subtilis )

Las proteínas multifuncionales también son bien conocidas entre las enzimas para transformaciones posteriores del corismato:

corismato mutasa/prefenato deshidratasa ( producto del gen phe A de Escherichia , etc.)
chorismato mutasa/prefenato deshidrogenasa (producto del gen tyr A de Escherichia , etc.)
antranilato sintasa/antranilato fosforribosil transferasa ( producto del gen trp GD Escherichia , Shigella , Citrobacter , Salmonella , Klebsiella , Enterobacter ).
antranilato sintasa/indol-3-glicerol fosfato sintasa (TRP3)
antranilato sintasa/indol-3-glicerol fosfato sintasa/fosforribosil antranilato isomerasa (TRP1)
indol-3-glicerol-fosfato sintasa/fosforribosil antranilato isomerasa ( producto del gen trp CF)
triptófano sintasa/fosforribosil antranilato isomerasa ( producto del gen trp BF)
para -aminobenzoato sintasa/4-amino-4-desoxicorismato liasa ( producto del gen pab BC)
proteína tetrafuncional PHYLLO (conocida en plantas, cataliza 4 reacciones consecutivas, como resultado de lo cual se sintetiza benzoato de succinilo a partir de corismato)
y etc.

Proteína pentafuncional arom

En eucariotas ( protistas , hongos ), se conoce la proteína pentafuncional citoplásmica arom (un producto del supergen arom ), que se combina en una cadena polipeptídica con dominios de 3-deshidroquinato sintasa (EC 4.2.3.4), 3-fosfoshikimato-1-carboxivinilo transferasa (EC 2.5 .1.19), shikimato quinasa (EC 2.7.1.71), 3-deshidroquinato deshidratasa (EC 4.2.1.10, tipo I) y shikimato deshidrogenasa (EC 1.1.1.25) actividades (los dominios se enumeran en orden desde el N -terminal). Por lo tanto, la proteína aromática lleva a cabo las cinco reacciones en el camino desde DAHF hasta 5-carboxivinil-shikimato-3-fosfato. La proteína arom de Rhizoctonia solani (agente causante de la pudrición de la raíz de las plantas agrícolas) consta de 1618 residuos de aminoácidos y tiene una masa de 173 kDa; en estado completamente funcional, además de otros cofactores necesarios (NAD ox ), contiene dos iones de zinc Zn 2+ [74] .

Arquitectura genética

Organización en los genomas de los organismos modelo más importantes (se seleccionaron los organismos más distantes evolutivamente, se seleccionaron las cepas más estudiadas):

La ubicación de los genes aro en el cromosoma ( nucleoide , molécula de ADN circular , 4,6 millones de pares de bases) de Escherichia coli K-12 ( Escherichia coli str. K-12 substr. MG1655):

aro P ( transcripción : ←, función: transporte de aminoácidos aromáticos, posición cromosómica: 120178..121551, ubicación tradicional en el mapa : 2.6), aro L (→, shikimato quinasa, 406405..406929, 8.7), aro M (→, función desconocida, 407428..408105, 8.8), aro G (→, DAHF sintasa regulada por fenilalanina, 785633..786685, 16.9), aro A (→, EPSP sintasa, 958812..960095, 20.7), aro T (— , mutantes resistentes al ácido indol acrílico, transporte, 28.3), aro D (→, 3-deshidroquinato deshidratasa, 1774686..1775444, 38.2), aro H (→, DAHF sintasa regulada por triptófano, 1788435..1789481, 38.5), aro C (←, corismato sintasa, 2446388..2447473, 52.7), aro F (←, DAHF-sintasa, tirosina regulada, 2740080..2741150, 59.0), aro E (←, dehidroshikimato reductasa, 3430020..3430838, 73.9) , aro KB (←, shikimato quinasa/3-deshidroquinato sintasa, 3517398..3519064, 75,8), aro I (—, función desconocida, 84,2) [75] . [76] [77]

La ubicación de los genes de la vía del shikimato en el cromosoma (nucleoide, molécula de ADN circular, 5842795 pares de bases) Microcystis aeruginosa NIES-843:

ccm A (transcripción: →, función: DAHF sintasa, posición cromosómica: 557559..558614), aro A (→, EPSF sintasa, 1380521..1381861), aro C (←, corismato sintasa, 1707983.. 1709083), aro K (→, shikimato quinasa, 1927033..1927605), aro B (→, 3-deshidroquinato sintasa, 2361918..2363018), aro Q (←, 3-deshidroquinato deshidratasa, 2783501..2783974), aro E (→, shikimato deshidrogenasa, 3416423..3417283) [78] .

La ubicación de los genes de la ruta del shikimato en el cromosoma (molécula de ADN nucleoide, lineal o pseudocircular, 9025608 pares de bases) Streptomyces avermitilis MA-4680 :

aro E (función: shikimato deshidrogenasa, posición cromosómica: 2173767..2174642, complemento), aro A (EPSP sintasa, 3800068..3801408), aro G (DAHF sintasa, 7323905..7325257), aro D (deshidroquinato deshidratasa, 7538791 ..7539270), aro E (shikimato deshidrogenasa, 8180666..8181502), aro C (corismato sintasa, 8181892..8183076), aro K (shikimato quinasa, 8183073..8183588), aro B (3-deshidroquinato sintasa, 8183585 ..8184676) [79] .

La ubicación de los genes de la vía del shikimato en el cromosoma (nucleoide, molécula de ADN circular, 4093599 pares de bases) Bacillus subtilis BSn5 :

BSn5_01775 (transcripción: ←, función: EPSP sintasa, posición en el cromosoma: 345012..346298), aro B (←, 3-deshidroquinato sintasa, 355073..356161), BSn5_01830 (←, corismato sintasa/flavina reductasa, 356161. .357333), aro D (←, deshidroquinato deshidratasa, 389768..390535), BSn5_02785 (←, deshidroquinato deshidratasa, 518894..519340), aro E (←, shikimato deshidrogenasa, 622722..623564), BSn5 (←05730DAHF sintasa/corismatmutasa, 1053966..1055042), aro K (→, shikimato quinasa, 2554497..2555057) [80] .

La ubicación de los genes de la ruta del shikimato en el cromosoma (nucleoide, molécula de ADN circular, 1664970 pb) Methanocaldococcus jannaschii DSM 2661:

MJ_0246 (transcripción: ←, función: corismato mutasa, posición en el cromosoma: 233695..233994), MJ_0400 (→, ortólogo fructosa-bisfosfato aldolasa, 361590..362411), MJ_0502 (→, EPSF sintasa, 443159..444448) , MJ_1084 ( aro E) (→, shikimato deshidrogenasa, 1022757..1023605), MJ_1175 (←, corismato sintasa, 1113783..1114919), MJ_1249 (→, 3-deshidroquinato sintasa, 1191364..1192449), (MJ,_1449), → shikimato quinasa (superfamilia de quinasa GHMP), 1407283..1408131), MJ_1454 ( aro D) (←, 3-deshidroquinato deshidratasa, 1423963..1424625) [81] .

La ubicación de los genes de la vía del shikimato en el cromosoma (nucleoide, molécula de ADN circular, 1669696 pares de bases) Aeropyrum pernix K1:

aro C (transcripción: ←, función: corismato sintasa, posición en el cromosoma: 384859..386001), aro A (←, EPSF sintasa, 385991..387274), aro K (←, shikimato quinasa (superfamilia de quinasas GHMP) , 387262..388104), aro E (←, shikimato deshidrogenasa, 388104..388925), aro D (←, deshidroquinato deshidratasa, 388922..389590), aro B (←, 3-deshidroquinato sintasa, 389597..390673) , aro G (←, DAHF sintasa, 390655..391467), aro A (←, EPSF sintasa, 892465..893724) [82] .

Ubicación de los genes de la ruta del shikimato en los cromosomas de Saccharomyces cerevisiae S288c ( el número haploide de cromosomas es 16): [83]

Gene	Producto (función)	Cromosoma	El tamaño de todo el cromosoma (pares de nucleótidos)	La posición del gen en el cromosoma.	cadena semántica	intrones
ARO3	DAHF sintasa	IV	1 531 933	521816..522928		−
ARO4	DAHF sintasa	II	813 184	716882..717994	complementar	−
ARO1	Aroma de proteína pentafuncional	IV	1 531 933	704484..709250		−
ARO2	corismato sintasa	VII	1 090 940	226399..227529		−
ARO7	Chorismat-mutaza	XVI	948 066	674861..675631	complementar	−

Ubicación de los genes de la vía del shikimato en los cromosomas de Populus trichocarpa (número haploide de cromosomas - 19): [84]

Gene	Producto (función)	Cromosoma	El tamaño de todo el cromosoma (pares de nucleótidos)	La posición del gen en el cromosoma.	cadena semántica	intrones
DHS3	DAHF sintasa	LGII	24 482 572	7115794..7120328		+
DHS1	DAHF sintasa	LGV	17 991 592	1074502..1077390	complementar	+
DHS4	DAHF sintasa	LGV	17 991 592	9061181..9065741	complementar	+
DHQS6 : DHQS7	3-deshidroquinato sintasa	… NW_001492764.1			complementar	+ (Ambas transcripciones posibles)
DHQD1	deshidroquinato-deshidratasa/shikimato(quinnato)-deshidrogenasa	…NW_001492761.1				+
DHQD2	deshidroquinato-deshidratasa/shikimato(quinnato)-deshidrogenasa	LGXIII	13 101 108	1974817..1978681	complementar	+
DHQD3	deshidroquinato-deshidratasa/shikimato(quinnato)-deshidrogenasa	LGXIII	13 101 108	1981754..1986754	complementar	+
DHQD4	deshidroquinato-deshidratasa/shikimato(quinnato)-deshidrogenasa	LGX	21 101 489	4580304..4584686		+
DHQD5	deshidroquinato-deshidratasa/shikimato(quinnato)-deshidrogenasa	LGXIV	14 699 529	6220933..6226210		+
SK1	shikimato quinasa	…NW_001492757.1			complementar	+
SK2	shikimato quinasa	LGV	17 991 592	1995576..1998169	complementar	+
SK3	shikimato quinasa	LGVII	12 805 987	5135260..5138431	complementar	+
SKp	shikimato quinasa	LGII	24 482 572	4138794..4141592	complementar	+
EPSPS	EPSF sintasa	LGII	24 482 572	10940242..10944837		+
CS1	corismato sintasa	LGVIII	16 228 216	2073382..2077810	complementar	+
CS2	corismato sintasa	LGX	21 101 489	19004168..19008214		+

Reglamento

Los mecanismos de regulación de la vía del shikimato se han estudiado más a fondo en microorganismos. Los procariotas gastan >90% de sus recursos energéticos en la biosíntesis de proteínas; el principal producto de la vía del shikimato en la mayoría de los procariotas son los aminoácidos proteinogénicos aromáticos [19] [85] . Por lo tanto, en la mayoría de los procariotas, el papel decisivo en la regulación de la vía del shikimato se asigna precisamente a tres aminoácidos proteinogénicos: fenilalanina, tirosina y triptófano. Las concentraciones intracelulares de aminoácidos proteinogénicos son de importancia crítica en el caso de cualquier otro organismo vivo. Pero en el caso de las plantas, por ejemplo, los aminoácidos aromáticos no pueden denominarse “productos finales”, ya que a partir de ellos se sintetizan intensamente metabolitos secundarios, que pueden constituir una parte importante de la masa seca [85] . Se cree que la ruta del shikimato en las plantas está regulada de una manera más compleja y predominantemente a nivel transcripcional [86] .

La regulación de la vía del shikimato se lleva a cabo controlando la síntesis de enzimas clave y regulando la actividad de estas enzimas. Como en el caso de la mayoría de las demás vías metabólicas, la vía del shikimato se caracteriza principalmente por la regulación de la primera reacción específica (en la mayoría de los organismos, esta es la reacción de la DAHF sintasa). La represión de la síntesis de DAHF sintasa a nivel transcripcional puede ser causada por fenilalanina, tirosina y triptófano.

En la mayoría de los microorganismos ( Escherichia coli , Erwinia , Methylobacillus capsulatus ), la DAHF sintasa está representada por tres isoenzimas, cada una de las cuales está sujeta a la retroinhibición de uno de los tres aminoácidos: fenilalanina (DAHF sintasa-[Phe]), tirosina (DAHF sintasa -[Tyr]) y triptófano (DAHF-sintasa-[Trp]). La enzima dominante es la DAHF-sintasa-[Phe], que proporciona el 80 % de la actividad. En Pseudomonas , la DAHF sintasa está representada por dos isoenzimas (DAHF sintasa-[Tyr], DAHF sintasa-[Trp]) y la DAHF sintasa-[Tyr] es dominante. En muchos microorganismos, además de los tres aminoácidos, el fenilpiruvato y el antranilato también presentan actividad inhibidora [87] .

La fenilalanina, la tirosina y el triptófano, además de influir en la etapa inicial de la vía del shikimato, también están involucrados en la regulación de las etapas posteriores de su propia biosíntesis y la biosíntesis de los demás. El operón triptófano , que combina los genes de las enzimas responsables de la ruta del corismato al triptófano (la ruta del triptófano), está regulado por el triptófano a través de la represión y un fenómeno llamado atenuación [88] . La actividad de las enzimas codificadas por el operón triptófano está sujeta a la regulación por retroalimentación del triptófano .

Además del operón de triptófano, también se muestra atenuación para el llamado operón de fenilalanina (en Escherichia coli es dos-cistrónico: phe L - phe A; productos - PheL - péptido líder no funcional, PheA - corismato mutasa/prefenato deshidratasa).

También se ha demostrado que en algunos organismos, los productos de la vía del shikimato, que son metabolitos secundarios (por ejemplo, los compuestos de fenazina en las bacterias que los producen), pueden tener un efecto regulador importante sobre las enzimas de la vía del shikimato.

Ejemplos específicos

Sistemas de mecanismos reguladores sobre ejemplos de organismos específicos (solo se dan las principales relaciones reguladoras): [89]

Escherichia coli

represión _ La fenilalanina reprime la síntesis de DAHF sintasa-[Phe] ycorismatoen la expresión delpheLpheA, el péptido líder de PheL: MKHIPFFFAFFFTFPstop). La tirosina reprime la síntesis de DAHF sintasa-[Tyr] y corismato mutasa/prefenato deshidrogenasa (los genes de estas enzimas están en el mismo operón). El triptófano reprime la síntesis de DAHF sintasa-[Trp] y enzimas del operón triptófano.

El gen aro L shikimato quinasa en Escherichia coli está sujeto al control transcripcional de la tirosina [90] .

inhibición _ La fenilalanina inhibe alostéricamente la actividad de la DAHF sintasa-[Phe] y la corismato mutasa/prefenato deshidratasa. La tirosina inhibe alostéricamente la actividad de la DAHF sintasa-[Tyr] y la corismato mutasa/prefenato deshidrogenasa. El triptófano inhibe alostéricamente la actividad de la DAHF sintasa-[Trp] y la antranilato sintasa/antranilato fosforribosiltransferasa.

La shikimato deshidrogenasa de Escherichia coli está regulada alostéricamente por el shikimato [90] .

Bacillus subtilis

represión _ La fenilalanina y la tirosina reprimen la síntesis de DAHF sintasa/corismat mutasa. La fenilalanina reprime la síntesis de prefenato deshidratasa, tirosina - prefenato deshidrogenasa, triptófano - enzimas del operón triptófano.

inducción _ Chorismate induce la síntesis de enzimas del operón triptófano.

inhibición _ El corismato y el prefenato inhiben alostéricamente la actividad de la DAHF sintasa de la DAHF sintasa/corismato mutasa. La fenilalanina inhibe alostéricamente la prefenato deshidratasa, la tirosina inhibe la prefenato deshidrogenasa y el triptófano inhibe la antranilato sintasa.

Euglena gracilis

En Euglena gracilis , las reacciones de la vía del shikimato ocurren en los cloroplastos cuando están iluminados y en el citosol en ausencia de luz. Esta propiedad está asociada con la racionalidad obvia de tal ajuste del metabolismo a las condiciones de iluminación apropiadas (los compuestos iniciales y macroérgicos , los equivalentes reductores se forman fácilmente durante la fotosíntesis). Diferentes genes y, en consecuencia, diferentes isoenzimas son responsables de las variantes citosólicas y localizadas en cloroplastos de la vía del shikimato [91] .

Evolución

Los productos de la ruta del shikimato son aminoácidos proteinogénicos y precursores de cofactores esenciales ; la vía del shikimato es bastante conservadora, se encuentra en los organismos evolutivamente más distantes, representantes de tres dominios (bacterias, arqueas, eucariotas) y, aparentemente, no tiene alternativa. Estos hechos indican que este sistema de transformaciones químicas en una forma cercana a la moderna se formó en los albores de la evolución hace más de 3 mil millones de años, y probablemente se originó incluso antes de la formación del código genético . El hecho de que para la mayoría de las arqueas haya otras etapas iniciales de la ruta del shikimato, que tienen solo algunas características de similitud con las etapas iniciales de la ruta del shikimato de bacterias y eucariotas, se alinea con muchas otras características distintivas significativas y es consistente con la idea de un aislamiento evolutivo muy temprano de este grupo de organismos vivos [92] .

Los genes y los productos proteicos de estos genes son formaciones en evolución. El estudio de las diferencias en las estructuras de genes y enzimas de la vía del shikimato, así como las diferencias en sus mecanismos de regulación, proporciona información valiosa para la construcción de cladogramas . Por ejemplo, la composición de isoenzimas de la DAHF sintasa se usa como marcador filogenético. Las proteínas multifuncionales, productos de genes fusionados, merecen especial atención. La fusión de genes es un evento evolutivo relativamente raro, y los genes fusionados son bastante estables y no propensos a la segregación inversa repetida ; por lo tanto, los genes fusionados son marcadores que permiten aclarar las relaciones filogenéticas de los taxones en varios niveles jerárquicos. Para los investigadores del origen y las relaciones evolutivas de los eucariotas, el supergén arom es especialmente atractivo [91] .

Procariotas

Las enzimas que llevan a cabo varias reacciones de la ruta del shikimato, a pesar de algunas analogías en la naturaleza de las estructuras superiores, no muestran ningún signo de homología y sus filogenias son completamente diferentes. Esto significa que estas enzimas se originaron por separado y evolucionaron durante mucho tiempo antes de la divergencia de los dominios Bacteria y Archaea . Esto es cierto para DAHF sintasa, deshidroquinato sintasa, deshidroquinasa, EPSP sintasa, corismato sintasa [92] .

La derivación canónica (síntesis de deshidroquinato a través de DAHF) está más extendida por naturaleza y es evolutivamente más antigua que la versión alternativa de la derivación (síntesis de deshidroquinato a través de ADTH). Este último es característico de la mayoría de las arqueas y surgió junto con la divergencia de los dominios bacteriano y arqueano, al atraer antiguas enzimas primitivas con diferentes funciones catalíticas. El uso de la vía DAHF por parte de algunas arqueas filogenéticamente diversas, así como el descubrimiento en algunas bacterias de una vía ADTH típica de las arqueas, se explica por la transferencia horizontal bidireccional de genes, que fue especialmente común en las primeras etapas de la evolución procariótica. Existe cierta especulación sobre por qué podría haber surgido una vía biosintética alternativa para el deshidroquinato. Esto podría deberse a la baja disponibilidad del precursor, d -eritrosa-4-fosfato (la presencia de una vía alternativa a través de la ADTH en varios microorganismos se correlaciona con la ausencia de transcetolasa) y/o el factor ahorro energético podría ser importante, ya que el fosfoenolpiruvato es un macroergio [92] .

Si la escasez de fosfoenolpiruvato es crítica, entonces la DAHF sintasa podría reemplazarse potencialmente por 2-ceto-3-desoxi-6-fosfogalactonato aldolasa (KDPGal-aldolasa). Esta enzima, que cataliza la escisión aldólica reversible de 2-ceto-3-desoxi-6-fosfogalactonato a piruvato y d -gliceraldehído-3-fosfato, también es capaz de catalizar una reacción secundaria principal similar, la condensación aldólica de piruvato y d - eritrosa-4-fosfato con la formación de DAHF. Aunque tal posibilidad propuesta de reemplazar la DAHF sintasa con la aldolasa KDPGal se está investigando en experimentos sobre evolución dirigida (en aras de la perspectiva de obtener productores más efectivos), [93] [94] Las aldolasas KDPGal que se encuentran en la naturaleza son demasiado inactivas en este respeto y no puede reemplazar completamente DAHF funcionalmente.-sintasa [92] .

La explicación más convincente de la ausencia de ciertas enzimas en ciertas arqueas es la existencia de enzimas isofuncionales no homólogas. Por lo tanto, en la mayoría de las arqueas, en lugar de la shikimato quinasa habitual, hay una shikimato quinasa no homóloga que pertenece a la superfamilia de quinasas GHMP (incluye quinasas galacto-, homoserina-, mevalonato- y fosfomevalonato) y que resulta de la duplicación de algunas gen con el cambio posterior de sus funciones. Algunas arqueas todavía tienen la shikimato quinasa habitual, sin embargo, la fragmentación de su distribución taxonómica en el dominio, la heterogeneidad (se encuentran tanto una forma de dominio único de shikimato quinasa como una shikimato quinasa/shikimato deshidrogenasa bifuncionales), indica diferentes raíces filogenéticas dentro del y sobre la adquisición horizontal repetida de shikimato quinasa de bacterias [92] .

Eucariotas

Parece bastante probable que los eucariotas heredaron la ruta del shikimato (incluida la proteína pentafuncional arom, que es común solo entre los eucariotas) del último ancestro eucariota común, luego parte de los eucariotas ( Metazoa ), la ruta del shikimato se perdió irremediablemente debido a la heterotrofia , y la otra parte ( Plantae ) se perdió y se volvió a adquirir por simbiosis con las cianobacterias , que se cree que dieron origen a los plástidos . La codificación de las enzimas de la ruta del shikimato por el genoma nuclear de la planta se explica por la transferencia de genes endosimbiótica. La historia evolutiva de la vía del shikimato en los hongos, así como en las plantas, parece haber sido influenciada por eventos de transferencia horizontal de genes procarióticos [91] .

También es posible que el supergén arom no haya existido en la época del último ancestro eucariota común. En este caso, el supergén arom , aparentemente una innovación eucariota muy temprana, debe haber sido propagado por transferencia horizontal de genes en las etapas más tempranas de la evolución eucariota [91] .

Vías metabólicas relacionadas

Los homólogos enzimáticos de la ruta del shikimato están involucrados en otros procesos metabólicos (metabolismo de carbohidratos y síntesis de metabolitos secundarios ). La ruta del aminoshikimato: esta ruta, que es importante para la síntesis de ciertos metabolitos secundarios por ciertos actinomicetos ( rifamicinas , naftomicinas , estreptovaricina , geldanamicina , ansamitocinas , ansatrieninas , mitomicinas y otros), evolucionó a partir de la ruta del shikimato (las enzimas individuales son homólogas a las enzimas de la ruta del shikimato y llevan a cabo reacciones similares).

Inhibidores

En el proceso de estudio de la vía del shikimato, así como de los mecanismos de los efectos tóxicos de varios factores químicos en los organismos vivos, se descubrió y construyó una gran cantidad de diferentes inhibidores de la vía del shikimato. Muchos de estos inhibidores han encontrado uso no solo para resolver importantes problemas de investigación, sino también en aplicaciones prácticas (un buen ejemplo es el herbicida glifosato ). Tanto la estructura de estos compuestos sintéticos y semisintéticos como la naturaleza de su influencia en el sistema enzimático de la ruta del shikimato son muy diversas. En casos más simples, un inhibidor es similar (análogo) a un sustrato o estado de transición e inhibe directamente la enzima al unirse competitivamente a su sitio activo. En otros casos, el compuesto está involucrado en la vía, y solo después de un cierto número de pasos el producto de la biotransformación del compuesto provoca el bloqueo del proceso (por ejemplo, por la presencia de un átomo de flúor en el lugar donde el átomo de hidrógeno es fundamentalmente importante en esta etapa en un sustrato normal) - la llamada "síntesis letal". Muchos inhibidores son activos solo para una cierta gama de organismos; en el caso de diferentes organismos, la naturaleza del efecto inhibidor puede variar significativamente. Por ejemplo, en Neurospora crassa , el ácido ( 6S)-6-fluoroshykimic agregado se metaboliza a (6S ) -6 -fluoro-5-enolpiruvil-shikimate-3-fosfato, que inhibe competitivamente la corismato sintasa, [95] [96] , mientras que en Escherichia coli el metabolismo del ácido ( 6S)-6-fluoroshikímico introducido va más allá y se forma 6-fluorocoismato, que no puede ser sustrato en la síntesis de para -aminobenzoato [97] . [96]

Valor práctico

El estudio de la vía del shikimato, sus mecanismos de regulación, así como la producción, estudio y selección de varios mutantes asociados a esta, permitió identificar “palancas de control” y crear cepas de alta calidad productoras de aminoácidos aromáticos y otros compuestos valiosos . [90] . En la actualidad, la producción microbiológica de estos compuestos es más económica que su síntesis química.

La vía del shikimato está ausente en los metazoos , pero algunos patógenos animales no pueden prescindir de ella. Por lo tanto, la vía del shikimato es un objetivo potencial en la lucha contra estos patógenos. Se ha demostrado in vitro que los análogos de fluoroshikimato ((6S)-6-fluoroshikimic acid, etc.) inhiben el crecimiento de Plasmodium falciparum [98] . [91] Se están desarrollando fármacos antibacterianos que se dirigen a las enzimas de la vía del shikimato [99] . Además, a partir de patógenos debilitados al bloquear la vía del shikimato, es posible preparar vacunas [100] .

Un inhibidor competitivo de la EPSP sintasa vegetal, N- (fosfonometil)-glicina ( glifosato ), se usa ampliamente como herbicida sistémico no selectivo . Se sabe que las EPSP sintasas de varios organismos (cepas de Agrobacterium tumefaciens , Salmonella typhimurium , Klebsiella pneumoniae , etc.) prácticamente no son inhibidas por el glifosato. Esto se ha convertido en un requisito previo para la creación de cultivos especiales genéticamente modificados que sean suficientemente resistentes a la acción de los herbicidas a base de glifosato. La efectividad del control de malezas en cultivos de dichos cultivos mejora significativamente (generalmente, esto significa un aumento en el rendimiento, pero no una disminución en el consumo de glifosato). Se ha establecido que el glifosato puede reducir la actividad de dos enzimas más de la vía del shikimato: DAHF sintasa y deshidroquinato sintasa, y también tiene algún efecto sobre la actividad de varias otras enzimas de otros procesos metabólicos. [101]

Datos interesantes

Los codones que codifican los aminoácidos pertenecientes a la familia de los shikimatos (sintetizados por la ruta de los shikimatos) comienzan con U ( RNA mensajero , 5'→3'). Codones de fenilalanina: UUU , UUC , codones de tirosina: UAU , UAC , codón de triptófano: UGG (en las mitocondrias , también UGA , que es un codón de terminación en la versión estándar del código genético ). Por regla general, los aminoácidos generados por la misma vía metabólica están codificados por codones con el mismo nucleótido en el extremo 5'. La probabilidad de que tal organización del código genético sea aleatoria es bastante baja, por lo que los intentos de encontrar una explicación son bastante razonables. Este hecho encuentra su explicación en el marco de las ideas sobre la coevolución del código genético y las vías de biosíntesis de aminoácidos que se han convertido en aminoácidos proteinogénicos.

Otros hechos y aspectos

El grupo musical estadounidense de Bellingham , "Portals Align", tocando en el género de groove metal , música instrumental , rock progresivo , música experimental , djent , grabó una composición musical llamada "Shikimate Pathway" en noviembre de 2011, se publicó un videoclip correspondiente . en YouTube [ 102] . No menos curiosa es la composición dubstep "Shikimat" de "Toneless Bombast". En la introducción estática del clip, se distinguen fórmulas dibujadas a mano e inscripciones relacionadas con el camino del shikimate [103] .

Véase también

Los productos aromáticos benzoides más conocidos de otras vías son:

El tetrahidrocannabinol es un ejemplo de un compuesto aromático benzoico natural, cuya biosíntesis del anillo de benceno no ocurre por la vía del shikimato, sino por la del policétido. El segundo carbociclo (de origen prenilo) de la molécula de tetrahidrocannabinol se puede aromatizar para formar un sistema bifenílico, que da la molécula de cannabinol .
La hipericina es un ejemplo de un compuesto aromático benzoico natural formado por la condensación oxidativa de unidades de antrona y antraquinona de origen policétido.
La riboflavina es un ejemplo importante de un compuesto aromático benzoico natural, un metabolito primario cuya biosíntesis no está asociada con la vía del shikimato. El núcleo de benceno de la riboflavina se forma en dos reacciones (ambas pueden ocurrir espontáneamente en condiciones relativamente suaves) [104] a partir de l -3,4-dihidroxibutan-2-ona-4-fosfato (1-desoxi- l -glicero - tetrulosa- 4-fosfato) generado a partir de d -ribulosa-5-fosfato.
El estradiol es un ejemplo de compuesto aromático benzoico, cuya biosíntesis del núcleo de benceno no se lleva a cabo por una vía especializada de shikimato, sino como resultado de la aromatización, que ocurre esporádicamente entre las transformaciones metabólicas de compuestos biogénicos de varios tipos. Se conocen bastantes reacciones de aromatización en el metabolismo de compuestos isoprenoides, que incluyen esteroides.

Aplicación

Reacciones de la vía del shikimato

No.	sustratos		Productos	Enzima	Cofactores	tipo de reacción	Comentario
una	Fosfoenolpiruvato + d -eritroso-4-fosfato + agua	→	DAHF + ortofosfato	DAHF sintasa	M2 +	Condensación aldólica	C 4 + C 3 → C 7 . etapa limitante
2	DAHF	→	Dehidroquinato + ortofosfato	Deshidroquinato sintasa	NAdox , M2 +	Condensación aldólica	El ciclo se cierra
3	deshidroquinato	⇌	Dehidroshikimato + agua	Deshidroquinato-dehidratasa (deshidroquinasa)		Eliminación (deshidratación)	Aparece un doble enlace en el ciclo.
cuatro	Dehidroshikimato + NADPH + H +	⇌	Shikimat + NADP +	Shikimato deshidrogenasa (deshidroshikimato reductasa)		Recuperación (hidrogenación)	>C=O→>CH-OH
5	Shikimat + ATP	→	Shikimato-3-fosfato + ADP	Shikimato quinasa	(M2 + )	Fosforilación	(C3) —Se modifica el grupo OH
6	Shikimato-3-fosfato + fosfoenolpiruvato	⇌	EPSHF + ortofosfato	EPSF sintasa	(M + o NH4 + )	Condensación	(C5) —Se modifica el grupo OH
7	EPSHF	→	Corismato + ortofosfato	corismato sintasa	Rojo FMN o rojo FAD	eliminación	Se introduce un segundo doble enlace en el ciclo.

Biosíntesis de aminoácidos aromáticos

Biosíntesis de fenilalanina y tirosina

sustratos		Productos	Enzima	Cofactores	tipo de reacción	Comentario
Corisma	⥂	prefenato	horismatmutaza		[3,3] - reordenamiento sigmatrópico	Esqueleto de fenilpropanoide preformado
prefenato	⥂	Fenilpiruvato + CO 2 + H 2 O	Prefenato deshidratasa, arogenato/prefenato deshidratasa		Descarboxilación por deshidratación	Aromatización
Prefenato + NAD +	⥂	4-hidroxifenilpiruvato + CO 2 + NADH + H +	Prefenato deshidrogenasa		Descarboxilación oxidativa	Aromatización
Prefenato + α-aminoácido	⇌	Arogenato + α-cetoácido	transaminasas	plp	reaminación
Fenilpiruvato + α-aminoácido	⇌	Fenilalanina + α-cetoácido	transaminasas	plp	reaminación	→ Fe
4-hidroxifenilpiruvato + α-aminoácido	⇌	Tirosina + α-cetoácido	transaminasas	plp	reaminación	→ Tiro
Arogenato	→	Fenilalanina + CO 2 + H 2 O	Prefenato deshidratasa, arogenato/prefenato deshidratasa		Descarboxilación por deshidratación	Aromatización , → Phe
Arogenato + NAD(P) +	→	Tirosina + CO 2 + NAD(P)H + H +	Arogenato deshidrogenasa, ciclohexadieno/prefenato deshidrogenasa		Descarboxilación oxidativa	Aromatización , → Tyr
Fenilalanina + BH 4 + O 2	→	Tirosina + BH 2 + H 2 O	Fenilalanina-4-hidroxilasa	Fe2 +	Hidroxilación	Phe → Tyr

Biosíntesis de triptófano

sustratos		Productos	Enzima	Cofactores	tipo de reacción	Comentario
Chorismat + NH 3 (o Gln )	→	Antranilato + piruvato + H 2 O (o Glu )	Antranilato sintasa	mg2 +		Aromatización
Antranilato + PRPP	⇌	Antranilato de fosforribosil + pirofosfato	Antranilato fosforribosiltransferasa		Fosforribosilación	Producto similar a nucleótido
Antranilato de fosforribosil	⇌	antranilato de fosforibulosa	Antranilato de fosforribosil isomerasa		Amadori reagrupando	isomerización
antranilato de fosforibulosa	⇌	Indol-glicerol-fosfato + CO 2 + H 2 O	Indol glicerol fosfato sintasa		Descarboxilación por deshidratación , ciclización	El ciclo del pirrol se cierra , se forma el núcleo de indol
Fosfato de indolglicerol	⇌	Indol + gliceraldehído-3-fosfato	Triptófano sintasa	plp
Indol + Ser	⇌	Triptófano + H 2 O				→ viaje
Indol Glicerol Fosfato + Ser	⇌	Triptófano + gliceraldehído-3-fosfato + H 2 O				→ viaje

Años de descubrimiento de algunos de los compuestos más importantes que son compuestos originales e intermedios de la ruta del shikimato y también productos de la ruta del shikimato

Compuesto	Año	Investigador
Fosfoenolpiruvato	1934	K. Lohmann, O. Meyerhof [105] [106]
d -eritroso-4-fosfato	1953	BL Horecker, PZ Esmirniotis [107] [108]

Compuesto	Año	Investigador
DAHF	1959 ( 1958 )	PR Srinivasan, DB Sprinson [9]
3-deshidroquinato	1952	BD Davis, U. Weiss, ES Mingioli [109] [110]
3-deshidroshikimato	1951	BD Davis, II Salamón [111] [112] [113]
Shikimat	1885 ( 1884 )	JF Eykman [114] [115]
Fosfocimato	1953	BD Davis, ES Mingioli, U. Weiss [116] [117]
EPSHF	1960 ( 1953 )	JG Levin, DB Sprinson, MJ Clark [116] [118]
Corisma	1962	Frank Gibson, Lloyd Jackman [119] [120]

Compuesto	Año	Investigador
prefenato	1954	BD Davis, U. Weiss y otros [121] .
Arogenato	1974	S. L. Stenmark y otros [122] .
antranilato	1840	Yu. F. Fritsche
Fenilalanina	1881 (1879)	E. Schulze, J. Barbieri [123] [124]
tirosina	1846	Justo von Liebig [123]
triptófano	1902 (1901)	F. Hopkins, D. Kohl [123] [124]

Explicaciones

↑ A pesar de que la existencia del compuesto estaba teóricamente justificada, no fue fácil detectarlo en un experimento directo. La razón de las dificultades para identificar este compuesto fue que se encuentra en el punto de ramificación de la ruta metabólica y se convierte en varias direcciones a la vez. Por lo tanto, se requirió una cepa mutante especial de Aerobacter aerogenes , defectuosa en varios genes a la vez, para detectar el compuesto . Los extractos de esta cepa pudieron convertir el shikimato en antranilato. Cuando se excluyó la glutamina del medio de reacción, se descubrió un nuevo compuesto.
↑ 1 2 En el estudio del genoma de la arquea metanogénica hipertermófila Methanocaldococcus jannaschii (un organismo modelo muy estudiado; la primera arquea cuyo genoma fue completamente secuenciado), se encontró que los genes MJ_0400 y MJ_1585 son parálogos y homólogos a la arquea- tipo fructosa-1,6-difosfato aldolasa gen clase I. La función de los productos de estos genes no quedó clara y se evaluó como "presumiblemente una proteína, probablemente una aldolasa". En algunas publicaciones científicas se creía a priori que el gen MJ_0400 determina la fructosa-1,6-difosfato aldolasa. Además, resultó que el producto proteico del gen MJ_1585 forma DKFP, y el producto proteico del gen MJ_0400 lleva a cabo la interacción de DKFP con l -aspartato-4-semialdehído. Es decir, los productos de los genes MJ_1585 y MJ_0400 llevan a cabo las reacciones aldolasa (o transaldolasa) y transaldolasa sucesivas durante la biosíntesis del deshidroquinato (el camino a través de la ADTH). Más tarde se encontró que los productos de estos genes también exhiben (no han perdido) actividad de fructosa-1,6-difosfato-aldolasa (es característica cierta no selectividad de sustrato). Por lo tanto, los datos experimentales sugieren que MJ_0400 y MJ_1585 están involucrados tanto en el metabolismo central de carbohidratos como en la vía del shikimato. La fructosa 1,6-difosfato aldolasa/fosfatasa también es un producto del gen MJ_0299. Se han identificado ortólogos de los genes MJ_0299, MJ_0400 y MJ_1585 en los genomas de muchas otras arqueas.

Notas

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Video conferencia (inglés): 1 2 3 4 5