El sistema renina-angiotensina (RAS, RAS) o el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) es un sistema hormonal en humanos y mamíferos que regula la presión arterial y el volumen sanguíneo en el cuerpo.
La cascada de renina-angiotensina-aldesterona comienza con la biosíntesis de preprorenina en la plantilla de ARNm de renina en células yuxtaglomerulares y se convierte en prorrenina mediante la escisión de 23 aminoácidos . En el retículo endoplásmico , la prorrenina sufre glicosilación y adquiere una estructura tridimensional que es característica de las aspartato proteasas . La forma terminada de prorenina consta de una secuencia de 43 residuos unidos al extremo N de la renina que contiene 339-341 residuos . Se supone que una secuencia adicional de prorrenina (prosegmento) está asociada con la renina para evitar la interacción con el angiotensinógeno. La mayor parte de la prorrenina se libera libremente a la circulación sistémica por exocitosis , pero una parte se convierte en renina por la acción de las endopeptidasas en los gránulos secretores de las células yuxtaglomerulares. La renina , formada en gránulos secretores, se libera posteriormente al torrente sanguíneo, pero este proceso está estrictamente controlado por la presión , la angiotensina 2, el NaCl, a través de las concentraciones intracelulares de iones de calcio. Por lo tanto, en personas sanas, el volumen de prorrenina circulante es diez veces mayor que la concentración de renina activa en plasma. Sin embargo, aún no está claro por qué la concentración del precursor inactivo es tan alta.
La secreción activa de renina está regulada por cuatro factores independientes:
La secreción de renina se activa por una disminución en la presión de perfusión o el nivel de NaCl y un aumento en la actividad simpática. La renina también se sintetiza en otros tejidos, incluidos el cerebro, las glándulas suprarrenales, los ovarios, el tejido adiposo, el corazón y los vasos sanguíneos.
El control de la secreción de renina es un factor determinante en la actividad del SRAA.
La renina regula el paso limitante de la velocidad inicial del RAAS al escindir el segmento N-terminal del angiotensinógeno para formar la angiotensina 1 biológicamente inerte o el péptido Ang-(1-10) deca. La principal fuente de angiotensinógeno es el hígado . Un aumento a largo plazo de los niveles de angiotensinógeno en sangre que se produce durante el embarazo , con el síndrome de Itsenko-Cushing o durante el tratamiento con glucocorticoides , puede causar hipertensión , aunque existen pruebas de que un aumento crónico de la concentración de angiotensina en plasma se compensa parcialmente con una disminución de la renina secreción _
El decapéptido Ang 1 inactivo es hidrolizado en las células endoteliales de los capilares pulmonares por la enzima convertidora de angiotensina (ECA) , que escinde el dipéptido C-terminal y forma así el octapéptido Ang 2 [Ang-(1-8)], un compuesto biológicamente activo, potente vasoconstrictor. La ACE es una exopeptidasa y es secretada principalmente por el endotelio pulmonar y renal, las células neuroepiteliales . La actividad enzimática de la ECA es aumentar la vasoconstricción y reducir la vasodilatación.
El angiotensinógeno sintetizado en el hígado es convertido por la renina en angiotensina 1 (AngI) y luego, con la participación de ACE, en Ang2. Este último es un eslabón clave en el RAS, se une al receptor de angiotensina tipo 1 (AT1R). Esta interacción provoca la contracción de los músculos lisos de los bronquios, la proliferación de fibroblastos en los pulmones, la apoptosis de las células epiteliales alveolares , aumenta la permeabilidad de los vasos del tejido pulmonar, así como el síndrome de dificultad respiratoria aguda [1] . ACE2 contrarresta la actividad del complejo ACE-Ang2-AT1R, ya que hidroliza Ang2 en Angl-7, lo que ya provoca una disminución de la presión arterial y estimula la apoptosis [2] .
Aunque Ang2 es el producto biológicamente más activo del RAAS, hay evidencia de que otros metabolitos de las angiotensinas 1 y 2 también pueden tener una actividad significativa. La angiotensina 3 y 4 (Ang 3 y 4) se forman por escisión de aminoácidos del extremo N-terminal de la angiotensina 2 debido a la acción de las aminopeptidasas A y N. Las Ang 3 y 4 se producen con mayor frecuencia en tejidos con un alto contenido de estos enzimas , por ejemplo, en el cerebro y los riñones. Ang 3 [Ang-(2-8)] , un heptapéptido derivado de la escisión de aminoácidos del extremo N-terminal, se encuentra más comúnmente en el sistema nervioso central, donde Ang III juega un papel importante en el mantenimiento de la presión arterial. El hexapéptido Ang IV [Ang-(3-8)] es el resultado de una escisión enzimática adicional de AngIII. Se supone que Ang 2 y 4 trabajan en cooperación. Un ejemplo es el aumento de la presión arterial cerebral provocado por la acción de estas angiotensinas sobre el receptor AT1 . Además, este efecto hemodinámico de Ang 4 requiere la presencia tanto de Ang2 como del propio receptor AT1. Los péptidos obtenidos por escisión de aminoácidos del extremo C-terminal también pueden tener actividad biológica. Por ejemplo, Ang-(1-7), un fragmento heptapeptídico de la angiotensina 2, puede formarse a partir de Ang2 y Ang1 por la acción de varias endopeptidasas o por la acción de carboxipeptidasas (p. ej., un homólogo de ACE llamado ACE2) específicamente en Ang2. A diferencia de ACE, ACE2 no puede participar en la conversión de Ang1 a Ang2 y su actividad no es suprimida por los inhibidores de ACE (ACEI). Ang-(1-7), que funciona a través de receptores específicos, se describió por primera vez como un vasodilatador y como un inhibidor natural de la IECA. También se le atribuyen propiedades cardioprotectoras. ACE2 también puede escindir un aminoácido del extremo C-terminal, dando como resultado Ang-(1-9), un péptido con funciones desconocidas.
Se han descrito al menos 4 subtipos de receptores de angiotensina .
También debe señalarse que datos recientes indican la existencia de receptores de superficie de alta afinidad que se unen tanto a la renina como a la prorrenina. Se encuentran en los tejidos del cerebro, el corazón, la placenta y los riñones (en el músculo liso endotelial y el mesangio). Los efectos de dichos receptores están dirigidos a un aumento local en la producción de Ang2 y la activación de quinasas extracelulares, como las MAP quinasas, que incluyen ERK1 y ERK2. Estos datos arrojan luz sobre los mecanismos de crecimiento celular independientes de Ang2 activados por la renina y la prorrenina.
Como se señaló anteriormente, Ang2 estimula la producción de aldosterona en la zona suprarrenal a través de los receptores AT1 . La aldosterona es el regulador más importante del equilibrio K+-Na+ y, por lo tanto, desempeña un papel importante en el control del volumen de líquidos. Aumenta la reabsorción de sodio y agua en los túbulos contorneados distales y los conductos colectores (así como en el colon y las glándulas salivales y sudoríparas) y, por lo tanto, provoca la excreción de potasio e iones de hidrógeno. La angiotensina 2, junto con el nivel extracelular de iones de potasio, son los reguladores más importantes de la aldosterona, pero la síntesis de Ang2 también puede ser causada por ACTH, norepinefrina, endotelina, serotonina e inhibida por ANP y NO. También es importante señalar que la Ang 2 es un factor importante en el trofismo de la zona suprarrenal glomerular, que sin su presencia puede atrofiarse.
Un grupo de científicos, al estudiar los mecanismos del curso de la enfermedad por coronavirus, llamó la atención sobre el trabajo de la RAAS, revelando un aumento significativo en la concentración de bradicinina bajo la influencia del virus: se une al receptor de angiotensina en la célula. superficie y aumenta la síntesis de ACE2 , entrando en la célula con la ayuda de esta molécula. Es el aumento de la concentración de bradiquinina (tormenta de bradiquinina ) lo que explica muchos de los síntomas de los pacientes con COVID-19 y causa complicaciones críticas, especialmente en pacientes hipertensos que toman medicamentos con bradiquinina para regular la presión arterial [3] :
El estudio señala que los principales efectos secundarios de los inhibidores de la ECA (tos seca y fatiga) también se deben a un aumento en la concentración de bradicinina [3] .