La ferroptosis es un tipo de muerte celular necrótica oxidativa programada , cuyo rasgo característico es la peroxidación lipídica dependiente de hierro . La ferroptosis se conoce en células cancerosas de mamíferos y fibroblastos [1] .
La ferroptosis se descubrió durante un cribado de alto rendimiento inductores selectivos de muerte de células isogénicas mutadas por Ras [2] . Se ha descubierto que la erastina induce la muerte celular a través de un nuevo mecanismo asociado con el almacenamiento celular de hierro, y el aumento de la expresión del oncogén HRAS hace que las células sean más susceptibles a este mecanismo de muerte [2] .
La ferroptosis puede desencadenarse por moléculas pequeñas estructuralmente diversas (p. ej., erastina, sulfasalazina y RSL3). En términos de características morfológicas, bioquímicas y genéticas , la ferroptosis difiere de la apoptosis , la autofagia y otras formas de necrosis programada. Se caracteriza por cambios morfológicos tales como tamaño reducido de las mitocondrias con membranas internas densas condensadas , reducción e incluso desaparición de las crestas mitocondriales , así como rupturas de la membrana mitocondrial externa [3] . La ferroptosis se puede prevenir con antioxidantes lipofílicos , como el trolox y la vitamina E , así como con quelatos de hierro , como la deferoxamina , pero no con las conocidas moléculas pequeñas que inhiben la apoptosis, la necrosis y la autofagia; por esta razón, la ferroptosis se aísla como una forma separada de muerte celular [1] .
Erastin bloquea el antiportador X C −Cys/Glu , que intercambia L - cistina extracelular por L- glutamato intracelular . Crucial para la ferroptosis es el metabolismo extracelular del hierro, por lo que este tipo de muerte celular recibió su nombre. Se cree que las especies reactivas de oxígeno (ROS) son los impulsores clave de la ferroptosis, pero se forman durante las reacciones de tipo Fenton y no durante el funcionamiento de la cadena de transporte de electrones mitocondrial . El principal inhibidor intracelular de la ferroptosis es la glutatión peroxidasa 4 (GPX4), y su actividad depende del nivel de glutatión (GSH), que incluye la cistina (por lo tanto, cuando el antiportador X C −Cys/Glu está bloqueado, la síntesis de glutatión es imposible) . Por esta razón, la falta de GSH conduce a la inactivación de GPX4, lo que resulta en la peroxidación lipídica mediada por ROS y la muerte celular [4] [5] . Las células en las que se ha desactivado la GPX4 mueren por ferroptosis [6] .
Recientemente se ha demostrado que la ferroptosis es uno de los mecanismos por los cuales la proteína supresora de tumores p53 mantiene la homeostasis en el cuerpo en condiciones de estrés [7] [8] . Estudios recientes han demostrado la importancia de la ferroptosis en el mantenimiento de la homeostasis en la parte de las células T del sistema inmunitario [9] .
Recientemente se ha descubierto que en condiciones de privación de aminoácidos , factores plasmáticos tales como la proteína transportadora de hierro transferrina y el aminoácido glutamina inducen ferroptosis. Al final resultó que, el papel clave en esto lo desempeñaron los receptores de transferrina celular de superficie y la vía metabólica de utilización de la glutamina: la glutaminólisis [10] .
Estudios recientes han demostrado que la desactivación del gen de la cisteinil-tRNA sintetasa inhibe la ferroptosis inducida por el tratamiento celular con erastina [11] .
La quelación del hierro bloquea la muerte celular inducida por glutamato (que bloquea la entrada de cistina en la célula [12] ) o ROS (por lo tanto, dicha muerte celular puede considerarse ferroptosis). Por lo tanto, la muerte neuronal dependiente del hierro se puede detener con compuestos atenuantes de metaloproteínas (p. ej., clioquinol ) y quelantes de hierro (p. ej., deferoxamina). Esto puede ser importante para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas [4] . Por ejemplo, el zileuton, un inhibidor de la lipoxigenasa-5, bloquea la ferroptosis y puede usarse en el futuro para combatir los trastornos neurodegenerativos [13] .
La ferroptosis es un objetivo potencial importante para varios fármacos contra el cáncer [14] . Por ejemplo, sorafenib , un inhibidor de quinasas oncogénicas , puede inducir ferroptosis en células de carcinoma hepatocelular [15] .
Como se mencionó anteriormente, la glutaminólisis puede estar involucrada en el desencadenamiento de la ferroptosis. Se supone que la inhibición de la glutaminólisis puede reducir el daño al corazón durante la isquemia - reperfusión [10] .
| Tipos de muerte celular | |
|---|---|
| no programable | Necrosis |
| Programable |
|