| sorafenib | |
|---|---|
| sorafenib | |
| Compuesto químico | |
| IUPAC | 4-[4-({[4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenoxi] -N -metil-piridina-2-carboxamida |
| Fórmula bruta | C 21 H 16 ClF 3 N 4 O 3 |
| Masa molar | 464,825 g/mol |
| CAS | 284461-73-0 |
| PubChem | 216239 |
| banco de drogas | DB00398 |
| Compuesto | |
| Clasificación | |
| Farmacol. Grupo |
Medicamentos contra el cáncer : inhibidores de las proteínas quinasas |
| ATX | L01XE05 |
| Farmacocinética | |
| Biodisponible | 29-49% |
| Unión a proteínas plasmáticas | 99,5% |
| Metabolismo | hígado |
| Media vida | 24-48 horas |
| Formas de dosificación | |
| Comprimidos recubiertos con película | |
| Métodos de administración | |
| oral | |
| Otros nombres | |
| Nexavar (Nexavar®) | |
| Archivos multimedia en Wikimedia Commons | |
Sorafenib es un agente anticancerígeno dirigido . Es un inhibidor multiquinasa de bajo peso molecular. Proporciona una reducción en la proliferación de células tumorales in vitro . Al mismo tiempo, se ha demostrado que inhibe tanto las quinasas intracelulares ( serina/treonina quinasas c-CRAF , BRAF y BRAF mutante ) como los receptores tirosina quinasas localizados en la superficie celular , entre ellos:
Según datos recientes, algunas de estas quinasas juegan un papel clave en los procesos de angiogénesis y apoptosis . En ensayos clínicos, se ha demostrado que sorafenib inhibe el crecimiento tumoral en el carcinoma hepatocelular y de células renales humanas .
Sorafenib fue reconocido oficialmente como agente utilizado en el tratamiento del carcinoma de células renales: en los Estados Unidos, en diciembre de 2005 (aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos , FDA) [2] , en la Unión Europea, en julio de 2006 [3] . Como tratamiento para el carcinoma hepatocelular (el tipo más común de cáncer de hígado ), sorafenib recibió la aprobación de la Comisión Europea en octubre de 2007 [4] y la aprobación de la FDA en noviembre del mismo año [5] .
En Rusia, el sorafenib se registró para el tratamiento de pacientes con cáncer de riñón el 31 de mayo de 2007 [6] y desde 2012 está incluido en la Lista de Medicamentos Vitales y Esenciales [7] . En marzo de 2014, el Ministerio de Salud de Rusia también lo recomendó para el tratamiento del cáncer de tiroides diferenciado metastásico o localmente avanzado resistente al yodo radiactivo [8] .
Sorafenib es la base de un fármaco contra el cáncer comercializado con el nombre comercial Nexavar por la empresa farmacéutica Bayer AG (Alemania) y destinado a la administración oral. La forma de dosificación es una tableta recubierta con película; el ingrediente activo es tosilato de sorafenib [9] .
Indicaciones para el uso de Nexavar [9] [8] >:
La dosis diaria recomendada de sorafenib es de 800 mg (4 comprimidos). Tómelo en dos dosis (2 veces 2 tabletas), ya sea entre comidas o con él (al mismo tiempo, el contenido de grasa en los alimentos puede ser bajo o moderado, pero no alto); los comprimidos se tragan con un vaso de agua [10] .
Después de tomar comprimidos de Nexavar, la concentración plasmática máxima de sorafenib se alcanza después de aproximadamente 3 horas; se permite tomar el medicamento con el estómago vacío y con alimentos caracterizados por un contenido moderado de grasa (si el contenido de grasa en los alimentos es alto, la biodisponibilidad de sorafenib se reduce en aproximadamente un 30%). Las concentraciones plasmáticas de estado estacionario de sorafenib se alcanzan 7 días después del inicio del fármaco. Comunicación con proteínas - 99.5% [11] .
El metabolismo de sorafenib se produce principalmente en el hígado , debido a la oxidación (mediada por la isoenzima CYP3A4 ) y la glucuronidación (mediada por la isoenzima UGT1A9 ). Los metabolitos del sorafenib (hay 8 identificados en total, el principal es el N-óxido de piridina) circulan en el plasma junto con él mismo (en el estado de equilibrio, su concentración es del 15 al 30% con respecto a la concentración del propio sorafenib) y exhiben actividad similar a la de sorafenib [11] [12] .
Sorafenib tiene una vida media de 24 a 48 horas; en dos semanas se excreta del cuerpo casi por completo (80%, principalmente en forma inalterada con heces, 20%, en forma de glucurónidos con orina). No se ha identificado ningún efecto de disminución de la función renal y hepática sobre la farmacocinética de sorafenib; sin embargo, no se ha estudiado la farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática grave [10] .
La hipersensibilidad al sorafenib es la principal contraindicación de Nexavar. El medicamento no debe ser utilizado por mujeres embarazadas, ya que el medicamento es potencialmente peligroso para el feto, tiene un efecto teratogénico y embriotoxicidad (en experimentos con animales, se reveló la capacidad de sorafenib para causar malformaciones ). No se ha establecido la eficacia y seguridad del medicamento para niños y madres lactantes. Se debe tener precaución al tomar Nexavar en pacientes con hipertensión arterial , enfermedades de la piel, antecedentes de hemorragia, con angina inestable o infarto de miocardio , así como cuando la terapia se combina con irinotecán y docetaxel [11] [12] .
La siguiente es una lista (incompleta) de los principales eventos adversos identificados con el uso de Nexavar [9] . Dependiendo de su naturaleza y gravedad, el médico tratante decide:
En la lista, la mención de cada uno de estos efectos secundarios indeseables va acompañada de: una marca "muy a menudo", si la frecuencia del efecto es superior al 10%; marcado "a menudo" - si se encuentra en el rango de 1 a 10%; marcado como "poco frecuente" - si se encuentra en el rango de 0.1 a 1% [13] .
Lista de efectos secundarios:
Potenciales inductores de la isoenzima CYP3A4 ( rifampicina , dexametasona , fenitoína , carbamazepina , fenobarbital , St. _ _ La interacción con warfarina ( sustrato de la isoenzima CYP2C9 ) no es clínicamente significativa. Es posible aumentar la concentración de sustratos de la isoenzima CYP2B6 (incluidos bupropión , ciclofosfamida , efavirenz , ifosfamida , metadona ) y CYP2C8 ( paclitaxel , amodiaquina , repaglinida ). Sorafenib inhibe la actividad de las UDP-glucuroniltransferasas -UGT1A1 y UGT1A9 . Aumenta el AUC de doxorrubicina en un 21%, docetaxel en un 36-80%, irinotecan en un 26-42%, el metabolito activo de irinotecan en un 67-120% [12] .
Sorafenib se ha mostrado, junto con sunitinib , como una de las terapias dirigidas más prometedoras para el carcinoma de células renales . En un estudio de fase II que incluyó tanto a pacientes primarios con cáncer de riñón metastásico como a pacientes con progresión de la enfermedad después del tratamiento primario, los pacientes fueron tratados con sorafenib durante 12 semanas seguidos de aleatorización para continuar la terapia con sorafenib o placebo . El tratamiento continuo con sorafenib aumentó significativamente la supervivencia libre de progresión: 24 semanas frente a 6 semanas en el grupo de placebo; mientras que el 70% mostró reducción del tumor o estabilización de la enfermedad ya durante el período inicial de 12 semanas [15] .
En un gran estudio de fase III (903 pacientes), se encontró un aumento estadísticamente significativo en el período promedio hasta la progresión en comparación con el placebo: 5,5 y 2,8 meses, respectivamente. Las interrupciones en la prescripción de sorafenib se observaron en el 21% de los casos y se debieron principalmente al desarrollo de eritrodisestesia palmoplantar. También resultó que la toxicidad hematológica con la terapia con sorafenib ocurre con mucha menos frecuencia que con sunitinib [16] . El grado de toxicidad de linfopenia III-IV se observó en el 13% de los pacientes; en el 43% de los casos, tomar sorafenib estuvo acompañado de diarrea , en el 23%, náuseas ; la mayoría de estos efectos secundarios fueron toxicidad de leve a moderada sin efectos acumulativos [17] .
Los resultados de los estudios y la práctica del uso de sorafenib como tratamiento para el carcinoma de células renales sugieren que aumenta significativamente la supervivencia libre de progresión, siendo un fármaco bastante bien tolerado. Dado que sorafenib (al igual que otras terapias dirigidas bien conocidas) provoca principalmente la estabilización de la enfermedad y, con mucha menos frecuencia, la regresión completa del tumor, su uso implica la administración a largo plazo (e incluso permanente) del fármaco. Los efectos secundarios de su uso pueden (al igual que los síntomas de la propia enfermedad) reducir el bienestar físico y emocional de los pacientes; por lo tanto, el médico debe saber cómo prevenir y tratar estos efectos secundarios, respondiendo rápidamente a los cambios en la condición del paciente [18] .