Netoz

La netosis [2] ( en inglés  NETosis del inglés  Neutrophil extracelular traps ) es un tipo de muerte celular programada que ocurre en los neutrófilos . Se acompaña de la expulsión de hilos de los neutrófilos moribundos, que consisten principalmente en ADN . A través de la netosis, los neutrófilos matan a los patógenos extracelulares mientras minimizan el daño a otras células [3] .

Mecanismo

En condiciones in vitro , la netosis de neutrófilos se desencadena por la acción del acetato de miristato de forbol , la interleucina 8 (IL-8) y el lipopolisacárido . Al mismo tiempo, los neutrófilos liberan gránulos de proteínas y cromatina (en su mayoría estos gránulos consisten en ADN), que forman fibrillas (hilos) en el espacio extracelular que enredan a la célula patógena [3] . La netosis no siempre va acompañada de la muerte de un neutrófilo: se ha descrito la denominada netosis vital, en la que el ADN se empaqueta en vesículas que se enlazan desde el núcleo celular [4] . El mecanismo de la netosis suicida, en la que muere el neutrófilo, se describirá a continuación.

El mecanismo molecular para desencadenar la netosis no está del todo claro, pero se conocen varias proteínas clave de este proceso. Se cree que la netosis se desencadena por la activación de la NADPH oxidasa , que comienza a producir especies reactivas de oxígeno . Bajo su acción, se lanza la enzima proteína-arginina deiminasa 4 (PAD4). PAD4 provoca la citrulinación de histonas en el núcleo de los neutrófilos, lo que da como resultado una cromatina descompactada. El núcleo incluye mieloperoxidasa y elastasa de neutrófilos , que estimulan una mayor descompactación de la cromatina y finalmente conducen a la destrucción de la membrana nuclear . La cromatina descondensada ingresa al citoplasma , donde se le unen proteínas adicionales, formando los llamados filamentos extracelulares de neutrófilos ( eng.  Neutrophil extracell traps, NET ) [4] . La formación de NET está regulada por la vía de la lipoxigenasa . En algunas formas de desencadenar netosis (por ejemplo, por contacto con una célula bacteriana ), la 5-lipoxigenasa de neutrófilos interactúa con los fosfolípidos y los productos de reacción inhiben la formación de NET [5] . Los NET son eliminados del entorno extracelular por los macrófagos , que los fagocitan y destruyen [6] .

En la netosis suicida, la liberación de NET se acompaña de la muerte de los neutrófilos a través de un mecanismo diferente de la apoptosis y la necrosis [7] . En el caso de la netosis suicida, tras la formación de filamentos extracelulares, se destruye la membrana celular de los neutrófilos , por lo que los filamentos quedan en el espacio extracelular. La netosis suicida puede desencadenarse por la activación de los receptores tipo Toll (TLR), los receptores Fc y los receptores del complemento varios ligandos , como anticuerpos o acetato de miristato de forbol [4] [8] . Se cree que cuando estos receptores se activan, los iones de calcio finalmente se liberan del retículo endoplásmico , lo que activa aún más la NADPH oxidasa [8] . El proceso de netosis suicida puede durar varias horas, incluso cuando se expone a altas concentraciones de acetato de miritato de forbol, mientras que la netosis vital ocurre en cuestión de minutos [4] .

La netosis vital es desencadenada por lipopolisacáridos y otros antígenos de origen bacteriano, plaquetas activadas por TLR4 o proteínas del complemento junto con ligandos de TLR2 [4] . Durante la netosis vital, se produce un blebbing (varamiento de vesículas) del núcleo, como resultado de lo cual aparecen vesículas llenas de ADN en la célula, que secretan hacia el exterior por exocitosis sin dañar la membrana celular [4] . Dichas vesículas se forman y expulsan su contenido al espacio extracelular muy rápidamente, y el neutrófilo no muere, aunque se queda sin ADN. La cuestión de si un neutrófilo sin ADN puede considerarse vivo es controvertida. Después de la netosis vital, los neutrófilos pueden continuar fagocitando y matando células de microorganismos [8] .

Estructura y propiedades de las redes

La microscopía electrónica de barrido de alta resolución mostró que los NET están compuestos por hebras de ADN asociadas con dominios de proteínas globulares de 15-17 nm y 25 nm de diámetro , respectivamente. Los hilos se enrollan en fibras más gruesas con un diámetro de 50 nm [3] . Sin embargo, bajo ciertas condiciones, las NET pueden formar grandes agregaciones, alcanzando cientos de nanómetros de largo y ancho [9] .

El análisis de inmunofluorescencia mostró que los NET contienen proteínas de gránulos azurófilos (elastasa de neutrófilos, catepsina G y mieloperoxidasa), gránulos específicos ( lactoferrina ), gránulos terciarios ( gelatinasa ) y citoplasma. Sin embargo, los NET no incluyen numerosas proteínas citoplasmáticas, como CD63 , actina y tubulina [3] [1] .

El efecto antimicrobiano de los NET se debe al hecho de que contienen proteínas con las propiedades correspondientes: elastasa de neutrófilos y catepsina G, además, las histonas incluidas en los NET tienen una alta afinidad por el ADN [10] . Los NET proporcionan una mayor concentración local de moléculas con propiedades antimicrobianas e inmovilizan las células patógenas. Además, los NET forman una barrera física que evita la propagación de células patógenas. Los NET actúan no solo sobre las células bacterianas, sino también sobre hongos patógenos como la levadura Candida albicans . La netosis es causada tanto por células de levadura individuales como por hifas de Candida albicans [11] . Hay un informe de que los NET pueden interactuar con el parásito de la malaria Plasmodium falciparum [12] .

Aunque originalmente se asumió que los NET realizan sus funciones directamente en el foco de una infección bacteriana o fúngica , se ha demostrado que durante la sepsis , los NET pueden formarse dentro de los vasos sanguíneos (a saber, los capilares en los pulmones y los sinusoides del hígado ) . La formación de NET dentro de los vasos está bajo el estricto control de las plaquetas, que reciben señales sobre una fuerte infección a través de los receptores TLR4, se unen a los neutrófilos y activan la netosis. La formación de TNE provocada por las plaquetas ocurre muy rápidamente (en cuestión de minutos) y puede ser el resultado de una netosis tanto suicida como vital [13] . Las bacterias que circulan en el torrente sanguíneo pueden alojarse en los vasos sanguíneos de los NET [9] .

Efectos negativos

La netosis puede tener un efecto negativo en el organismo, ya que la liberación de histonas al medio extracelular puede desencadenar el desarrollo de enfermedades autoinmunes , como el lupus eritematoso sistémico [14] . Los NET también pueden estar involucrados en el desarrollo de enfermedades inflamatorias ; por ejemplo, se han identificado TNE en la preeclampsia , un trastorno inflamatorio  asociado con el embarazo en el que se activan los neutrófilos [15] . Se han encontrado NET en la mucosa colónica de pacientes con colitis ulcerosa [16] . Los NET se han asociado con la formación de anticuerpos contra el ADN nuclear de doble cadena en niños infectados con Plasmodium falciparum [12] . Los NET también se detectan en pacientes con cáncer [17] . Los estudios preclínicos sugieren que los TNE pueden desempeñar un papel en el desarrollo de enfermedades como la trombosis , el ataque cardíaco [18] [19] [20] , la insuficiencia orgánica y la metástasis [21] .

Los NET están involucrados en la patogenia del virus de la inmunodeficiencia humana y del virus de la inmunodeficiencia simia . Los NET capturan los viriones del VIH y los destruyen [22] . Durante el curso de la infección por VIH , la formación de NET aumenta, pero disminuye bajo la acción de los medicamentos antivirales . Además, los NET pueden apoderarse de muchas células inmunitarias , como las células T CD4 + y CD8 + , las células B y los monocitos . Este efecto se ha observado en los intestinos, los pulmones, el hígado y los vasos sanguíneos [23] . En 2020, el consorcio médico NETwork publicó un estudio [24] que afirma que la netosis puede desempeñar un papel importante en los casos mortales de la enfermedad causada por el COVID-19 [25] .

Por lo tanto, existe cierta evidencia de que los NET desempeñan un papel importante en la patogenia de las enfermedades infecciosas, inflamatorias y trombóticas [26] [27] [28] .

Notas

1. ↑ 1 2 Urban CF , Ermert D. , Schmid M. , Abu-Abed U. , Goosmann C. , Nacken W. , Brinkmann V. , Jungblut PR , Zychlinsky A. Las trampas extracelulares de neutrófilos contienen calprotectina, un complejo proteico citosólico implicado en defensa del huésped contra Candida albicans.  (Inglés)  // PLoS Patógenos. - 2009. - Octubre ( vol. 5 , no. 10 ). - P.e1000639-1000639 . - doi : 10.1371/journal.ppat.1000639 . —PMID 19876394 .
2. ↑ Pleskova S. N., Gorshkova E. N., Boryakov A. V., Kryukov R. N. Características morfológicas de la netosis rápida y clásica  // Tsitol. - 2019. - T. 81 , N º 9 . - S. 704-712 . -doi : 10.1134/ S0041377119090098 .
3. ↑ 1 2 3 4 Brinkmann V. , Reichard U. , Goosmann C. , Fauler B. , Uhlemann Y. , Weiss DS , Weinrauch Y. , Zychlinsky A. Las trampas extracelulares de neutrófilos matan bacterias.  (Inglés)  // Ciencia (Nueva York, NY). - 2004. - vol. 303, núm. 5663 . - Pág. 1532-1535. -doi : 10.1126 / ciencia.1092385 . —PMID 15001782 .
4. ↑ 1 2 3 4 5 6 Jorch SK , Kubes P. Un papel emergente para las trampas extracelulares de neutrófilos en enfermedades no infecciosas.  (Inglés)  // Medicina de la Naturaleza. - 2017. - 7 de marzo ( vol. 23 , no. 3 ). - pág. 279-287 . - doi : 10.1038/nm.4294 . — PMID 28267716 .
5. ↑ Clark SR , Guy CJ , Scurr MJ , Taylor PR , Kift-Morgan AP , Hammond VJ , Thomas CP , Coles B. , Roberts GW , Eberl M. , Jones SA , Topley N. , Kotecha S. , O'Donnell VB Los eicosanoides esterificados son generados de forma aguda por la 5-lipoxigenasa en los neutrófilos humanos primarios y en la infección humana y murina.  (Inglés)  // Sangre. - 2011. - 10 febrero ( vol. 117 , n. 6 ). - Pág. 2033-2043 . -doi : 10.1182 / sangre-2010-04-278887 . —PMID 21177434 .
6. ↑ Farrera C. , Fadeel B. La eliminación de macrófagos de las trampas extracelulares de neutrófilos es un proceso silencioso.  (Inglés)  // Journal Of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2013. - 1 de septiembre ( vol. 191 , n. 5 ). - Pág. 2647-2656 . -doi : 10.4049 / jimmunol.1300436 . — PMID 23904163 .
7. ↑ Fuchs TA , Abed U. , Goosmann C. , Hurwitz R. , Schulze I. , Wahn V. , Weinrauch Y. , Brinkmann V. , Zychlinsky A. El nuevo programa de muerte celular conduce a trampas extracelulares de neutrófilos.  (Inglés)  // La revista de biología celular. - 2007. - 15 de enero ( vol. 176 , n. 2 ). - pág. 231-241 . -doi : 10.1083/ jcb.200606027 . — PMID 17210947 .
8. ↑ 1 2 3 Yang H. , Biermann MH , Brauner JM , Liu Y. , Zhao Y. , Herrmann M. Nuevos conocimientos sobre las trampas extracelulares de neutrófilos: mecanismos de formación y función en la inflamación.  (inglés)  // Fronteras en inmunología. - 2016. - Vol. 7 . - Pág. 302-302 . -doi : 10.3389/ fimmu.2016.00302 . — PMID 27570525 .
9. ↑ 1 2 Clark SR , Ma AC , Tavener SA , McDonald B. , Goodarzi Z. , Kelly MM , Patel KD , Chakrabarti S. , McAvoy E. , Sinclair GD , Keys EM , Allen-Vercoe E. , Devinney R. , Doig CJ , Green FH , Kubes P. Platelet TLR4 activa trampas extracelulares de neutrófilos para atrapar bacterias en sangre séptica.  (Inglés)  // Medicina de la Naturaleza. - 2007. - abril ( vol. 13 , n. 4 ). - Pág. 463-469 . -doi : 10.1038/ nm1565 . —PMID 17384648 .
10. ↑ Thomas MP , Whangbo J. , McCrossan G. , Deutsch AJ , Martinod K. , Walch M. , Lieberman J. La unión de la proteasa leucocitaria a los ácidos nucleicos promueve la localización nuclear y la escisión de las proteínas de unión a los ácidos nucleicos.  (Inglés)  // Journal Of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2014. - 1 de junio ( vol. 192 , n. 11 ). - Pág. 5390-5397 . -doi : 10.4049 / jimmunol.1303296 . — PMID 24771851 .
11. ↑ Urban CF , Reichard U. , Brinkmann V. , Zychlinsky A. Las trampas extracelulares de neutrófilos capturan y eliminan las formas de levadura e hifas de Candida albicans.  (Inglés)  // Microbiología Celular. - 2006. - Abril ( vol. 8 , no. 4 ). - Pág. 668-676 . -doi : 10.1111/ j.1462-5822.2005.00659.x . —PMID 16548892 .
12. ↑ 1 2 Baker VS , Imade GE , Molta NB , Tawde P. , Pam SD , ​​​​Obadofin MO , Sagay SA , Egah DZ , Iya D. , Afolabi BB , Baker M. , Ford K. , Ford R. , Roux KH , Keller TC 3er. Trampas extracelulares de neutrófilos asociadas a citocinas y anticuerpos antinucleares en niños menores de seis años infectados por Plasmodium falciparum.  (Inglés)  // Malaria Journal. - 2008. - 29 febrero ( vol. 7 ). - Pág. 41-41 . -doi : 10.1186/ 1475-2875-7-41 . — PMID 18312656 .
13. ↑ Caudrillier A. , Kessenbrock K. , Gilliss BM , Nguyen JX , Marques MB , Monestier M. , Toy P. , Werb Z. , Looney MR Las plaquetas inducen trampas extracelulares de neutrófilos en lesiones pulmonares agudas relacionadas con transfusiones.  (Inglés)  // El Diario de Investigación Clínica. - 2012. - julio ( vol. 122 , no. 7 ). - Pág. 2661-2671 . -doi : 10.1172/ JCI61303 . —PMID 22684106 .
14. ↑ Hakkim A. , Fürnrohr BG , Amann K. , Laube B. , Abed UA , Brinkmann V. , Herrmann M. , Voll RE , Zychlinsky A. El deterioro de la degradación de la trampa extracelular de neutrófilos está asociado con la nefritis lúpica.  (inglés)  // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. - 2010. - 25 de mayo ( vol. 107 , n. 21 ). - Pág. 9813-9818 . -doi : 10.1073/ pnas.0909927107 . — PMID 20439745 .
15. ↑ Gupta AK , Hasler P. , Holzgreve W. , Gebhardt S. , Hahn S. Inducción de redes de ADN extracelular de neutrófilos por micropartículas placentarias e IL-8 y su presencia en la preeclampsia.  (Inglés)  // Inmunología Humana. - 2005. - noviembre ( vol. 66 , no. 11 ). - P. 1146-1154 . -doi : 10.1016/ j.humimm.2005.11.003 . —PMID 16571415 .
16. ↑ Bennike TB , Carlsen TG , Ellingsen T. , Bonderup OK , Glerup H. , Bøgsted M. , Christiansen G. , Birkelund S. , Stensballe A. , Andersen V. Neutrophil Extracell Traps in Ulcerative Colitis: A Proteome Analysis of Intestinal Biopsies .  (Inglés)  // Enfermedades Inflamatorias Intestinales. - 2015. - Septiembre ( vol. 21 , no. 9 ). - Pág. 2052-2067 . - doi : 10.1097/MIB.0000000000000460 . —PMID 25993694 .
17. ↑ Rayes RF , Mouhanna JG , Nicolau I. , Bourdeau F. , Giannias B. , Rousseau S. , Quail D. , Walsh L. , Sangwan V. , Bertos N. , Cools-Lartigue J. , Ferri LE , Spicer JD Los tumores primarios inducen trampas extracelulares de neutrófilos con efectos de promoción de metástasis que se pueden orientar.  (inglés)  // Perspectivas de la JCI. - 2019. - 25 de julio ( vol. 5 ). -doi : 10.1172/ jci.insight.128008 . — PMID 31343990 .
18. ↑ Laridan E. , Denorme F. , Desender L. , François O. , Andersson T. , Deckmyn H. , Vanhoorelbeke K. , De Meyer SF Trampas extracelulares de neutrófilos en trombos de accidente cerebrovascular isquémico.  (Inglés)  // Anales de neurología. - 2017. - Agosto ( vol. 82 , no. 2 ). - pág. 223-232 . doi : 10.1002 / ana.24993 . —PMID 28696508 .
19. ↑ Ducroux C. , Di Meglio L. , Loyau S. , Delbosc S. , Boisseau W. , Deschildre C. , Ben Maacha M. , Blanc R. , Redjem H. , Ciccio G. , Smajda S. , Fahed R. , Michel JB , Piotin M. , Salomon L. , Mazighi M. , Ho-Tin-Noe B. , Desilles JP Thrombus Neutrophil Extracell Traps Content Impair tPA-Induced Thrombolysis in Acute Ischemic Stroke.  (Inglés)  // Accidente cerebrovascular. - 2018. - Marzo ( vol. 49 , no. 3 ). - Pág. 754-757 . -doi : 10.1161/ STROKEAHA.117.019896 . —PMID 29438080 .
20. ↑ Vallés J. , Lago A. , Santos MT , Latorre AM , Tembl JI , Salom JB , Nieves C. , Moscardó A. Las trampas extracelulares de neutrófilos aumentan en pacientes con ictus isquémico agudo: importancia pronóstica.  (inglés)  // Trombosis y hemostasia. - 2017. - 5 de octubre ( vol. 117 , núm. 10 ). - Pág. 1919-1929 . -doi : 10.1160 / TH17-02-0130 . —PMID 28837206 .
21. ↑ Cedervall J. , Zhang Y. , Olsson A.K. NETosis inducida por tumores como factor de riesgo de metástasis e insuficiencia orgánica.  (Inglés)  // Investigación del Cáncer. - 2016. - 1 de agosto ( vol. 76 , núm. 15 ). - Pág. 4311-4315 . -doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-15-3051 . —PMID 27402078 .
22. ↑ Saitoh T. , Komano J. , Saitoh Y. , Misawa T. , Takahama M. , Kozaki T. , Uehata T. , Iwasaki H. , Omori H. , Yamaoka S. , Yamamoto N. , Akira S. Neutrófilo extracelular las trampas median una respuesta de defensa del huésped al virus de la inmunodeficiencia humana-1.  (Inglés)  // Huésped celular y microbio. - 2012. - 19 de julio ( vol. 12 , no. 1 ). - P. 109-116 . -doi : 10.1016/ j.chom.2012.05.015 . —PMID 22817992 .
23. ↑ Sivanandham R. , Brocca-Cofano E. , Krampe N. , Falwell E. , Venkatraman SMK , Ribeiro RM , Apetrei C. , Pandrea I. La producción de trampa extracelular de neutrófilos contribuye a la patogénesis en primates no humanos infectados con SIV.  (Inglés)  // El Diario de Investigación Clínica. - 2018. - 1 de noviembre ( vol. 128 , no. 11 ). - Pág. 5178-5183 . doi : 10.1172 / JCI99420 . — PMID 30204591 .
24. ↑ Barnes Betsy J. , Adrover Jose M. , Baxter-Stoltzfus Amelia , Borczuk Alain , Cools-Lartigue Jonathan , Crawford James M. , Daßler-Plenker Juliane , Guerci Philippe , Huynh Caroline , Knight Jason S. , Loda Massimo , Looney Mark R. , McAllister Florencia , Rayes Roni , Renaud Stephane , Rousseau Simon , Salvatore Steven , Schwartz Robert E. , Spicer Jonathan D. , Yost Christian C. , Weber Andrew , Zuo Yu , Egeblad Mikala. Dirigirse a los posibles impulsores de COVID-19: trampas extracelulares de neutrófilos  (inglés)  // Journal of Experimental Medicine. - 2020. - 16 de abril ( vol. 217 , no. 6 ). — ISSN 0022-1007 . -doi : 10.1084 / jem.20200652 .
25. ↑ Las células inmunitarias hiperactivas pueden ser la causa de la muerte por COVID-19 . indicador.ru. Consultado el 18 de abril de 2020. Archivado desde el original el 12 de agosto de 2020. (Ruso)
26. ↑ Fuchs T.A. , Brill A. , Duerschmied D. , Schatzberg D. , Monestier M. , Myers Jr. DD , Wrobleski SK , Wakefield TW , Hartwig JH , Wagner DD Las trampas de ADN extracelular promueven la trombosis.  (inglés)  // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. - 2010. - 7 de septiembre ( vol. 107 , n. 36 ). - Pág. 15880-15885 . -doi : 10.1073 / pnas.1005743107 . —PMID 20798043 .
27. ↑ Brill A. , Fuchs TA , Savchenko AS , Thomas GM , Martinod K. , De Meyer SF , Bhandari AA , Wagner DD Las trampas extracelulares de neutrófilos promueven la trombosis venosa profunda en ratones.  (inglés)  // Revista de trombosis y hemostasia: JTH. - 2012. - Enero ( vol. 10 , no. 1 ). - pág. 136-144 . -doi : 10.1111 / j.1538-7836.2011.04544.x . — PMID 22044575 .
28. ↑ Borissoff JI , diez Cate H. De la liberación de trampas extracelulares de neutrófilos a la trombosis: ¿un mecanismo de defensa del huésped que se excede?  (inglés)  // Revista de trombosis y hemostasia: JTH. - 2011. - Septiembre ( vol. 9 , no. 9 ). - Pág. 1791-1794 . -doi : 10.1111 / j.1538-7836.2011.04425.x . — PMID 21718435 .